CC BY
167
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
Профилактическая вакцинация против папилломавируса человека (ВПЧ): прогресс и новые задачи
$
Л. Брейбин (L. Brabin),1 Г.Ц. Китченер (H.C. Kitchener),1 П.Л. Штерн (P.L. Stern) 2
1 Школа изучения рака и передовых научных разработок, Университет Манчестера, клиника святой Марии, Манчестер, Великобритания ? Институт онкологических исследований Патерсона, Университет Манчестера, Манчестер, Великобритания
В настоящее время доступны две лицензированные профилактические вакцины, разработанные против некоторых типов вируса папилломы человека (ВПЧ). Применение этих вакцин для профилактики рака шейки матки основывается на результатах клинических испытаний, показавших их безопасность, иммуногенность и эффективность в предотвращении развития рака (по косвенным критериям оценки). После этих исследований вакцины против ВПЧ стали включаться в национальные программы вакцинации, главным образом в развитых странах. Вакцинация нацелена в основном на девочек в возрасте 10-14 лет
ввиду высокой вероятности заражения ВПЧ в позднем подростковом периоде. В некоторых странах достигнут такой уровень охвата вакцинацией, который делает ее экономически эффективной. В то же время результаты клинических испытаний, проведенных среди мужчин и женщин более старшего возраста, показали необходимость расширить категории населения, подлежащие вакцинации против ВПЧ. В предстоящие 5 лет органы здравоохранения должны будут четко решить, как лучше проводить вакцинацию против ВПЧ, а также расширить или поддержать высокий охват его у девочек-подростков.
Ключевые слова:
девочки-подростки, рак шейки матки, программы вакцинации против ВПЧ, охват прививками против ВПЧ, вакцина против ВПЧ, мужчины, женщины старшего возраста
Implementation of prophylactic HPV vaccination: progress and future challenges
L. Brabin,1 H.C. Kitchener,1 P.L. Stern2
1 School of Cancer Studies and Enabling Science, University of Manchester, St Mary's Hospital, Oxford Road, Manchester, UK
2 Paterson Institute for Cancer Research, University of Manchester, Manchester, UK
Two Licensed vaccines designed to prevent certain human papillomavirus (HPV) infections are currently available. Their use to prevent cervicaL cancer has depended on data from clinical trials of safety, immunogenicity and efficacy in preventing surrogate end points of cancer. Following these pivotal studies, HPV vaccines are being introduced into nationaL vaccination programs, mostLy in deveLoped countries, and are LargeLy targeting girLs 10-14 years of age, with a one-time catch-up
opportunity for older teens. Some countries have achieved a LeveL of coverage that is consistent with economic modeLs predicting their cost-effectiveness. At the same time, cLinicaL triaLs among maLes and oLder women have Led to pressure to expand the population groups offered HPV vaccination. Over the next 5 years, health authorities wiLL need to make clear decisions about how best to deploy HPV vaccines, as weLL as to increase or maintain high coverage among young adolescent girLs.
Key words:
adolescent girls, cervical cancer, HPV vaccine programs, HPV vaccine uptake, human papilloma virus vaccine, males, older women
Expert. Rev. Obstet. Gynecol. - 2010. - Vol. 5 (N. 5). - P. 591-603.
68
aKusnerstvo.maa 08 W 25.04.2013 18:21:12
Аля тех, кто занимается иммунизацией детей и подростков, введение в практику вакцин против вируса папилломы человека (ВПЧ) с целью защиты женщин от рака шейки матки, является серьезным показателем развития здравоохранения [1]. По оценкам специалистов, 70-80%-ный охват вакцинацией против ВПЧ девочек 12-13 лет позволит к 2025 г. снизить заболеваемость раком шейки матки среди женщин 20-29 лет на 55-63% [2]. Поэтому широкий охват главной целевой группы населения важен для достижения поставленной цели. Данная статья рассматривает проблемы, связанные с иммунизацией против ВПЧ для предотвращения рака шейки матки, и раскрывает некоторые спорные моменты в характеристике вакцин. В ней говорится также о внедрении вакцинации против ВПЧ и возможных проблемах в будущем.
