CC BY
104
ОБЗОРЫ
© Г. Н. Минкина новые дАННЬ1Е КЛИНИЧЕСКИХ ИССлЕдОВАНИИ
квадривалентной вакцины против вируса
Московский государственный медико- ПАПИЛЛОМЫ ЧЕЛОВЕКА
стоматологический университет
УДК: 616.98:578.827.1-084:615.371
■ В статье представлен аналитический обзор новых данных по иммуногенности, безопасности и эффективности квадривалентной ВПЧ вакцины, доложенных на 27-й Международной конференции IPC 2011 (17-20 сентября 2011, Берлин).
■ Ключевые слова: ВПЧ; CIN; квадривалентная ВПЧ вакцина; анти-ВПЧ антитела; перекрестная защита; гендер-нейтральная вакцинация.
Рекомбинантная квадривалентная вакцина против вируса папилломы человека (ВПЧ), созданная на базе вирусоподобных частиц (VLP) 6, 11, 16 и 18 типов вируса, была зарегистрирована в 2006 году после завершения клинических исследований, доказавших ее безопасность и иммуногенность у подростков, а у молодых женщин и высокую клиническую эффективность. Последующие протоколы продемонстрировали безопасность, иммуногенность и эффективность вакцины у женщин среднего возраста и молодых мужчин. В настоящее время квадривалентная вакцина широко используется во многих странах мира, в том числе в национальных программах иммунизации, но изучение ее в рамках клинических исследований продолжается. Новые данные этих исследований, а также результаты внедрения квадривалентной вакцины в программы иммунизации обсуждались на 27-й Международной папилло-мавирусной конференции IPC 2011 (Берлин, 17-20 сентября 2011), собравшей экспертов в области патогенеза, клиники и профилактики заболеваний, вызванных ВПЧ. В настоящем обзоре представлена тематика и основное содержание ключевых презентаций.
Измерение гуморального ответа на ВПЧ вакцинацию
Эффективность ВПЧ вакцин, как известно, опосредована гуморальным иммунитетом, однако корреляция защитного эффекта и уровня антител до сих пор не доказана. Минимальное количество антител, необходимое для обеспечения защиты от ВПЧ у людей, также неизвестно. Кроме того, в настоящее время не существует стандартизованной методики измерения уровня нейтрализующих анти-ВПЧ антител и методологии, используемые в клинических исследованиях бивалентной и квадривалентной вакцин, существенно различаются, делая невозможным прямое сравнение антительного ответа к соответствующим вакцинам.
По данным клинических исследований, после вакцинации квадривалентной вакциной наблюдается выраженный ответ нейтрализующими антителами: через 1 месяц после получения 3-й дозы вакцины у > 99 % прежде наивных субъектов наблюдалась сероконверсия ко всем четырем типам ВПЧ. Через 24 месяца после вакцинации измеримый уровень антител к ВПЧ 6, 11 и 16 определялся у 95 % вакцинированных, в то время как к ВПЧ 18 только у 71,6 %, а к концу исследования (44 месяца в среднем) — у 60 % вакцинированных [9].
Критерий профилактической эффективности вакцины — предупреждение заболевания. Соответственно, ВОЗ рекомендовала рассматривать заболевания в качестве клинических конечных точек для определения эффективности ВПЧ вакцин
[17]. Несмотря на то, что 40 % вакцинированных субъектов были анти-ВПЧ 18 серонегативны к концу исследования, эффективность квадривалент-ной вакцины против ВПЧ 18-ассоциированных заболеваний оставалась близка к 100 % (98,4 %; 95 % CI: 90,5-100,0), в отличие от высокого уровня заболеваний в группе плацебо. Эти результаты предполагают защиту посредством вакцин-индуцированной иммунной памяти или наличие у серонегативных субъектов титра ВПЧ 18 антител ниже определяемого уровня.
