CC BY
77
Ю.П. Григоренко, Е.В. Уварова
ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва
Для корреспонденции
Уварова Елена Витальевна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая 2-м гинекологическим отделением(гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им.акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, президент Межрегиональной общественной организации «Объединение детских и подростковых гинекологов» Адрес: 117997, г. Москва, ул. Акад. Опарина, д. 4 Телефон: (495) 438-85-09 E-mail: elena-uvarova@yandex.ru
Новые подходы в диагностике и лечении синдрома поликистоз-ных яичников у девочек-подростков
Представлены результаты исследования уровней 2- и 16а-гидроксиметаболитов эстрогена в моче у 20 девочек-подростков с клинически и гормонально-подтвержденным синдромом поликистозных яичников (СПКЯ). Группу сравнения составили 20 здоровых сверстниц, имеющих регулярные менструации и нормальные значения гормонов. Установлено, что у девочек с СПКЯ средний уровень метаболита 2-ОНЭ1 в 2 раза ниже, а средний уровень метаболита 16а-ОНЭ1 - в 1,4 раза выше, чем у здоровых сверстниц. Получен опыт использования негормональных таргетных препаратов в лечении СПКЯ у девочек-подростков, что позволило рекомендовать их как альтернативу комбинированным оральным контрацептивам.
Ключевые слова: девочки-подростки, синдром поликистозных яичников, 16а-гидрокси-эстрон (16а-ОНЭ1) и 2-гидроксиэстрон (2-ОНЭ1), индол-3-карбинол (И3К), эпигаллокатехин-3-галлат (ЭГКГ)
Yu.P. Grigorenko, E.V. Uvarova
V.I. Kulakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology Research Center of Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow
New approaches in the diagnosis and treatment of polycystic ovary syndrome in adolescent girls
Presents the results of a study of the levels of 2- and 16a-gidroximetabolits of estrogens in urine in 20 adolescents with clinically and hormonally confirmed polycystic ovary syndrome (PCOS). The comparison group consisted of 20 healthy peers, with regular menstruation and normal values of hormones. It was found that girls with PCOS, the average level of the metabolite 2-OHE1 2 times less, and the average level of the metabolite 16a-OHE1 1,4 times more than in healthy peers. The experience of using non-hormonal targeted therapy in the treatment of PCOS in adolescent girls, it is allowed to recommend them as an alternative to combined oral contraceptives.
Keywords: adolescent girls, polycystic ovary syndrome, 16a-hydroxyestrone (16a-OHE1) and 2-hydroxyestrone (2-OHE1), indole-3-carbinol (E3C), epigallocatechin-3-gallate (EGCG)
#
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) определяет особое состояние репродуктивной системы, проявляющееся расстройством менструации, гиперандрогенией и бесплодием эндокринного генеза [14]. Частота СПКЯ среди подростков колеблется в пределах от 2,2% до 7,5% [2]. Анализ данных современной литературы, посвященных изучению патогенеза, диагностики и лечения СПКЯ, заключает, что актуальность дискуссий сохранится еще не одно десятилетие [3].
Теория об анатомической особенности реагирования фолликулов на нарушение циклических процессов в организме женщины, манифестирующих в пубертатном периоде, - одна из распространенных [13]. В последние годы внимание исследователей направлено на изучение внутри-яичниковой ауторегуляции и паракринной регуляции. Митогенный эффект инсули-ноподобного фактора роста-1 (ИПФР-1), эпидермального фактора роста (ЭФР), трансформирующего фактора роста (ТФР) может играть основную роль в нарушении фолликулогенеза, характерного для поликистозных яичников (ПКЯ), выражающуюся в прекращении роста и созревания фолликулов в препубертатных яичниках. В пубертатном периоде они потенцируют влияние гонадотропинов на яичниковый стероидогенез. В этом аспекте интерес представляет роль в патогенезе СПКЯ мо-лекулярно-биологических факторов, в частности апоптоза. Доказано, что эстрадиол, как наиболее активный женский половой гормон, обладает высоким сродством к эстрогеновым рецепторам и, взаимодействуя с ними, оказывает существенное влияние на метаболическую и пролифе-ративную активность клеток различных органов [1]. Ферментативная система ци-тохромов Р-450 обеспечивает конверсию эстрадиола в два основных метаболита: 16а-гидроксиэстрон (16а-ОНЭ1) и 2-гид-роксиэстрон (2-ОНЭ1). 2-ОНЭ1 - метаболит, обладающий слабым эстрогеновым эффектом (в некоторых случаях прояв-
ляет антиэстрогенную активность in vitro), не оказывает пролиферативного действия [8, 11]. 16а-ОНЭ1 - агрессивный метаболит с онкогенным потенциалом, обладающий в 4 раза большей биологической активностью, чем свободные фракции эстрогенов. Он, в отличие от «нормальных» эстрогенов, срок стимуляции рецепторов которыми исчисляется несколькими часами, способен ковалентно связываться с эстрогеновыми рецепторами и, тем самым, вызывать их пролонгированную активацию [6]. Установлено, что длительное нарушение баланса соотношения метаболитов эстрогенов (2-ОНЭ1/16а-ОНЭ1) в сторону повышения синтеза агрессивного (16а-ОНЭ1) является причиной развития патологии репродуктивной системы. В частности, падение соотношения 2-ОНЭ1/16а-ОНЭ1 у взрослых женщин ниже 2,0 признается состоянием, требующим применения мер для его повышения [15, 16]. В соответствии с имеющимися данными, в современной литературе все чаще встречаются примеры эффективного использования в гинекологической практике фитонцидов, регулирующих процессы неоангио-генеза и апоптоза, оказывая тем самым действие на пролиферативные каскады, осуществляемые при участии факторов роста, стимулируя образование в гормоно-зависимых тканях антипролиферативного
