CC BY
40
ОБЗОРЫ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ
Механизмы реализации иммунотропной активности вируса иммунодефицита человека
М.К.Мамедов, А.А.Кадырова, А.Э.Дадашева
Hациональный центр онкологии, Республиканский центр по борьбе со СПИД, г.Баку
Хорошо известно, что патогенетическую основу заболевания, вызванного вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) составляет комплекс последствий реализации выраженной иммунотропной активности этого вируса. Именно поэтому крупный российский иммунолог Р.М.Хаитов еще в 1985 г. образно назвал синдром приобретенного иммунодефицита "инфекционным заболеванием иммунной системы" [10].
Несмотря на то, что патогенез иммунологических нарушений, отмечаемых при ВИЧ-инфекции весьма сложен, важнейшие механизмы реализации имму-нотропной активности ВИЧ к настоящему времени уже раскрыты. Однако, обстоятельная характеристика этих механизмов, представленная в научной литературе, изобилует деталями и категориями, в полной мере понятными лишь узкому кругу специалистов-иммунологов. Это обстоятельство побудило нас в настоящем обзоре, в форме, максимально доступной читателю, не имеющему специальной подготовки в иммунологии, представить все известное сегодня многообразие механизмов реализации иммунотроп-ной активности ВИЧ.
Более 20 лет назад было установлено, что в основе селективного поражения определенных клеток иммунной системы, которое и ведет к их дисфункции и/или гибели и, в итоге, приводит к функциональной несостоятельности иммунной системы, в целом, лежит высокая степень сродства поверхностного гли-копротеина ВИЧ - gp120 к мембранному рецептору CD4 - основному кластеру дифференцировки всех Т-хелперных лимфоцитов (Т-х) - CD4+лимфоцитов [2].
Основными функциями CD4-pецептоpов являются, осуществляемое совместно с антигенами главного комплекса гистосовместимости 2-го класа (НЬА-П), распознавание антигенов, а также восприятие соответствующих сигналов от антигенпрезентирующих клеток. Отдельные домены CD4-pецептоpа имеют гомологию с некоторыми участками иммуноглобулинов, а также гликопротеином gp120 ВИЧ.
Кроме Т-х, CD4-pецептоp имеется на поверхности не менее 40% моноцитов периферической крови (предшественников макрофагов) и примерно 5% всех В-лимфоцитов. Т-супрессорные лимфоциты (CD8+клет-ки) полностью лишены рецепторов CD4 и потому не подвержены патогенному воздействию вируса.
С наибольшей плотностью эти рецепторы расположены на поверхности Т-х, что и определяет максимальную чувствительность к ВИЧ именно этих клеток. С меньшей плотностью эти рецепторы представлены на поверхности макрофагов. При этом плотность расположения рецепторов CD4 (как и всех других рецепторов) зависит от функционального состояния клетки и возрастает при ее активации. Поэтому активированные CD4+лимфоциты устойчивы к вирусу, нежели находящиеся в фазе функционального покоя.
Небольшое число рецепторов CD4 имеется и на О-лимфоцитах и, в том числе, на естественных кил-лерных клетках (ЕКК), тромбоцитах, эозинофилах, промиелоцитах, некоторых антигенпрезентирующих клетках в лимфатических узлах, коже, слизистых оболочках, эндотелиоцитах кровеносных и лимфатических сосудов, кишечных эпителиоцитах, а также на клетках нейроглии.
Несмотря на более низкую, чем на Т-х, плотность расположения CD4-pецептоpов на мембранах этих клеток, они могут быть инфицированы ВИЧ. В то же время эти клетки, как правило, малопермиссивны для репродуктивной ВИЧ-инфекции и способны поддерживать лишь персистентную и латентную ВИЧ-инфекцию, становясь резервуаром вируса.
Позднее, в середине 90-х гг. прошлого века было установлено, что обязательным условием для развития ВИЧ-инфекции является присутствие на мембранах CD4+клеток рецепторов хемокинов - особого класса цитокинов, регулирующих направленное движение иммуноцитов.