В результате вакцинации квадривалентной вакциной продуцируется большое число ВПЧ специфичных антител, однако не все эти антитела способны нейтрализовать вирус. В клинических исследованиях квадривалентной вакцины использована методика конкурентного люминисцентно-го иммуноанализа (cLIA) и пост-вакцинальная сыворотка анализировалась на антитела против единственного нейтрализующего эпитопа каждого ВПЧ типа, что могло привести к недооценке титров нейтрализующих антител [9]. Это предположение подтверждается исследованием Krajden M. и соавт. [4], которые протестировали субъектов, показавших после вакцинации сероконверсию, но впоследствии ставших ВПЧ 18 серонегативны-ми, с использованием методики псевдовирусных нейтрализующих антител (PsV NAb). Результаты исследования свидетельствуют об ограниченной чувствительности cLIA, которая, вероятно, обеспечивает субоптимальное измерение иммунной защиты, особенно по отношению к ВПЧ 18. Много других вакцин-генерированных антител, как нейтрализующих, так и не нейтрализующих, не измеряются в cLIA. Однако эти антитела измеряются недавно созданной и валидированной методикой общего IgG люминисцентного имму-ноанализа (IgG LIA). Общие IgG LIA измеряют антитела ко всем нейтрализующим эпитопам и структурным протеинам и отражают полный спектр антител, продуцируемых в ответ на вакцинацию [16].
В исследовании Saah A. и соавт. [16] сыворотки подростков и молодых женщин, вакцинированных квадривалентной вакциной, были тестированы как с помощью IgG LIA, так и cLIA. Доля вакцинированных субъектов, ставших серопози-тивными, и анти-HPV VLP IgG и cLIA геометрически значимые титры (GMTs) были определены в месяцы 37 и 72 у подростков и месяцы 24 и 48 у молодых женщин.
В то время как cLIA GMTs для всех 4 ВПЧ типов от 24-го месяца к 48-му у молодых женщин и от 37-го к 72-му месяцу у подростков снижались, ВПЧ 6, 11 и 16 серопозитивность в обеих популяциях к концу анализа сохранялась, варьи-
руя от 91 до 100 % в обеих пробах. Хотя ВПЧ 18 серопозитивность по данным cLIA снижалась до 62,5 % у молодых женщин и 75,0 % у подростков, результаты IgG LIA показали, что 98,5 % и 98,0 % молодых женщин и подростков, соответственно, к концу анализа оставались серопози-тивными к ВПЧ 18.
По мнению авторов, это исследование иллюстрирует значение различий методик, используемых для серологического анализа в клинических исследованиях двух лицензированных ВПЧ вакцин. Различия в серопозитивном статусе являются следствием различий индивидуальных иммуноа-нализов. Хотя демонстрация сохраняющейся се-ропозитивности в процессе наблюдения полезна, иммунная память и сохраняющаяся клиническая эффективность так же подтверждают сохраняющийся протективный эффект вакцины.
Оценка перекрестной защиты против не вакцинных типов ВПч
Как известно, профилактические ВПЧ вакцины продемонстрировали некоторую защиту против ВПЧ типов, не входящих в состав вакцины. Такую защиту объясняют наличием кросс-реактивных антител, которые генерируются VLP 16 и 18 типов против эпитопов филогенетически родственных ВПЧ. Эффективность перекрестной защиты квадривалентной и бивалентной вакцин может быть ключевым элементом в выборе вакцины для программы вакцинации. Вместе с тем, математические модели, используемые для экономического анализа и оценки влияния кросс-протекции на популяционном уровне, базирующиеся на результатах клинических исследований, таят опасность завышенной оценки ее преимуществ [1, 10]. Существует трудность оценки поражений, обусловленных смешанными инфекциями, включающими ВПЧ 16 или 18.
В исследованиях квадривалентной вакцины эффективность последней против CIN2+, обусловленных 10 наиболее частыми не вакцинными ВПЧ типами, составила 32,5 % (95 % CI 6,0 %, 51,9 %). Поскольку риск прогрессии до CIN2+ у молодых женщин чаще сопряжен с инфекцией ВПЧ 16 или 18, чем с инфекциями другими типами, прогрессия до CIN2+ более вероятно обусловлена вакцинными ВПЧ 16 или 18 типами, чем ко-инфекцией не вацинным типом. Вследствие высокой эффективности вакцины против ВПЧ 16 и 18 такие ко-инфекции и ассоциированные поражения менее вероятно наблюдаются в группе вакцинированных, чем в группе плацебо, тем самым увеличивая очевидную эффективность вакцины против не вакцинных типов, если учитываются поражения с ко-инфекцией. Действительно,
когда поражения с ко-инфекцией ВПЧ 16 или 18 были исключены из анализа, эффективность квадривалентной вакцины в предупреждении CIN2+, обусловленных не вакцинными ВПЧ типами, снизилась до 4,9 %. Эффективность бивалентной вакцины против 12 не вакцинных типов в наивной в целом популяции, как сообщалось, составила 56,2 % (95 % CI 37,2, 69,9). Когда поражения с ко-инфекцией ВПЧ 16 и 18 были исключены из анализа, эта эффективность снизилась до 17 % [2].