2-ОНЭ1, улучшая, таким образом, соотношение 2-ОНЭ1/16а-ОНЭ1. В проведенных за рубежом экспериментальных и клинических исследованиях было показано, что индол-3-карбинол (И3К), содержащийся в овощах семейства крестоцветных, регулирует процессы неоангиогенеза и апопто-за, оказывает действие на пролифератив-ные каскады, осуществляемые при участии факторов роста, стимулирует образование в гормонозависимых тканях антипро-лиферативного 2-ОНЭ1, улучшая, таким образом, соотношение 2-ОНЭ1/16а-ОНЭ1 в пользу первого [19]. Эпигаллокатехин-
3-галлат (ЭГКГ) является представителем
катехинов зеленого чая [12]. Он обладает множественным этиопатогенетическим действием в отношении гиперпластических процессов репродуктивной системы, способен блокировать воспалительные реакции, наблюдающиеся при заболеваниях с пролиферативным компонентом [12]. Кроме того, ЭГКГ оказывает ингибирую-щее действие на активность матриксных металлопротеиназ, регулирует активность клеточного цикла, ингибирует внутриклеточные сигнальные каскады, приводящие к патологической пролиферации и индуцируемые факторами роста, подавляет патологический рост и деление клеток в органах и тканях женской репродуктивной системы, обусловленные негормональными стимулами [12, 20]. Показаниями к применению указанных препаратов являются фибромиома матки, киста яичников, остроконечные кондиломы и папилло-матозы половых органов; генитальный эн-дометриоз, предменструальный синдром, мастопатия [4].
Перспективным и патогенетически оправданным представляется использование молекулярных таргетных препаратов в лечении СПКЯ как заболевания, вызванного избытком пролиферации стеро-идопродуцирующих структур яичников, закономерно возникающих при врожденных или приобретенных нарушениях тканевого метаболизма и межклеточных взаимодействий. Ведь несмотря на многолетний опыт по использованию комбинированных оральных контрацептивов (КОК) и имеющиеся данные о положительном лечении СПКЯ [1], их использование у подростков имеет ряд ограничений.
Цель исследования: определить эффективность гормонального и негормонального лечения девочек-подростков с СПКЯ.
Критерии включения в исследование: наличие СПКЯ, возраст от 13 до 17 лет включительно, индекс массы тела от 20 до 24,9 кг/м2, отсутствие какой-либо терапии в течение 6 мес до проводимого обследования, информированное согласие
подростков и их законных представителей (если возраст больной был менее 15 лет) на комплексное обследование и лечение.
Материал и методы
Комплексному клинико-лабораторному обследованию подверглись 59 девственниц: 39 девочек с подтвержденным, в соответствии с Роттердамскими критериями [18], диагнозом СПКЯ (группа с СПКЯ) и 20 здоровых сверстниц (группа без СПКЯ). После сбора анамнеза и предварительного обследования пациентки с СПКЯ были, в свою очередь, также рандомизированы на 2 группы в зависимости от назначенной им терапии. Монофазный низкодо-зированный контрацептив, содержащий в каждой таблетке 30 мкг этинилэстра-диола и 150 мкг дезогестрела, в общепринятом 21-дневном режиме получили 19 (48,7% от всех пациенток с СПКЯ) девочек в течение 6 циклов (группа гормональной терапии). Другие 20 (51,3% от всех пациенток с СПКЯ) девочек (группа негормональной терапии) в силу имеющихся противопоказаний к приему КОК, либо отказа от гормонотерапии (табл. 1), получали И3К и ЭГКГ по 2 капсулы каждого 2 раза в день в течение 6 мес непрерывно.
Адекватность, приемлемость, наличие побочных эффектов и результат проводимой терапии оценивали посредством опроса, динамического контроля концентрации лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолли-кулостимулирующего гормона (ФСГ), тестостерона (Т), эстрадиола (Э2), кортизола, пролактина (ПРЛ) в сыворотке крови, эхографии органов малого таза, показателей гемостаза и липидного спектра крови на 5-й день отмены 6-й упаковки 21-дневного курса приема КОК и на 3-5-й день менструации (при отсутствии - в любой день) 6 мес приема И3К и ЭГКГ. Оценка изучаемых гормональных параметров проводилась в соответствии с имеющимися возрастными нормативами.
Эффективность терапии оценивалась нами спустя 6 мес после оконча-
Таблица 1. Средний уровень и соотношение метаболитов эстрогенов 2-ОНЭ1/16а-ОНЭ1 у девочек сравниваемых групп исходно
#
Группы Средний уровень метаболитов (нг/мл) Соотношение метаболитов 2-ОНЭ1/16а-ОНЭ1
2-ОНЭ1 16а-ОНЭ1
Группа с СПКЯ (n=20) 12,14±0,61 15,77±0,34 0,71 ±0,03
Группа здоровых (n=20) 24,01 ±8,2* 11,1 ±0,23 2,2±0,34*
* - p<0,001.