Среди более, чем 40 известных рецепторов хемо-кинов в патогенезе ВИЧ-инфекции наибольшее значение имеют лишь четыре: CXCR4, ССИ2, CCR5 и CCR3. Именно они используются ВИЧ в качестве дополнительных рецепторов, с помощью которых они проникают внутрь клетки. При этом рецептор CXCR4 обеспечивает дополнительный путь проникновения вируса в Т-лимфоциты, а рецептор CCR5 - в Т-х 1-го типа (ТЫ). Рецепторы CCR2 и CCR5 обеспечивают проникновение ВИЧ в макрофаги, а рецептор CCR3 - в эозинофилы [12].
Отсутствие этих рецепторов или их химическая модификация (в результате мутаций их генов),
пpепятствует адсоpбции виpионов клеткой и пpедотвpащает пpоникновение в них ВИЧ. Поэтому лица с мутацией обоих аллельных генов, кодиpующих эти pецептоpы (такие мутации отмечаются, в среднем, у 1% жителей планеты), отличаются естественной невоспpимчивостью к ВИЧ-инфекции - даже проникновение ВИЧ в их оpганизм не пpиводит к pаз-витию заболевания. Возможно, что у лиц с изменной стpуктуpой pецептоpов хемокинов в фоpмиpование невоспpиимчивости к ВИЧ вносит определенный вклад наличие у них антител к измененным рецепторам - связываясь с рецептором CCR5, они блокируют его активные центpы, делая невозможным его pеагиpование с частицами ВИЧ [1, 9].
Мутация только одного из аллельных генов, кодирующих pецептоpы хемокинов, отмечается чаще (от 5% до 20%) и имеет прогностическое значение: у гетеpозиготных по этим мутировавшим генам течение ВИЧ-инфекции отличается более медленным харак-теpом, а само заболевание лучше поддается противовирусной теpапии [3, 13].
Взаимодействие повеpхностных стpуктуp ВИЧ с названными выше мембpанными pецептоpами клетки приводит к фиксации виpионов к повеpхности клетки - условию, необходимому для пpоникновения их в клетку. Последнее пpоисходит пpи непосpедственном участии "пептида слияния" (fusion peptide), расположенного в N-концевой части трансмембранного гли-копpотеина gp41, обеспечивающего слияние мемраны клетки с липидами повеpхности супеpкапсида ВИЧ. Такое слияние, происходящее практически сразу после взаимодействия и соединения поверхностных стpуктуp вируса и клетки, приводит к тому, что нук-леокапсид, освобожденный от суперкапсида, оказывается в цитоплазме. Именно это событие знаменует начало инфекционного процесса, в пpоцессе pазвития котоpого pеализуется патогенный потенциал ВИЧ, напpавленный, в пеpвую очеpедь, пpотив преимуще-ствено инфицированных им иммуноцитов - Т-х и макрофагов [11].
Рассматpивая иммунотpопную активность ВИЧ следует подчеpкнуть, что ему свойственны все четьфе типа воздействия вирусов на иммунную систему, выделенных на основе индуцированных ими феноменов: иммуностимулирующее, иммуносупрессивное, "про-иммунопатологическое" и "анти-иммунопротектив-ное" [5, 6]. Вместе с тем, значение каждого из этих типов воздействия в формировании конечного результата такого комплексного воздействия на иммунную систему отнюдь не равноценно. Поэтому, ниже мы кратко охарактеризуем эти воздействия в отдельности.
ИММУНОСТИМУЛИРУЮЩЕЕ ВОЗДЕЙСТВИЕ. Имея в своем составе "сильные" антигены, ВИЧ выступает в качестве модулятора иммуннной системы и активатора функций соответствующих иммуноцитов и может, длительно персистируя в организме, индуцировать адекватный иммунный ответ.
Последний выражается в форме пролонгированной активации В-лимфоцитов и их быстрой диф-
ференцировке в плазмоциты, перманентно вырабатывающие антитела не только к антигенам ВИЧ, но и к различным аутоантигенам, количество и спектр которых увеличиваются по мере прогрессирования ВИЧ-инфекции. В итоге развивается устойчивая по-ликлональная активация В-лимфоцитов.
Продуцируемые при этом вируснейтрализующие антитела отличаются низкой авидностью и не выполняют реальной защитной функции, но способствуют формированию предиспозиции организма к аутоиммунным процессам. В то же время, поликлональная активация В-лимфоцитов приводит к истощению резерва их клеток-предшественников, на что организм отвечает повышенной и ускоренной компенсаторной пролиферацией клоногенных и стволовых клеток - в результате в крови появляются функционально неполноценные клетки, что усугубляет дефект В-клеточно-го иммунитета и приводит к постепенному снижению продукции anti-HIV в крови, начало которого по времени совпадает с нарастанием уровня вторичной виремии, а темпы этого снижения прямо коррелируют с прогрессированием инфекции [14].