Поскольку распределение ВПЧ типов при пер-систирующей инфекции и CIN может варьировать в различных популяциях женщин, трудно сравнить перекрестный иммунитет в исследованиях би- и квадривалентной вакцины. Так, более высокая эффективность бивалентной вакцины против CIN2+ обусловленных любым типом ВПЧ, может быть следствием большей доли поражений, содержащих ВПЧ 16 или 18 в группе плацебо в исследованиях бивалентной вакцины (64 %) по сравнению с аналогичным показателем в исследованиях квадривалентной вакцины (54 %). Для понимания истинного клинического значения кросс-протекции оценка эффективности ВПЧ вакцин против не вакцинных ВПЧ типов требует новой аналитической методологии [2, 10].
Первые данные по эффективности квадривалентной вакцины у подростков
Получены первые промежуточные данные по эффективности из долгосрочного исследования иммуногенности, безопасности и эффективности Гардасила у подростков [7]. В основном исследовании 1781 сексуально наивных мальчиков и девочек получили квадривалентную вакцину или плацебо (2:1) в 1-й день, 2-й месяц и 6-й месяц. В конце основного исследования (30-й месяц) группа плацебо получила вакцину по той же схеме. Вакцинированные квадривалентной вакциной в основном исследовании составили раннюю вакцинированную группу, вакцинированные в 30-36-й месяцы — дополнительную вакцинированную группу. Поскольку в продленном исследовании не было группы плацебо, эффективность оценивалась путем калькуляции случаев ВПЧ 6/11/16/18 персистирующей инфекции или ассоциированных заболеваний и сравнения их уровней с аналогичными показателями в III фазе исследований у мужчин и женщин 16-26 лет. Средняя продолжительность наблюдения за эффективностью вакцины в продленном исследовании составила 1,8 лет.
Результаты наблюдения показали, что вакцинация подростков перед сексуальным дебютом обеспечивает надежную защиту от персистирующей
ВПЧ 6/11/16/18 инфекции на протяжении 6 лет после вакцинации. Случаев заболеваний, связанных с вакцинными типами ВПЧ, не наблюдалось. Это исследование демонстрирует первые данные по долгосрочной эффективности квадривалент-ной вакцины у мужчин и женщин, вакцинированных в подростковом периоде, и подчеркивает необходимость ранней вакцинации.
Организация и первые результаты долгосрочного наблюдения за эффективностью и безопасностью квадривалентной вакцины у молодых женщин
В настоящее время в странах Северного региона Европы проводится долгосрочное исследование квадривалентной вакцины (LTFU study) — продолжение рандомизированного плацебо-контролируемого, двойного слепого 4-летнего клинического исследования FUTURE II, с целью изучения отдаленной безопасности, им-муногенности и эффективности квадривалентной вакцины в профилактике ВПЧ 16/18 CIN2+ у молодых женщин.
Всего 5 489 женщин из Дании, Исландии, Норвегии и Швеции были участниками FUTURE II и получили квадривалентную вакцину или плацебо, из них 4 847 получили, по меньшей мере, одну дозу в начале или в конце FUTURE II. Когорта 1 включала примерно 2 700 субъектов, которые получили вакцину в начале исследования, когорта 2 состояла из 2 100 субъектов, которые первоначально получили плацебо, но были вакцинированы перед тем как вступить в LTFU. Анализ отдаленной эффективности/безопасности вакцины начат через два года после завершения основного исследования и будет осуществляться каждые 2 года в течение 10 лет. Иммуногенность вакцины будет оценена в образцах крови, полученных в LTFU исследовании через 5 и 10 лет [11].