ния лечения по наличию регулярного менструального цикла (не менее 2 самостоятельных менструаций за 3 мес). Параллельно проводили оценку размеров яичников и уровней ЛГ и Т у пациенток с регулярными менструациями.
Комплексная трехмерная (3D) трансректальная эхография органов малого таза производилась на стационарном аппарате «Voluson-730 Pro» GE Médical Systems Kretztechnik (Австрия) датчиком внутрипо-лостного сканирования с диапазоном частот 3,7-9,3 МГц. Путем последовательного сканирования шейки и тела матки, яичников, маточных труб и параметральной клетчатки оценивали их биометрические параметры: размеры, форму, структуру, симметричность и расположение по отношению к матке. Объем яичников рассчитывался по стандартной формуле: V = 0,523хАхВхС (см3), где V - объем яичника, А, В, С - размеры в трех взаимно перпендикулярных плоскостях, выраженные в см, 0,523 - постоянный коэффициент [7]. Истинным обозначался объем яичника без учета объема желтого тела. Яичниково-маточный индекс (ЯМИ), представляющий собой отношение среднего объема яичников к толщине матки, рассчитывался по формуле: ЯМИ=(Vпя+Vля)/2 TM, где Vпя, ^я соответственно объемы правого и левого яичников (в см3), а TM - толщина матки (в см) (Демидов В.Н. и соавт., 1991).
Измерение уровней 2- и 16а-гидрокси-метаболитов эстрогенов в моче проводилось с помощью тест-системы Estramet 2/16 ELISA (Immuna Care Corporation, США) (конкурентный метод твердофазного им-
муноферментного анализа) у пациенток 2-й (пациентки с СПКЯ, принимавшие таргетные негормональные препараты) и контрольной (здоровые девочки) групп с 19-го по 25-й день менструального цикла исходно и через 3 и 6 мес лечения.
Результаты клинических наблюдений и лабораторно-инструментальных методов исследования были подвергнуты статистической обработке, проведенной на персональном компьютере при помощи программных пакетов: «Statictica 7.0», «MedCalc Statistical», «SPSS Statistics 17.0 for Windows».
Результаты
Группы сравнения были репрезентативны по возрасту: в группе с СПКЯ средний возраст (M±SD) составил 15,3±0,55 года, в группе без СПКЯ - 15,2±0,39 года (р=0,06).
Расстройства менструации в виде олиго-менореи выявлены у 21 (53,8%) пациентки с СПКЯ, аменорея I - у 3 (7,7%), аменорея II -у 12 (30,8%), ациклические маточные кровотечения пубертатного периода (АМКПП) -у 3 (7,7%) девочек с СПКЯ. Все здоровые девочки (группа без СПКЯ) отметили наличие регулярного менструального цикла: менструации длились по 4-6 дней, через 28-30 дней, характеризовались как умеренные, безболезненные.
Ультразвуковые параметры органов малого таза у девочек сравниваемых групп на этапе обследования представлены в табл. 2.
Так, средние размеры обоих яичников у пациенток с СПКЯ более чем в 2 раза превосходили таковые у девочек из группы
Таблица 2. Ультразвуковые параметры органов малого таза у девочек с СПКЯ и без СПКЯ на этапе обследования
Изучаемый показатель Группа с СПКЯ (п=39) Группа без СПКЯ (п=20) Достоверность различий (х)
Длина тела матки, мм 43±0,7 41,6±1,8 -
Ширина тела матки, мм 36,9±1,1 41,2±1,2 р*
Толщина тела матки, мм 35,1 ±0,98 32,5±1,0 -
Длина шейки, мм 27,2±0,4 29,4±1,8 -
М-эхо, мм 6,5±0,2 7,4±0,3 р *
ЯМИ 5±0,2 2,4±0,2 р **
Расширение аркуатных сосудов 44 (44,6%) 6 (35,3%) р **
Расширение параметральных сосудов, чел. 42 (51,6%) 18 (29,4%) р **
Объем правого яичника, см3 16,6±0,4 6,9±0,6 р ***
Объем левого яичника, см3 14±0,5 6,1 ±0,5 р ***
Количество фолликулов в мультипланарных срезах яичников 14,7±0,41 7,8±0,5 р **
Примечание. Достоверность различий для средних значений признаков определялась с использованием параметрического критерия Стьюдента, значимые различия при р<0,05, р<0,01 и р<0,001 обозначены *, ** и *** соответственно.
Таблица 3. Средние геометрические величины и логнонормальное распределение исходного содержания исследуемых гормонов у девочек с СПКЯ и здоровых
#
~~""-\Группы сравнения Тип строениям. яичников/гормонь1"^\ Группа с СПКЯ, п=39 Группа без СПКЯ, п=20 Значение р
ХРЗК, п=17 ДРВК, п=2
ЛГ, МЕ/л 17,2 (11-25) 20,6 (14-28) 6 (4-9) 0,03*, 0,001**
ФСГ, МЕ/л 6,8 (3-11) 6,9 (3-10) 5 (4-8) 0,4*, 0,3**
Т, нмоль/л 3,2 (2,6-5) 3,3 (2,6-5) 1,4 (1,2-2) 0,4*, 0,01**
Э2, пмоль/л 185 (68-448) 204 (105-423) 170 (78-434) 0,04*, 0,3**
Ф
Примечание. * - сравнение по типу строения фолликулярного аппарата яичников (ХРЗК и ДРВК); ** - сравнение групп (группа с СПКЯ и группа без СПКЯ).