Иными словами, обусловленная ВИЧ стимуляция иммунной системы не обеспечивает инактивацию ВИЧ и его элиминацию из организма.
ИММУНОСУПРЕССИВНОЕ ВОЗДЕЙСТВИЕ. Этот тип воздействия на иммунную систему при ВИЧ-инфекции реализуется посредством нескольких взаимосвязанных механизмов, направленных против иммуноцитов и частично против клеток иного гистогенеза, косвенно участвующих в обеспечении иммунологической реактивности. При этом, важнейшей особенностью этих механизмов является то, что они направлены не только против инфицированных ВИЧ, но и неинфицированных клеток.
Допуская определенные упрощения, все эти механизмы можно условно свести к двум основным.
Первый из них связан с воздействием на инфицированные иммуноциты процесса репродукции ВИЧ, как такового (прямое действие), а второй - с во-действием на иммуноциты продуктов экспрессии генома ВИЧ, происходящей не в рассматриваемых, а в других иммуноцитах (опосредованное действие). В обоих случаях формирующаяся иммунодепрессия расценивается как "вирусиндуцированная".
Такая иммунодепрессия может проявляться в форме: а) гибели инфицированных иммуноцитов, приводящей к снижению численности их популяции и б) дисфункции иммуноцитов, ведущей к снижению численности функционально активных клеток, отвечающих за развитие конкретных иммунологических эффектов.
Известны три основных механизма вирусинду-цированной гибели инфицированных иммуноцитов: 1) некротическая деструкция; 2) апоптоз и 3) образование быстропогибающих синцитиев. Посредством двух последних типов гибели могут разрушаться и не-инфицированные иммуноциты [15].
Все эти типы гибели клетки характерны лишь для
Т-х, хотя апоптотической гибели может быть подвержена и часть инфицированных макрофагов и, возможно, другие инфицированные клетки, имеющие сублетальные повреждения, обусловленные репродукцией в них ВИЧ.
Дисфункция может развиться как в инфицированных, так и неинфицицированных иммуноци-тах. В первом случае он обусловлена репродукцией ВИЧ, а во втором является следствием действия на них вирусспецифических белков, образующихся в других иммуноцитах, инфицированных вирусом. Последнее можно назвать дискоординирующим (дисрегулирующим) действием [15].
Результатом дисрегулирующего действия, обус-ловленого воздействием на неинфицированные клетки образующихся в ВИЧ-инфицированных клетках и оказавшихся в крови и/или тканевой жидкости, различного рода иммуносупрессивных и иных субстанций могут стать: 1) нарушения у иммуноцитов адекватной чувствительности к регуляторным цитокинам и их способности продуцировать такие цитокины; 2) развитие метаболических нарушений, препятствующих выполнению иммуноцитами функций, имеющих прямое отношение к обеспечению их иммунологической активности.
Гибель иммуноцитов и их дисфункция может быть обусловлена и аутоиммунными процессами. Последние мы рассмотрим ниже. Однако, учитывая это обстоятельство, основные механизмы гибели и дисфункции иммуноцитов уже здесь можно представить в виде схемы, показанной на рисунке.
Иммуносупрессивное воздействие может быть направлено на иммуноциты, обеспечивающие как антиген-зависимые компоненты иммунного ответа, так и ответственные за неспецифическую иммунологи-чески обусловленную резистентность.
"ПРО-ИММУНОПАТОЛОГИЧЕСКОЕ" ВОЗДЕЙСТВИЕ. Регулярное развитие на фоне ВИЧ-инфекции разнообразных по проявлениям иммунопатологических процессов является одной из важных особенностей этой инфекции. Значение этих процессов в патогенезе ВИЧ-инфекции столь велико, что ряд исследователей рассматривают СПИД как своеобразное
"аутоиммунное заболевание вирусной этиологии".
Генез таких иммунопатологических процессов обусловлен, по меньшей мере, двумя механизмами, что позволяет рассматривать ВИЧ как мощный индуктор иммунопатологических процессов.