Мониторинг эффективности квадривалентной вакцины проводится посредством наблюдения вакцинированных женщин с Пап-тестами и цер-викальными/вагинальными/вульварными биопсиями на базе соответствующего популяционного исследовательского регистра [13]. В результате этого наблюдения до настоящего времени случаев ВПЧ 16/18-обусловленных CIN 2/3+ обнаружено не было. Хотя сегодня LTFU исследование еще не имеет достаточной статистической силы, чтобы сделать категоричное заявление об отдаленной эффективности, квадривалентная вакцина демонстрирует тенденцию длительной защиты [11]. Эти данные согласуются с данными, полученными в Финляндии, где в течение первых двух
лет пассивного регистрового наблюдения в вакцинированной когорте СГШ+ идентифицировано не было, в то время как в референтной невакци-нированной когорте зарегистрировано 42 таких случая [6].
После завершения основного исследования, в рамках ШТи, национальные регистры также изучаются на предмет смертельных случаев, госпитализаций и других исходов, имеющих отношение к безопасности вакцины. Изменений в состоянии здоровья вакцинированных, которые указали бы на какие-либо изменения в профиле безопасности вакцины, не обнаружено, квадривалентная вакцина продолжает быть безопасной и хорошо переносимой в течение 7 лет наблюдения [12].
Известно, что ВПЧ вакцинация не рекомендуется беременным женщинам, однако некоторые женщины все-таки будут вакцинированы во время беременности. В этой связи в популяционных регистрах Дании, Исландии, Норвегии и Швеции идентифицируются женщины, которые были вакцинированы квадривалентной вакциной за 30 дней до зачатия или в любое время во время беременности, на предмет оценки риска врожденных аномалий [3].
Первое заседание комиссии по тератологии состоялось в 2010 году и наблюдение продолжится, по меньшей мере, до 2013 года. За время наблюдения 38 женщин были идентифицированы, как подвергшиеся воздействию квадривалентной вакцины во время беременности, одна мать родила новорожденного с маленьким дефектом межпред-сердной перегородки. Этот единственный случай врожденных аномалий был проанализирован четырьмя независимыми специалистами тератоло-гами, которые заключили, что он «вероятно, не связан с вакцинацией». Результаты первого года наблюдения не дают оснований для беспокойства по поводу безопасности квадривалентной вакцины для беременных [3].
Таким образом, результаты долгосрочных исследований свидетельствуют, что квадривалент-ная вакцина остается эффективной и безопасной на протяжении 7 лет после вакцинации.
Резкое снижение заболеваемости генитальными кондиломами после внедрения программы вакцинации квадривалентной вакциной в Австралии
С середины 2007 в Австралии финансирована программа бесплатной вакцинации для всех женщин 12-26 лет. Наиболее высокий уровень охвата вакцинацией (>80 %) был достигнут среди школьниц, тогда как среди молодых женщин этот уровень был несколько ниже и к 2010 году вакцинировано 65 % женщин из возрастных групп,
подлежащей бесплатной вакцинации. Для определения популяционного эффекта вакцинальной программы организована национальная система наблюдения для измерения тенденций в заболеваемости генитальными кондиломами. Восемь центров сексуального здоровья, расположенных в различных регионах Австралии, обеспечили данными о новых пациентах за 2004-2010, включая новые диагнозы генитальных кондилом и ВПЧ вакцинальный статус [15].
Среди 134 939 новых пациентов было идентифицировано 11 194 новых случаев генитальных кондилом. До вакцинальной программы изменений в пропорции женщин или гетеросексуальных мужчин с диагностированными генитальными кондиломами не наблюдалось. К концу 2010 года обнаружено 73 % снижение заболеваемости ге-нитальными кондиломами у молодых женщин-резидентов. Кроме того, как результат попу-ляционного иммунитета, наблюдалось 35%-е снижение заболеваемости генитальными кондиломами у гетеросексуальных мужчин-резидентов, причем снижение более выражено (44 %) у молодых мужчин. Среди старших женщин и у мужчин-гомосексуалистов, напротив, существенного снижения уровня генитальных кондилом не отмечено [15].
Таким образом, вакцинальная программа оказала большое влияние на заболеваемость гени-тальными кондиломами Австралийских женщин и в определенной мере защитила гетеросексуальных мужчин. Это снижение заболеваемости, видимо будет продолжаться, поскольку наиболее высоко вакцинированная когорта школьников в настоящее время находится на пике воздействия ВПЧ.