без СПКЯ (17,21 ±0,56 см3 против 6,8±0,3 см3, р<0,001). Применение высокоинформативной методики трансвагинальной комплексной 3D-эхографии позволило выделить 2 типа строения фолликулярного аппарата яичников у подростков с СПКЯ: «диффузный равнокалиберный» (ДРВК) -у 22 (56%) и «хаотический разнокалиберный» (ХРЗК) - у 17 (44%) девочек.
Характеристика изучаемых параметров гормонального профиля обследованных подростков представлена в табл. 3.
Анализ представленных результатов выявил превосходство значений ЛГ и Т у девочек с СПКЯ перед таковыми у здоровых сверстниц (р<0,001, р<0,01 соответственно).
Результаты сравнительного анализа уровня основных гормональных маркеров СПКЯ в зависимости от типа эхоструктуры яичника выявили, что у девочек с ДРВК уровень ЛГ значимо превосходит таковой у девочек с ХРЗК (р<0,03), указанной закономерности по уровням Т в группах нами не отмечено.
Изученные печеночные ферменты у девочек с СПКЯ не выходили за рамки нормативных значений, соответствуя таковым в группе без СПКЯ: аланинами-нотрансфераза (АЛТ) - 20±0,3 ЕД/л, ас-партатаминотрансфераза (АСТ) - 22±0,12 ЕД/л, щелочная фосфатаза (ЩФ) - 100± 11,2 ЕД/л.
По данным гемостазиограммы у всех девочек до включения в исследование выявлена изокоагуляция.
Анализ содержания 2-ОНЭ1 и 16а-ОНЭ1 в изучаемых группах до лечения демонстрировал существенные, статистически достоверные (р<0,001) различия. Как видно из табл. 1, средний уровень метаболита 2-ОНЭ1 в группе с СПКЯ (12,14± 0,61 нг/мл) был в 2 раза ниже, чем в группе без СПКЯ (24,01±8,2 нг/мл), р=0,001. В то же время средний уровень метаболита 16а-ОНЭ1 у девочек с СПКЯ оказался в 1,4 раза выше, чем у девочек сравниваемой группы (15,77±0,34 нг/мл против 11,1 ±0,23 нг/мл, р=0,002). Таким образом, в группе девочек-подростков без СПКЯ уровень метаболита 2-ОНЭ1 находился в пределах от 7,41 нг/мл до 45,32 нг/мл, а уровень 16а-ОНЭ1 - от 0,5 до 15,23 нг/мл, что соответствует значениям у женщин репродуктивного периода, полученным другими исследователями [11], и существенно отличается от таковых у сверстниц с СПКЯ в нашем исследовании.
Рассчитанное нами на основании указанных выше значений соотношение метаболитов 2-ОНЭ1/16а-ОНЭ1 у подростков с СПКЯ и девочек без СПКЯ также демонстрировало существенные, статистически достоверные (р<0,001) различия. При СПКЯ коэффициент 2-ОНЭ1/ 16а-ОНЭ1 составлял 0,71±0,03, в группе без СПКЯ - 2,2±0,34, т.е. был почти в 3 раза выше. Таким образом, медиана значений 2-ОНЭ1/16а-ОНЭ1 в контрольной группе превосходила таковую сверстниц
с СПКЯ более чем в 3 раза (2,1 против 0,6, р<0,001).
Полученные данные свидетельствуют о том, что в группе больных СПКЯ метаболизм эстрона через систему цитохромов Р450 чаще ориентирован на продукцию «агрессивного» метаболита 16а-ОНЭ1. Подобное смещение эстрогенного баланса создает предпосылки для усиленного образования устойчивого гормон-рецепторного комплекса (16а-ОНЭ1 + ЕЯ), индуцирующего в свою очередь пролонгированный пролиферативный сигнал [9], что, возможно, обусловливает гормон-зависимую составляющую при формировании поли-кистозных яичников при СПКЯ. В группе без СПКЯ вероятность указанного пути метаболизма весьма низкая. С учетом представленных данных мы предприняли попытку изменить уровень экспрессии эс-трогенных метаболитов в сторону его нормализации, т.е. активации продукции ан-типролиферативного метаболита 2-ОНЭ1, опосредованно воздействуя на структуру яичников на клеточном уровне.
Все пациентки получили терапию в полном объеме. Причины отказа от использования КОК представлены в табл. 4.