Первый механизм реализуется при взаимодействии вирусных антигенов (т.е. вирусспецифических белков) и антител к ним. В условиях длительной и активной репродукции ВИЧ и образования антител к его антигенам, этот механизм приобретает важное значение [4].
В то же время, поскольку ВИЧ-инфекция имеет длительное течение и сопровождается, с одной стороны, активной модификацией белков организма вирусспецифическими белками, а с другой стороны, выраженной модуляцией гуморального звена иммунитета, наибольшее патогенетическое значение приобретает второй механизм. В его основе лежит взаимодействие серологически активных компонентов тканей организма, так или иначе, поврежденных в ходе развития ВИЧ-инфекции (т.е. аутоантигенов) с антителами, образующимися в ответ на их появление в организме (т.е. с аутоантителами).
В результате реализации обоих механизмов в организме появляется большое количество циркулирующих иммуннных комплексов (ЦИК) в крови и тканях, которые, оказывая на клетки и органы токсическое повреждающее действие, формируют соответствующие клинические проявления аутоиммунной патологии.
Однако, при ВИЧ-инфекции важнейшим патогенетически значимым проявлением аутоиммунных реакций является альтерирующее действие продуктов этих реакций на иммуноциты. При этом, многообразие возможных вариантов формирования иммунопатологических повреждений иммуноцитов, может быть сведено к 4 основным механизмам: 1) повреждения, обусловленные комплексами "вирус-антитело-комплемент"; 2) повреждения, обусловленные комплексами "аутоантиген-аутоантитело-комплемент"; 3) повреждения, обусловленное антителами, взаимодействующими, при участии комплемента, с антигенами ВИЧ, находящимися на клеточных мембранах и 4)
Гибель иммуноцитов Инфицированных ВИЧ Прямое цитопатическое действие Включение апоптоза Образование синцитиев Аутоиммунные воздействия
Неинфицированных ВИЧ Включение апоптоза Образование синцитиев Аутоиммунные воздействия
Дисфункция иммуноцитов Инфицированных ВИЧ Под воздействием репродукции ВИЧ Дискоординирующие воздействия Аутоиммунные воздействия
Неинфицированных ВИЧ Дискоординирующие воздействия Аутоиммунны е воздействия
Рисунок. Важнейшие механизмы гибели и развития дисфункции иммуноцитов, отмечаемых при ВИЧ-инфекции
повреждения, обусловленные цитотоксическими им-муноцитами, которые взаимодействуют со свободными или связанными с клетками антигенами ВИЧ.
Реализация этих механизмов повреждения имму-ноцитов, в зависимости от интенсивности аутоагрес-сивного воздействия, может вести к гибели этих клеток или развитию их дисфункции. С другой стороны интенсивное течение аутоиммунных реакций приводит к неоправданным затратам клеточных и гуморальных факторов, "расходуемых" в процессе течения этих реакций и, соответственно, к перенапряжению резервов иммунной системы [7].
Иначе говоря, способность ВИЧ индуцировать развитие в организме иммунопатологических процессов вносит свой, и надо признать немалый, вклад в формирование иммунодепрессии [8].
"АНТИ-ИММУНОПРОТЕКТИВНОЕ" ВОЗДЕЙСТВИЕ. Данный тип воздействия ВИЧ на иммунную систему выделен условно, поскольку низкая эффективность противовирусного иммунообусловленного "ответа" на инфекцию на самом деле является не результатом действия ВИЧ на иммунную систему, а представляет собой лишь проявление некоторых биологических свойств самого ВИЧ, наличие которых позволяет ему "ускользать" из под контроля иммунологического надзора, что проявляется в форме несостоятельности протективной функции иммунной системы в отношение ВИЧ, которая оказывается неспособной к его инактивации и элиминации из организма.
Среди механизмов, обеспечивающих ВИЧ способность "защищаться" от факторов иммунной защиты организма можно выделить генетические и эпигенетические [12].
К генетическим механизмам, в первую очередь, следует отнести генетическую "маскировку" ВИЧ, находящегося в клетке в форме провируса - интеграта ДНК-копии вирусного генома, недоступную для эф-фекторных факторов иммунной системы.
К этой же группе механизмов относится и быстрая изменчивость антигенов ВИЧ, позволяющую ему быстро, с "опережением" формируемого в организме специфического иммунного ответа (в форме продукции вируснейтрализующих антител), образовывать новые генетические и, соответственно, антигенные варианты. Вновь образующиеся вирионы в антигенном отношении отличаются от предшественников и менее подвержены воздействию нейтрализующих антител. В силу этого в организме постоянно идет селекция более вирулентных и агрессивных (быстро репродуцирующихся) штаммов ВИЧ.