Гендер-нейтральная вакцинация/роль мужчин
ВПЧ является причиной генитальных кондилом и различных злокачественных заболеваний, как у женщин, так и у мужчин. В отличие от большой совокупности знаний о ВПЧ инфекции у женщин, мало что известно об уровне инфици-рованности, естественной истории развития ВПЧ инфекции и частоте ее элиминации у мужчин. В этой связи интерес представляют данные, полученные в ходе клинических исследований ква-дривалентной вакцины у мужчин.
Palefsky J. и соавт. [14] оценили исходную HPV 6/11/16/18 инфицированность (PCR позитивность и серопозитивность) у 4065 мужчин в возрасте 15-27 лет (3463 гетеросексуальной и 602 гомосексуальной ориентации), включенных в исследования квадривалентной вакцины. Уровень ано-генитальных ВПЧ инфекций у молодых мужчин
оказался значительным, особенно у мужчин гомосексуальной ориентации. Серопозитивными и/ или PCR позитивными к вакцинным типам были 12,1 % мужчин гетеро- и 38,4 % мужчин гомосексуальной ориентации. У последних преобладали те же типы, что и у всех рандомизированных субъектов, но распространенность их была выше: HPV 16 (13,8 %), 6 (13,4 %), HPV 18 (8,1 %), HPV 11 (6,8 %). Среди мужчин, уже инфицированных вакцинными типами ВПЧ, большинство подверглись воздействию только одного из этих типов и, следовательно, в результате вакцинации будут защищены от инфекций другими типами, однако оптимальную защиту обеспечит вакцинация до начала сексуальной активности.
Giuliano A. и соавт.[5] проанализировали среднюю продолжительность течения ВПЧ 6/11/16/18 инфекции у 2033 мужчин в возрасте 15-27 лет, составивших группу плацебо в клинических исследованиях квадривалентной вакцины. Оказалось, различные типы ведут себя по-разному, в зависимости от локализации инфекции. ВПЧ 16 персиструет дольше в перианальной области у гетеросексуальных мужчин и анальной области у мужчин, имеющих секс с мужчинами. Эти данные подтверждают доминирующую роль ВПЧ 16 в этиологии ВПЧ-ассоциированных анальных заболеваний. В целом продолжительность инфекции ВПЧ 6 и 16 больше, чем ВПЧ 11 и 18. Среди мужчин гомосексуальной ориентации продолжительность интра-анальной инфекции была дольше, чем инфекции наружных гениталий.
Данные о распространенности вакцинных типов у молодых мужчин согласуются с результатами анализа заболеваний наружных гениталий (85 случаев), анальной интраэпителиальной неопла-зии — AIN (103 случая), и интраэпителиальной неоплазии полового члена — PIN (7 случаев) в группе плацебо. Эти заболевания были преимущественно обусловлены вакцинными ВПЧ типами. В генитальных кондиломах преобладали ВПЧ 6 (58,8 %) и 11 (29,4 %). 77 % AIN и 94 % диагностированных AIN 2/3 содержали, по меньшей мере, один вакцинный ВПЧ тип [8].
На нескольких сессиях конгресса этика и справедливость вакцинации только женщин подвергалась сомнению и подчеркивалась важность вакцинации мужчин для защиты их от ВПЧ-ассоциированных заболеваний. Если попу-ляционный иммунитет может принести пользу гетеросексуальным мужчинам, это не распространяется на мужчин гомосексуальной ориентации. Эксперты считают, что мужская вакцинация тем более важна с учетом отсутствия у мужчин доступных скрининговых программ, особенно против анального рака, и предполагают, что пред-
упреждение этого заболевания может быть скорее
достигнуто путем вакцинации.
Литература
1. BrissonM., Malagon T., BoilyM. C. Impact of cross-protection: from clinical trial results to population-level effectivines // Abstract book of 27 International Papillomavirus Conference. — Berlin, 2011. — P. 114.
2. Brown D. R. The Clinical Impact of Cross Protection to Non-vaccine HPV Types // Abstract book of 27 International Papillomavirus Conference. — Berlin, 2011. — P.157.
3. Congenital anomaly surveillance in infants with pregnancy exposure to Gardasil / K.E.Jensen [et al.] // Abstract book of 27 International Papillomavirus Conference. — Berlin, 2011. — P. 13.