Оказалось, что в группах гормональной и негормональной терапии было примерно одинаковое количество девочек с ДРВК и ХРЗК типом строения фолликулярного аппарата яичников. Вне зависимости от способа лечения наблюдались кратковременные побочные эффекты. Наиболее частыми (28 чел.; 72%) оказались непродолжительные диспепсические расстройства,
Таблица 4. Причины отказа от назначения гормональной терапии
Причины отказа Количество человек(л=20)
Объективные
Наличие никотиновой зависимости (выкуривание более 12 сигарет в день) 3 (15%)
Субъективные
Боязнь тромбоза при наличии проявлений варикозной болезни 4 (20%)
Неудачный опыт приема КОК 4 (20%)
Боязнь увеличения массы тела на фоне лечения 4 (20%)
Необъяснимое негативное отношение к гормонотерапии 5 (25%)
28 Репродуктивное здоровье детей и подростков / 2015, №4
в основном характерные для пациенток, принимающих И3К и ЭГКГ, длительность и интенсивность которых, однако, не явились причиной отмены препаратов и впоследствии нивелировались самостоятельно (рис.1).
Девочек из группы приема КОК головная боль беспокоила в 2 раза чаще, чем девочек, принимавших И3К и ЭГКГ (RR=2,01, 95% CI 1,1-2,8, p=0,03). Незначительная прибавка массы тела (на 1-2 кг), нагрубание молочных желез (15%), ощущение отечности (40%) отмечено в начале гормонотерапии. В дни перерыва приема КОК у всех пациенток регулярно наблюдались менструальноподобные реакции. При оценке общего объема кровопотери на фоне гормонотерапии отмечено его неуклонное снижение, при отсутствии случаев возникновения аменореи.У 12 (60%) больных 2-й группы в процессе лечения отмечено уменьшение длительности задержек менструаций. Регулярный менструальный цикл в процессе приема И3К и ЭГКГ отмечен у 6 (30%) девочек, у остальных сохранялись расстройства менструального цикла (табл. 5).
В процессе лечения у пациенток обеих групп печеночные ферменты (АЛТ, АСТ, ЩФ) находились в пределах нормативных значений, что исключает негативное влияние препаратов на функцию печени. При оценке показателей свертывающей системы крови значимых изменений на фоне проводимого лечения нами также не обнаружено.
По данным эхографии через 6 мес лечения у девочек группы гормональной те-
80. 70. 6050. 403020 100
Рис. 1. Процентное соотношение побочных эффектов на фоне приема гормонального и негормонального лечения
рапии медиана истинного объема яичников была достоверно меньшей таковой у девочек группы негормональной терапии (6,2 см3 против 9,3 см3, р<0,001) (исходное значение 16,1 см3 против 16,3 см3, р=0,2). При этом у 22 (56%) пациенток с СПКЯ, в том числе у 15 (79%) девочек, принимающих КОК, и у 7 (35%) девочек, использующих И3К и ЭГКГ, истинные размеры яичников соответствовали установленным нормативам (<10 см3) [18].
Закономерным ответом на прием КОК многие авторы [5] считают визуализацию на эхограммах пациенток мультифолликуляр-ных яичников, насчитывающих в срезе до 8-10 антральных фолликулов. Указанный «овариальный механизм действия» КОК получен у 63% девочек с СПКЯ. Интересным представился характер расположения антральных фолликулов в уменьшенном объеме стромы яичников в зависимости
Таблица 5. Особенности менструального цикла пациенток, использующих И3К и ЭГКГ
Показатели До лечения На фоне лечения
через 3 мес через 6 мес
Регулярный цикл 0 2 (10%) 6 (30%)
Олигоменорея 17 (85%) 18 (90%) 13 (65%)
МКПП 1 (5%) 0 0
Аменорея I 2 (10%) 0 0
Аменорея II 0 0 1 (5%)
#
от их исходной эхоструктуры. При этом у девочек, изначально имеющих ХРЗК, фолликулы располагались диффузно в 100% случаев, тогда как при ДРВК эхост-руктуре - у 79% диффузно, у 21% преимущественно по периферии.
У 45% девочек, принимавших И3К и ЭГКГ, также отмечено уменьшение количества фолликулов в яичниках в среднем до 9,6 в срезе. При этом различные по диаметру фолликулы, вне зависимости от изначального типа строения, стали располагаться диффузно (медиофолликуляр-ный тип строения) [5]. Трансформированная таким образом структура яичников, интерпретированная нами как мультифол-ликулярная, характерна для подросткового периода. При этом в 4 (20%) случаях отмечены признаки свершившейся овуляции в цикле, предшествующем исследованию. Однако регулярные менструации у пациенток 2-й группы отмечались лишь при значительном уменьшении размеров яичников (с 16,3±2,5 см3 до 9,3±0,7 см3, р=0,02) и наличии изначально ХРЗК эхост-руктуры. Олигоаменорея сопровождалась сохранением увеличенного объема яичников (16,3±2,5 см3 против 14±1,3 см3, р=0,2).
Детальный анализ динамики изучаемых гормональных параметров позволяет сделать вывод об отсутствии прямого отрицательного воздействия таргетных препаратов на работу гипоталамо-гипо-физарной системы, что особенно важно для подростков. Так, значимого влияния И3К и ЭГКГ на уровень ЛГ, кортизола, ФСГ, Т, Э2 нами не отмечено (р=0,2), что подчеркивает щадящее действие таргет-ных препаратов на репродуктивную систему подростков. Прием КОК, в отличие от негормональных средств растительного происхождения (И3К и ЭГКГ), сопровождался выраженным снижением уровня ЛГ (17,9±0,3 МЕ/л и 6,7±0,9 МЕ/л, 5,5 МЕ/л, р<0,001, и 16,7±0,3 МЕ/л, 14,2±0,7 МЕ/л и 12,5±0,2 МЕ/л, р=0,2 исходно и через 3 и 6 мес лечения в группах соответственно) и резким увеличением сыворо-
точного кортизола (с 287±6,1 нмоль/л до 370±2,1 нмоль/л) и ПРЛ (с 302± 5,9 мМЕ/л до 350±5,9 мМЕ/л).