Один из эпигенетических механизмов связан со способностью ВИЧ персистировать в клетках имму-нологически "привилегированных" (иммунонепри-косновенных) тканей, т.е. участков организма, труднодоступных для эффекторных иммуноцитов и антител за счет функционирования гистогематических (микроваскулярных) барьеров. Наиболее важной им-мунопривелегированной частью организма, "привлекательной" для ВИЧ считается центральная нервная
система, защищенная от протективных факторов иммунной системы такой надежной преградой, как гема-тоэнцефалический барьер. К этой же группе может быть отнесена способность ВИЧ распространяться из клетки в клетку по межклеточным каналам, стенки которых экранируют вирионы от контакта с антителами.
Другой эпигенетический механизм - нейтрализация действия "противовирусных" цитокинов и конкурентное связывание их рецепторов, а также синтез "имитационных" цитокинов.
Как известно, цитокины, большинство из которых продуцируется активированными макрофагами и Т-лимфоцитами, являются важнейшими регуляторами кооперации иммуноцитов в процессе формирования иммунного ответа. Однако, некоторые белки ВИЧ обладают способностью "вмешиваться" в процесс передачи цитокинами регуляторных импульсов. Такое "вмешательство" сводиться к конкурентному связыванию цитокинов со структурными аналогами их рецепторов (вироцепторы) или к экранированию цитокино-вых рецепторов вирусными пептидами, сходными по структуре с соответствующими естественными цито-кинами.
Из-за характерного для ВИЧ-инфекции ослабления ТЫ-лимфоцитов контроль иммунного ответа переходит к Тк2-клеткам, что приводит к резкому снижению "отвечаемости" лимфоцитов на специфические антигенные стимулы и увеличению в крови титра поликлональных, но низкоаффинных антител, не обладающих вируснейтрализующей активностью. В результате вирус "ускользает" от действия факторов иммунного ответа и продолжает не только персис-тировать, но и репродуцироваться.
ВИЧ способен ослаблять презентацию своих антигенов и, тем самым, ухудшать их иммунологическое распознавание. Такое ослабление достигается за счет взаимодействия вирусных белков с антигенами системы главного комплекса гистосовместимости НЬА и с другими иммуновспомогательными молекулами на поверхности инфицированных клеток. Кроме того, возможен и другой механизм, реализуемый опосредованно, путем подавления секреции цитокинов, стимулирующих экспрессию антигенпрезентирующих молекул, а также через ослабление чувствительности ВИЧ-инфицированных клеток к действию такого рода медиаторов. И, наконец, определенную роль в "ускользании" ВИЧ из-под контроля иммунной системы может играть феномен "мимикрии" вирионов, когда поверхностные антигены последних изначально имеют или, в силу тех или иных причин, приобретают значительное структурное сходство с клеточными антигенами. Это не только снижает эффективность распознавания вирусных антигенов, но и может провоцировать развитие иммунопатологических процессов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Белозеров Е.С., Буланьков Ю.И. ВИЧ-инфекция. Элиста: АПП Джангар, 2006, 224 е.; 2. Букринская А.Г., Жданов В.М. Молекулярные основы патогенности вирусов. М.: Медицина, 1991; 3. Гранитов В.М. ВИЧ-инфекция/СПИД, СПИД-ассоциированные инфек-
ции и инвазии. Н.Новгород: Изд-во НГМА, 2003, 120 с.; 4. Мамедов М.К. Инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека: успехи, перспективы и проблемы. - Биомедицина, 2006, N.1, с.41-47; 5. Мамедов М.К. Типы воздействия вирусов на иммунную систему: подходы к классификации иммунологических эффектов. - Биомедицина, 2006, N.3, с.30-32; 6. Мамедов М.К., Курбанова С.А. Механизмы развития иммунологических нарушений при вирусных инфекциях.- Биомедицина, 2006, N.4, с.3-10; 7. Мамедов М.К., Гаи-бов Н.Т., Рустамов Р.Ш. Синдром приобретенного иммунодефицита. Баку: Ишыг, 1991; 8. Мамедов М.К., Кадырова А.А., Гулиева А.А. Субклинические вирусные инфекции как потенциальная причина депрессии неспецифической иммунологической резистентности.- Экоэнергетика, 2004, N.2, с.24-26; 9. Рахманова А.Г., Виноградова Е.Н., Воронин Е.Е., Яковлев А.А. ВИЧ-инфекция. СПб.: ООО Двадцатый век, 2004, 696 с.; 10. Хаитов Р.М. Инфекционные заболевания иммунной системы. - Иммунология, 1985, N.5, с. 7-11; 11. Collier L., Oxford J. Human virology. NY: Oxford University Press, 2006; 12. Freed E., Martin M. HIVs and their replication. - In: Field's Virology. 5-th ed. PH^e^Ma: Wolter Kluwer and Lippincott Williams & Wilkins, 2007, v.2, р.2107-2185; 13. Kuritzkes D., Walker B. HIV-1: pathogenesis, clinical manifestation and treatment. - In: Field's Virology.