ОСОБЕННОСТИ ВАКЦИНЫ ПРОТИВ ВИРУСА ПАПИЛЛОМЫ ЧЕЛОВЕКА
Иммунитет против вируса папилломы человека: сложности
Защитное действие профилактических вакцин в основном, если не полностью, обусловлено образованием антител, которые предупреждают развитие вирусной инфекции [3]. Вакцинация против ВПЧ (в частности тех его типов, которые вызывают рак шейки матки) имеет определенные сложности, так как цикл жизни вируса полностью протекает в циллиндрическом эпителии, а виремия (инфицирование крови) и гибель клеток не наблюдаются [4]. Такое скрытое существование позволяет ВПЧ персистировать, что повышает риск рака шейки матки. Чтобы профилактическая вакцина была эффективной, она должна индуцировать образование антител, которые перехватят вирус до его внедрения в клетки базального слоя эпителия. Учитывая, что в естественных условиях воздействие вируса вызывает сероконверсию лишь у 50% женщин, а низкий уровень антител не предотвращает последующую инфекцию, очевидно, что поствакцинный иммунитет против ВПЧ должен оказаться эффективнее естественного [5, 6].
Ключевым моментом является кинетика ВПЧ. Полагают, что для инфицирования необходимо повреждение эпителия, которое позволяет вирусному капсиду связываться с гепарансульфат-протеогликанами базальной мембраны. Последние обеспечивают первичное прикрепление вируса, который затем связывается с эпителиальными клетками базального слоя [7]. При связывании с клетками происходит изменение конформации капси-да, включая малый белок капсида L2 - это необходимо для интернализации вируса [8]. На модели цервиковаги-нального инфицирования у мышей удалось показать, что псевдовирионы L1/L2 ВПЧ-16 вызывают разлитой инфекционный процесс в эпителии всего за 48-72 ч [9]. После попадания внутрь клетки жизненный цикл вируса координируется с дифференцировкой эпителиальных клеток, и сборка инфекционных вирионов происходит только в полностью дифференцированных клетках наружного слоя эпителия [10].
Учитывая кинетику папилломавирусной инфекции [10, 11], отсутствие виремии и недостаток иммунной ткани, которая обеспечивала бы локальную иммунологическую память [12], вакцина должна обеспечить длительное присутствие антител, локально нейтрализующих вирус в течение всего периода половой активности женщины. Вначале высокие уровни сывороточных антител и их длительное присутствие обеспечивают максимальную транссудацию в место инфекции (пассивный перенос в церви-ковагинальный секрет). Этим обусловлена необходимая локальная защита [11].
Иммуногенность и эффективность профилактической вакцины против вируса папилломы человека
В настоящее время существуют две профилактические вакцины против ВПЧ - Церварикс™ (GlaxoSmithKline, London, UK) и Гардасил® (Merck, NJ, USA). Обе вакцины основаны на вирусоподобных частицах, которые состоят исключительно из большого капсидного белка L1 и сходны со структурой нативного вируса. Эти вакцины нацелены на защиту от рака шейки матки 70% случаев [13]. Церварикс содержит вирусоподобные частицы ВПЧ-16 и ВПЧ-18 (бивалентная вакцина). Гардасил, помимо этих двух, включает также вирусоподобные частицы ВПЧ-6 и ВПЧ-11 (квадривалентная вакцина). Последние два типа ВПЧ вызывают образования доброкачественных генитальных кондилом. Данные вакцины лицензированы [201, 202] для профилактики аногенитального рака по результатам ряда клинических испытаний, показавших их безопасность, иммуногенность и эффективность в предотвращении рака (по косвенным критериям оценки), в основном рака шейки матки. Многочисленные исследования неинфицированных женщин в возрасте 15-25/26, доказали сильную иммуногенность указанных вакцин с фактически 100%-ной защитой от вызываемых ВПЧ-16 и ВПЧ-18 предраковых изменений с высоким злокачественным потенциалом; сроки наблюдения для Гардасила - более 5 лет [14-17], для Церварикса - более 6,4 лет [18-22]. При изучении выработки иммунитета в случае применения обеих вакцин установлена индукция более высокого уровня антител в препубертатном