4. Does Merck CLIA accurately detect HPV-18 antibodies in vaccinated subjects? / M. Krajden [et al] // Abstract book of 27 International Papillomavirus Conference. — Berlin, 2011. — P. 151.
5. Duration of HPV 6/11/16/18 infection in males / A. Giuliano [et al.] // Abstract book of 27 International Papillomavirus Conference. — Berlin, 2011. — P. 194.
6. Efficacy of HPV-vaccine: registry-based follow-up of CIN 3+ in FUTURE II Trial // J.Paavonen [et al.] // Abstract book of 27 International Papillomavirus Conference. —Berlin, 2011. — P. 21.
7. Ferris D. A long-term extension study of Gardasil in adolescents // Abstract book of 27 International Papillomavirus Conference. — Berlin, 2011. — P. 153.
8. Goldstone S., Giuliano A., Palefsky J. Anogenital lesions incident and attribution to vaccine HPV types // Abstract book of 27 International Papillomavirus Conference. — Berlin, 2011. — P. 194.
9. HPV antibody levels and clinical efficacy following administration of a prophylactic quadrivalent HPV vaccine / E. A. Jour [et al.] // Vaccine. — 2008. — Vol. 26. — P. 6844-6851.
10. Issues in comparing and interpreting clinical trial measures of cross-protection/ T. Malagon [et al.] // Abstract book of 27 International Papillomavirus Conference. —Berlin, 2011. — P. 6.
11. Kjaer S. K. Nordic long-term follow-up of effectiveness, im-munogenicity, and safety of Gardasil // Abstract book of 27 International Papillomavirus Conference. — Berlin, 2011. — P. 23.
12. Long-term safety of the quadrivalent HPV vaccine in Scandinavia/ A. Saah [et al.] // Abstract book of 27 International Papillomavirus Conference. — Berlin, 2011. — P. 24.
13. NygardM. A registry-based long-term follow-up of the QHPV-vaccine in Nordic Countries // Abstract book of 27 International Papillomavirus Conference. — Berlin, 2011. — P. 19.
14. Palefsky J., Giuliano A., Goldstone S. Prevalent detection of vaccine HPV types in men // Abstract book of 27 International Papillomavirus Conference. — Berlin, 2011. — P. 126.
15. Quadrivalent HPV vaccination and genital warts in Australia, 2004-2010 / A. E. Grulich [et al.] // Abstract book of 27 International Papillomavirus Conference. — Berlin, 2011. — P. 83.
16. SaahA. J., JamesM, Roberts C. C. Response to Gardasil® in the total and competitive IGG immunoaasays // Abstract book of 27 International Papillomavirus Conference. — Berlin, 2011. — P. 37.
17. World Heather Organization Expert Committe on Biological Standardization. Guidelines to assure the quality, safety and efficacy of recombinant human papillomavirus virus-like particle vaccines. URL http://www.hoint/biologicals/publications/ trs/areas/vaccines/human papillomavirus/HPVg%20Final%20 BS%202050%20pdf (дата обращения 28.11.2011).
Статья представлена А. М. Савичевой, НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта,
Санкт-Петербург
NEW DATE OF CLINICAL TRIALS
OF QUADRIVALENT
HUMAN PAPILLOMAVIRUS VACCINE
Minkina G. N.
■ Summary: The article presents analytical review of the new date on immunogenicity, safety and efficacy of quadrivalent HPV vaccine, reported on 27th International Papillomavirus Conference IPC 2011 (17-20 September, Berlin).
■ Key words: HPV; CIN; quadrivalent HPV vaccine; anti-HPV antibodies; cross-protection; gender neutral vaccination.
■ Адреса авторов для переписки-
Минкина Галина Николаевна —д. м. н., профессор кафедры акушерства и гинекологии лечебного ф-та. Московский государственный медико-стоматологический университет. 127473, Москва, ул. Делегатская 20/1. E-mail: minkinagn@mail.ru.
Minkina Galina Nikolaevna — the professor of the Department of Obstetrics and Gynecology, Moscow State Medical Stomatological University. 127473 Moscow, Delegatskaya str. 20/1, E-mail: minkinagn@mail.ru.