Современная концепция патогенеза и принципы терапии кишечного дисбиоза у детей
В последние десятилетия достигнуты большие успехи в изучении микроорганизмов, населяющих кишечник человека [4, 5, 12]. Сформировалось учение о дисбактериозе кишечника [6, 13, 14]. В клинической практике это бактериологическое понятие нередко ошибочно отождествляется с самостоятельной нозологической формой.
Термин "дисбактериоз", впервые введен Nissle в 1916 году, который под дисбактериозом первоначально понимал изменения, касающиеся только кишечной палочки. Л.Г. Перетц (1962) определял дисбактериоз как патологическое состояние кишечной микрофлоры, которое характеризуется уменьшением общего количества типичных кишечных палочек, понижением их антагонистической и ферментативной активности, появлением лактозонегативных эшерихий и кишечных палочек, дающих гемолиз на кровяном агаре, увеличением количества гнилостных, гноеродных, спороносных и других видов микробов.
В литературе можно найти несколько определений "дисбактериоза". А.М. Уголев (1972) определял дисбактериоз как изменения качественного и количественного состава бактериальной флоры кишечника, возникающие под влиянием различных факторов: характера питания, изменения перистальтики кишечника, возраста, воспалительных процессов, лечения антибактериальными препаратами, изменения физико-
5-th ed. Philadelphia: Wolter Kluwer and Lippincott Williams & Wilkins, 2007, v.2, p.2187-2214; 14. Mims C. Interraction of viruses with immune system. - Clin. Exp. Immunol., 1986, v.66, p.1-16; 15. Rubbert A., Ostrowski M. Pathogenesis of HIV-1 infection. -In: HIV Medicine. Eds. C.Hoffmann et al. Paris: Flying Publ., 2005, p.59-84.
SUMMARY
Mechanisms of human immunodeficiency virus' immunotropic activity realization M.Mamedov, A.Kadyirova, A.Dadasheva
In the review the authors presented the main mechanisms of human immunodeficiency virus influence to immune system: immunostimulating, immmuno-suppressive, immunopathological and "anti-immunoprotective and have briefly characterized each of them.
Поступила 11.05.2007
С.М.Касумова
Азербайджанский медицинский университет, г.Баку
химических условий жизнедеятельности бактерий и пр.
Главной особенностью, позволяющей отнести это биологическое явление к дисбактериозу, по мнению А.М. Уголева, является его стойкий характер и нарушенные механизмы аутостабилизации.
До настоящего времени широко использовалось и другое определение дисбактериоза как состояния, характеризующегося нарушением подвижного равновесия кишечной микрофлоры, в норме заселяющей нестерильные полости и кожные покровы, возникновением качественных и количественных изменений в микробном пейзаже кишечника [1, 7, 25, 29]. Некоторые авторы [27, 28, 31] рассматривают дисбактериоз как изменения микробиоценозов различных биотопов человеческого организма, выражающиеся в нарушениях инфраструктурного отношения анаэробы/аэробы, популяционных изменениях численности и состава микробных видов биотопов, в том числе в появлении нерезидентных для данного биотопа видов (контаминация, транслокация), изменениях их метаболической активности, которые являются этиопатогене-тическим механизмом многих патологических состояний.
Термин "дисбактериоз" используют только в отечественной литературе. Анализ литературных источников, проведенный В.В.Василенко [5], показывает,