возрасте, что дает основание проводить вакцинацию до начала половой жизни [23, 24]. Девочки препубер-татного возраста считаются идеальной целевой группой в программах вакцинации Соединенного Королевства и других стран [25]. Исследование женщин более старшего возраста (15-55 лет) подтвердило иммуногенность и продолжительность иммунного ответа бивалентной вакцины [26], в то время как недавно проведенное клиническое испытание квадривалентной вакцины показало иммуногенность и эффективность ее у женщин в возрасте 24-45 лет [27]. Поскольку при естественном инфицировании ВПЧ сероконверсия происходит не всегда, а индуцированный вирусом уровень антител может оказаться недостаточным для защиты от последующей инфекции [5, 6], вакцинация может быть успешна и у сексуально активных женщин с высоким риском онкогенной папилломавирусной инфекции [28]. По последним дан-
Ф
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
69
$
ным, вакцинация может оказаться эффективной также у серопозитивных женщин, ранее инфицированных ВПЧ-16 или ВПЧ-18 [29, 203]. Важно отметить, что эти две вакцины не способны предупредить все случаи рака, вызванного данным вирусом, так как причиной рака могут быть более 14 онкогенных типов ВПЧ [30], а окончательно судить о профилактической эффективности данных вакцин можно будет лишь по прошествии 20 лет после вакцинации.
Различия в иммуногенности и эффективности профилактических вакцин против вируса папилломы человека
Оптимальная иммунная защита, обусловленная антителами, по-видимому, зависит от общего количества антител, индуцированных различными эпитопами, от концентрации антител и их сродства к вирусным антигенам. При высоких уровнях типоспецифических антител возможна перекрестная реакция с антигенами родственных типов вируса, что в конечном итоге обеспечивает перекрестную защиту против невакцинных типов ВПЧ, вызывающих рак шейки матки. Адъювант - ключевой компонент вакцины, играющий роль в достижении иммуногенности. Адъюван-ты, включенные в состав вакцин для усиления иммунного ответа, могут влиять на его тип и длительность [31]. Две рассматриваемые вакцины существенно различаются по адъюванту, входящему в их состав [201, 202]. В недавно проведенном исследовании Эйнштейн и соавт. определили уровень антител, препятствующий проникновению псевдовирионов L1/L2 в клетки человека и экспресси-рованию в них секретируемой щелочной фосфатазы, ген-репортер которой инкапсулирован в плазмиду [11]. Этот механизм приближен к нейтрализации естественных вирусных частиц, которая, по-видимому, лежит в основе защитного действия вакцины [11, 32]. После завершения вакцинации, которая проводилась курсом из трех внутримышечных инъекций в течение 6 месяцев, на 7-м месяце средняя геометрическая титров нейтрализующих антител к онкогенным типам ВПЧ-16 и ВПЧ-18 оказалась выше для Церварикса, чем для Гардасила. Более высоким уровнем антител, индуцированных бивалентной вакциной, можно объяснить большую эффективность перекрестной защиты против инфекций, вызванных родственными ВПЧ-16 типами вирусов (ВПЧ-31 и ВПЧ-33). Аналогично большим уровнем антител к ВПЧ-18 обусловлена перекрестная защита от персистирующей инфекции, вызванной ВПЧ-45 (родственным ВПЧ-18), а также профилактика церви-кальной интраэпителиальной неоплазии Ш2+, которая наблюдалась лишь при использовании бивалентной вакцины [33-35]. Таким образом, при ожидаемом уровне защиты от связанной с ВПЧ-16 и ВПЧ-18 СШ2+ 52% бивалентная вакцина обеспечивает 70%-ную защиту посредством перекрестной активности против невакцинных типов ВПЧ; в подобных испытаниях с квадривалентной вакциной был получен результат 43%. Из этих данных можно сделать вывод о возможностях профилактики рака шейки матки [36]. Важно отметить, что успешная вакцинация против ВПЧ-16 и ВПЧ-18 может значительно снизить частоту предраковых изменений и доброкачественных
опухолей шейки матки, а также других онкологических заболеваний аногенитальной области, связанных с ВПЧ.