После окончания лечения уровень Т в обеих группах демонстрировал динамику снижения. При этом в группе КОК после лечения уровень Т уменьшился до нормы (1,3±0,1 нмоль/л, р<0,001), в то время как в группе негормональной терапии снижение происходило более медленно и уменьшилось с 3,3±0,2 до 2,5±0,4 нмоль/л, р<0,001).
Лечение сопровождалось резким снижением уровня Э2 содержания в сыворотке крови пациенток, использующих КОК (с 190±3,1 пмоль/л до 116,1 ±2,1 пмоль/л, р<0,05), в то время как у девочек, использующих негормональную терапию, подобная динамика не прослеживалась (178±3,5 пмоль/л, 162,6±4,5 пмоль/л и 160,6±2,5 пмоль/л исходно, через 3 и 6 мес лечения соответственно, р=0,2).
Таким образом, отсутствие значимых изменений в уровне изучаемых гормональных показателей на фоне 6 мес приема И3К и ЭГКГ, в отличие от сравниваемого гормонального лечения, указывает, с одной стороны, на более мягкое действие таргетной терапии по сравнению с гормональной, а с другой стороны, ставит вопрос о необходимости продления длительности приема негормональных таргетных средств для достижения максимального терапевтического эффекта.
Согласно полученным данным, уже после 3 мес приема И3К и ЭГКГ у девочек с СПКЯ отмечено заметное улучшение метаболизма эстрогенов, проявляющееся в снижении уровня «агрессивного» метаболита 16а-ОНЭ1 (с 15,77±0,34 нг/мл до 13,5±0,01 нг/мл, р<0,05) и увеличении «хорошего» эстрогена 2-ОНЭ1 (с 12,14± 0,61 нг/мл до 17,8±0,06 нг/мл, р<0,05). При этом коэффициент 2-ОНЭ1/16а-ОНЭ1 через 3 мес лечения увеличился почти в 2 раза по сравнению с исходным значением (0,71±0,03 против 1,24±0,05, р=0,02). Несмотря на то что к концу приема тар-
гетных препаратов коэффициент 2-ОНЭ1/ 16а-ОНЭ1 у девочек с СПКЯ был все еще более низким, чем у здоровых (1,48± 0,24 против 2,2±0,34, р<0,05), его значения тем не менее неуклонно приближались к установленным нормативам для здоровых женщин репродуктивного возраста (рис. 2).
Детальное рассмотрение динамики уровня изучаемых показателей у девочек с СПКЯ на фоне 6 мес приема И3К и ЭГКГ позволяет сделать вывод о том, что изменение значений коэффициента 2-ОНЭ1/16а-ОНЭ1 происходит не только за счет снижения экспрессии агрессивного метаболита 16а-ОНЭ1, но и за счет увеличения показателя 2-ОНЭ1.
Через 6 мес после отмены терапии СПКЯ регулярные менструации имела 21 (54%) пациентка, в том числе 12 (63%) девочек из 1-й группы и 9 (45%) девочек из 2-й группы. Олигоменорея отмечена у 15 (38%) девочек (5 (33%) из 1-й группы и 10 (67%) из 2-й группы, подвергшихся лечению, аменорея II - у 3 (8%) девочек (2 (67%) и 1 (33%) девочки из 1-й и 2-й группы соответственно). АМКПП не выявлены ни у одной девочки с СПКЯ в обеих группах. Притом у 14 (36%) из 39 (7 (50%) и 7 (50%) в 1-й и 2-й группах соответственно) девочек, имеющих регулярные менструации, истинные размеры яичников соответствовали установленным нормативам (<10 см3). Лишь прием КОК способствовал сохранению размеров яичников к концу наблюдения до сопоставимых с таковыми в группе контроля (6,7 см3 против 9,3 см3 в 1-й и 2-й группах соответственно). У девочек с ХРЗК эхоструктурой яичников восстановление ритма менструаций после приема КОК наблюдается почти в 2,5 раза чаще, чем у девочек с ДРВК (ЯЯ=2,6, р=0,04, 95% С1 1,04-3,3). Прием таргетных препаратов способствовал нормализации ритма менструаций лишь у девочек с ХРЗК эхострук-турой яичников. Достоверных различий в размерах яичников 9 (45%) девочек, имеющих регулярные менструации, нами не
20 10 0
Исходно 3 мес лечения 6 мес лечения
■ 2-ОНЭ1 □ 16а-ОНЭ1 □ 2-ОНЭ1/16а-ОНЭ1
Рис. 2. Средний уровень и соотношение метаболитов эстрогена у больных СПКЯ исходно и на фоне лечения И3К и ЭГКГ
отмечено: 9,3±0,7 см3 через 6 мес лечения и 9,7±0,5 см3 через 6 мес без лечения (р=0,2), что, вероятно, связано с длительным стабильным эффектом действия таргетных негормональных препаратов.