Безопасность вакцин
Бивалентная вакцина против ВПЧ имеет клинически приемлемый профиль безопасности, как и другие лицензированные и применяемые вакцины. Ни одну из вакцин не рекомендуется использовать во время беременности, но при массовой вакцинации возможна случайная иммунизация беременных. Хотя адъювант ASO4 бивалентной вакцины теоретически может изменять иммунитет матери в ранние сроки беременности, клинически значимых различий в исходах беременности при использовании данной вакцины выявлено не было [37]. Объединенный анализ двух клинических испытаний III фазы не обнаружил ни существенного повышения частоты невынашивания беременности, ни уменьшения общего количества новых случаев беременности или случаев беременности, завершившихся рождением живого ребенка, в группе вакцинированных по сравнению с контрольной группой [38]. Эти результаты сопоставимы с применением вакцин, не содержащих живые вирусы и потому не связанных с высоким риском. Квадривалентная вакцина также обычно имеет клинически приемлемый профиль безопасности [202]. Данные, накопленные производителями вакцин, показывают, что частота спонтанных абортов и серьезных аномалий развития плода у вакцинированных при беременности не превышает аналогичные показатели среди беременных, которые не подвергались вакцинации [39]. Постмаркетинговый надзор может не уловить некоторого влияния вакцинации на частоту невынашивания беременности в первые три месяца, так как не всегда легко определить гибель плода в первом триместре. Одно из предложений состоит в том, чтобы собрать вместе и проанализировать все данные о прерывании беременности при использовании обеих рассмотренных вакцин, а также других вакцин, содержащих адъювант ASO4. Такой анализ даст дополнительную уверенность в безопасности применения вакцины на ранних сроках беременности [38]. Это вполне обосновано, так как девочек и их родителей очень волнует вопрос о возможном снижении фертильности [40] и поздних (пока еще неизвестных) осложнениях вакцинации [41, 42].
В прямом сравнительном исследовании поствакцинальные симптомы чаще наблюдались при использовании бивалентной вакцины, чем квадривалентной [11]. Как правило, различие в реактогенности было обусловлено более выраженными локальными проявлениями в месте инъекции. Эти местные поствакцинальные симптомы были временными и длились недолго. В обеих группах примерно по 84% пациенток согласились получить весь курс вакцинации, состоящий из 3 доз. Крупное американское исследование, в котором оценивалась связь между вакцинацией против ВПЧ и различными заболеваниями, показало, что женщины с ревматизмом, бронхиальной астмой, аллергией (в том числе лекарственной), рядом инфекционных болезней и получающие антибиотики по поводу бактериальных инфекций не отказываются от
70
вакцинации, а доля пациенток с данными заболеваниями среди вакцинированных примерно такая же, как в общей популяции [43]. Эти данные привели к выводу о том, что нужен поствакцинальный контроль безопасности, так как женщины с более высоким риском побочных эффектов не избегают вакцинации.
ВНЕДРЕНИЕ ПРОГРАММ ВАКЦИНАЦИИ ПРОТИВ ВИРУСА ПАПИЛЛОМЫ ЧЕЛОВЕКА
Данная статья в основном ссылается на опыт Соединенного Королевства, но в ней рассмотрены также общие вопросы, возникающие при распространении и консолидации аналогичных программ в других странах. В настоящее время публикуются результаты научных исследований, оценивающих приемлемость вакцинации против ВПЧ в рамках действующих программ.
В конце декабря 2008 г. консультативные органы 21 европейской страны порекомендовали введение вакцинации против ВПЧ, а органы здравоохранения 15 стран, в том числе Австралии, Новой Зеландии, США и Канады, включили эту вакцину в свой национальный календарь иммунизации [44]. Столь быстрое внедрение вакцины говорит о том, что ей придают большое значение для общественного здоровья. Но несмотря на это, страны, где мог бы быть получен наилучший эффект (либо из-за высокой заболеваемости раком шейки матки, либо из-за недостаточного скрининга цервикальных изменений) стали внедрять эту вакцину не сразу [204].