У 7 (18%) из 39 девочек [5 (71%) и 2 (29%) в группах гормонального и негормонального лечения соответственно], имеющих регулярные менструации через 6 мес отмены лечения, значения ЛГ и Т, определяемые на 3-5-й день менструального цикла, соответствовали установленным нормативам (ЛГ<10 МЕ/л, Т<2,5 нмоль/л) [18]. Однако лишь у девочек, использующих КОК, эти значения в 10% случаев соответствовали значениям здоровых сверстниц (группа без СПКЯ).
В нашем исследовании не выявлено существенных различий в гормональном профиле у пациенток сразу после отмены И3К и ЭГКГ и в течение 6 мес дальнейшего наблюдения. Нами было установлено, что в результате применения таргетных препаратов в течение 6 мес исходно аномальные показатели содержания гормонов у девочек с СПКЯ не достигли нормы (вне зависимости от клинического результата лечения уровни сывороточных ЛГ и Т превосходили таковые группы сравнения), однако была обнаружена выраженная положительная динамика их нормализации. Анализ представленных результатов
позволяет сделать вывод о том, что для достижения полного терапевтического «метаболического» эффекта необходим длительный, не менее полугода, прием препарата. Этот факт вполне вписывается в механизм фармокинетики таргетных препаратов, эффект действия которых сопряжен с формированием нормальных физиологических процессов (Ашрафян Л.А., 2006). Отсюда можно заключить, что при продлении курса таргетной терапии исходно аномальные показатели уровня гормонов неизбежно достигнут нормы. Анализ динамики основных гормональных параметров СПКЯ у таких пациенток позволяет сделать вывод об отсутствии значимого негативного влияния на уро-
вень гормонов со стороны таргетных препаратов. Однако отсутствие значимых изменений ультразвуковых параметров и показателей гормонального фона на фоне лечения и через 6 мес после его отмены позволяет сделать вывод о стабильном длительном эффекте И3К и ЭГКГ.
Безусловно, более полная клиническая оценка может быть представлена при гораздо более длительном наблюдении, однако предварительные результаты по изучению влияния указанных таргетных препаратов на метаболизм эстрогена формируют благоприятную перспективу в патофизиологии СПКЯ и делают еще один шаг в реализации патогенетической терапии этого заболевания.
Сведения об авторах
Григоренко Юлия Петровна - научный сотрудник отделения 2-го гинекологического отделения (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России Ф (Москва) ф
E-mail: julia-doktor88@mail.ru
Уварова Елена Витальевна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая 2-м гинекологическим отделением (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, президент Межрегиональной общественной организации «Объединение детских и подростковых гинекологов» (Москва) E-mail: elena-uvarova@yandex.ru
Литература
1. Ганжий И.Ю. Дискуссионные аспекты гормональной терапии // Репродукт. здоровье женщины. 2007. № 3 (32). С.17-19.
2. Гуркин Ю.А. Гинекология подростков: руководство для врачей. СПб. : Фолиант, 2006. 48 с.
3. Дедов И.И., Г.А. Мельниченко Синдром поликистозных яичников. М. : МИА, 2007. 368 с.
4. Ашрафян Л.А. и др. Метаболиты эстрогенов у больных раком молочной железы и возможные пути их коррекции // Материалы 9-й Всерос. школы «Основы клинической маммологии». М., 2008. С. 54-56.
5. Озерская И.А., Пыков Н.В., Заболотская Н.В. Эхография репродуктивной системы девочки, подростка, девушки. М. : Видар, 2007. 344 с.
6. Ашрафян Л.А. и др. Роль вирусной инфекции в этиопато-генезе рака молочной железы // Опухоли жен. репродукт. системы. 2010. № 3. С. 57-62.
7. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Белоцерковцева Л.Д. Трансвагинальная эхография: Атлас. М. : Медицина, 2001. 154 с.
8. Schneider J. et al. Abnormal oxidative metabolism of estradiol In women with breast cancer // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1982. Vol. 79. P. 3047-3051.
9. Clemons M., Goss P. Estrogen and risk of breast cancer // Engl. J. Med. 2001. Vol. 344, N 4: 276-85.
10. Sah J.F., et al. Epigallocatechin-3-gallate inhibits epidermal growth factor receptor signaling pathway. Evidence for direct inhibition of ERK12 and AKT kinases. J Biol Chem. 2004; Vol. 279, N 13: 12755-12762.
11. Guilemette C., Belanger A., Lepine J. Metabolic inactivation of estrogens in breast tissue by UDP-glucuronosyltransferase enzymes: an overview // Breast Cancer Res. 2004. Vol. 6, N 6. P. 246-254.
12. Jung Y.D., Ellis L.M. Inhibition of tumor invasion and angiogenesis by epiallocatechin-3-gallate (EGCG), a major component of green tea // Int. J. Exp. Pathol. 2001. Vol. 82, N 6. P. 309-316.
13. Hansen S.K., et al. Large-scale studies of the HphI insulin gene variable-number-of-tandem-repeats polymorphism in relation to type 2 diabetes mellitus and insulin release // Diabetologia. 2004. Vol. 7. P. 1079-1087.
14. Lobo R.A., Carmina E. The importance of diagnosis the polycystic ovary syndrome // Ann. Int. Med. 2000. Vol. 132. P. 989-993.
15. Lord R.S., Bongiovanni B., Bralley J.A. Estrogen metabolism and the diet-cancer connection: rationale for assessing the ratio of urinary hydroxylated estrogen metabolites // Altern. Med. Rev. 2002. Vol. 7. P. 12-29.
16. Rahman K.M., Aranha O., Sarkar F.H. Indoie-3-carbinol (I3C) induces apoptosis in tumorigenic but not in nontumorigenic breast epitelial cells // Nutrm. Cancer. 2003. Vol. 45, N 1. P. 101-112.
17. Rogan E.G. et al. Relative imbalances in estrogen metabolism and conjugation in breast tissue of women with carcinoma: potential biomarkers of susceptibility to cancer // Carcinogenesis. 2003. Vol. 24, N 4. P. 697-702.
18. The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS consensus workshop group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS) // Fertil. Steril. 2004. Vol. 81. P. 16-25.
19. Vayalil P.K., Katiyar S.K. Treatment of epigallocatechin-3-gallate inhibits matrix metalloproteinases-2 and -9 via inhibition of activation of mitogen-activated protein kinases, c-jun and NF-kappaB in human prostate carcinoma DU-145 cells // Prostate. 2004. Vol. 59, N 1. P. 33-42.
References
1. Gandziy, I. Yu. Controversial issues hormonal therapy. Women's reproductive health. 2007; Vol. 3 (32): 17-19. (in Russian)
2. Gurkin Yu.A. Gynecology adolescents: a guide for physicians. Saint Petersburg: Foliant, 2006. 48 p. (in Russian)
3. Dedov 1.1., Melnichenko G.A. Polycystic ovary syndrome. Moscow: MIA, 2007. 368 p. (in Russian)
4. Ashrafyan L.A., et al. Metabolites of estrogens in patients with breast cancer and possible ways of their correction // Proceedings of the 9th all-Russian school «Fundamentals of clinical breast care». Moscow, 2008: 54-6. (in Russian)
5. Ozersky I.A., Pykov N.V., Zabolotskaya N.V. Ultrasonography of the reproductive system of girls, teen girl. Moscow: Vidar, 2007. 344 p. (in Russian)
6. Ashrafyan L.A., et al. The role of viral infections in the etiopathogenesis of breast cancer. Opukholi zhenskoy reproduktivnoy sistemy [Tumors of the Female Reproductive System]. 2010; Vol. 3: 57-62. (in Russian)
7. Strizhakov A.N., Davydov A.I., Belotserkovtseva L.D. Transvaginal sonography: atlas Moscow: Meditsina, 2001. 154 p. (in Russian)
8. Schneider J., et al. Abnormal oxidative metabolism of estradiol in women with breast cancer. Proc Natl Acad Sci USA. 1982; Vol. 79: 3047-51.
9. Clemons M., Goss P. Estrogen and risk of breast cancer. Engl J Med. 2001; Vol. 344, N 4: 276-85.
10. Sah J.F., et al. Epigallocatechin-3-gallate inhibits epidermal growth factor receptor signaling pathway. Evidence for direct
inhibition of ERK12 and AKT kinases. J Biol Chem. 2004; Vol. 279, N 13: 12755-62.
11. Guilemette C., Belanger A., Lepine J. Metabolic inactivation of estrogens in breast tissue by UDP-glucuronosyltransferase enzymes: an overview. Breast Cancer Res. 2004. Vol. 6, N 6. P. 246-54.
12. Jung Y.D., Ellis L.M. Inhibition of tumor invasion and angiogenesis by epiallocatechin-3-gallate (EGCG), a major component of green tea. Int J Exp Pathol. 2001; Vol. 82, N 6: 309-16.
13. Hansen S.K., et al. Large-scale studies of the HphI insulin gene variable-number-of-tandem-repeats polymorphism in relation to type 2 diabetes mellitus and insulin release. Diabetologia. 2004; Vol. 7: 1079-87.
14. Lobo R.A., Carmina E. The importance of diagnosis the polycystic ovary syndrome. Ann Int Med. 2000; Vol. 132: 989-93.
15. Lord R.S., Bongiovanni B., Bralley J.A. Estrogen metabolism and the diet-cancer connection: rationale for assessing the ratio of urinary hydroxylated estrogen metabolites. Altern Med Rev. 2002; Vol. 7: 12-29.
16. Rahman K.M., Aranha O., Sarkar F.H. Indole-3-carbinol (I3C) induces apoptosis in tumorigenic but not in nontumorigenic breast epitelial cells. Nutrm Cancer. 2003; Vol. 45, N 1: 10-112.
17. Rogan E.G., et al. Relative imbalances in estrogen metabolism and conjugation in breast tissue of women with carcinoma:
potential biomarkers of susceptibility to cancer. Carcinogenesis. 2003; Vol. 24, N 4: 697-702.
18. The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS consensus workshop group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Fertil Steril. 2004; Vol. 81: 16-25.
19. Vayalil P.K., Katiyar S.K. Treatment of epigallocatechin-3-gal late inhibits matrix metalloproteinases-2 and -9 via inhibition of activation of mitogen-activated protein kinases, c-jun and NF-kappaB in human prostate carcinoma DU-145 cells // Prostate. 2004. Vol. 59, N 1. P. 33-42.
#
34 Репродуктивное здоровье детей и подростков / 2015, №4