Сложности в оценке прогресса
Возрастная политика в различных странах
Экономическая эффективность - ключевой вопрос для всех стран, рассматривающих внедрение вакцинации против ВПЧ. Почти все без исключения экономические модели указывают на то, что широкий охват прививками девочек в препубертатном возрасте будет наиболее экономически эффективной стратегией профилактики рака шейки матки, при условии, что иммунитет окажется длительным (более 10 лет) [45]. Иммунизация «вдогонку» более старших подростков, хотя и более дорогостоящая, тоже оправдана. Возраст начала половой жизни зависит и от культурных особенностей, поэтому необходим гибкий подход в выборе целевой группы. В основном предпочитают вакцинировать девочек-подростков 10-14 лет. Однако возрастная политика разных стран имеет отличия: в одних странах для прививок выбран конкретный возраст, в других - определенный возрастной диапазон. Это отчасти отражает механизм финансирования, а также присущие разным странам модели экономической эффективности, разработанные до внедрения вакцины. Например, в Австрии, где ежегодный скрининг изменений шейки матки не превышает 30%, пришли к заключению, что вакцинация мальчиков будет также экономически оправдана; разработаны соответствующие рекомендации [46]. Помимо иммунизации в препубертатном возрасте, некоторые
страны приняли программу вакцинации «вдогонку». Возрастной диапазон, выбранный для такой вакцинации, также варьируется, хотя среди европейских стран только во Франции верхняя планка превосходит 18 лет (достигает 23 лет). Экономические ограничения заставили некоторые страны (такие как Ирландия) пересмотреть свои первоначальные рекомендации. Из неевропейских стран, в Австралии была предложена бесплатная иммунизация женщин до 26 лет в течение ограниченного времени. И в США, и в Канаде рекомендуют вакцинацию женщин до 26 лет, но региональная политика и механизмы финансирования различны. Столь широкий диапазон возрастной политики затрудняет сравнение данных по разным странам и даже по регионам в одной и той же стране.
Системы мониторинга
Соединенное Королевство - одна из немногих стран, достигших в настоящее время всеобщего охвата иммунизацией против ВПЧ. В Австралии создан регистр вакцинированных для мониторинга в будущем. В Соединенном Королевстве программы вакцинации координирует Министерство здравоохранения [205], имеющее единую политику, снабжение, возможности для продвижения, исследовательский и стратегический планы. Все рекомендуемые в стране вакцины бесплатны, а все случаи вакцинации регистрируются в местных базах данных здоровья детей. С момента принятия программы иммунизации против ВПЧ в сентябре 2008 г. показатели охвата ежемесячно публикуются в 152 Управлениях первичной медицинской помощи (УПМП), реализующих программу в Англии. Аналогичные меры применяются в Шотландии, Уэльсе и Северной Ирландии. Нигде больше подобной системы нет. В США центрами по контролю заболеваемости (CDC) ежегодно проводятся национальные обзоры иммунизации (NIS-Teen) для оценки степени охвата вакцинацией подростков 13-17 лет [47, 48]. Важная проблема такого подхода к мониторингу - это искажение результатов из-за недостаточного отклика. В последнем таком опросе откликнулись лишь 58,7% опрашиваемых [47]. В вопросах охвата иммунизацией европейские страны часто полагаются на производителей вакцин, так как имеется тщательно разработанная система выставления счетов для компенсации стоимости вакцины поставщикам и/или пациентам. По этим данным невозможно понять, сколько доз получила каждая женщина и какое количество женщин провакцинировано. Они лишь позволяют установить месячное количество проданных доз вакцины и степень компенсации, а также количество вакцины, необходимое для полного охвата [49]. Во всех странах данные, собранные для мониторинга охвата прививками, имеют определенные ограничения, особенно данные, касающиеся различных этнических групп. В США размер выборки в опросе NIS-Teen был недостаточен для сравнения степени охвата в различных расовых и этнических группах, стратифицированных по прожиточному минимуму. В Англии этническая принадлежность не всегда указывается на бланках информированного согласия или в отчетных формах детской практики. Установление точной взаи-
Ф
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
71
$
мосвязи данных по вакцинации и результатов скрининга изменений шейки матки остается сложной задачей. Хотя эти знания необходимы для оценки влияния вакцинации на развитие рака шейки матки.
Охват прививками целевых возрастных групп
Опыт Великобритании
Данный раздел в основном касается девушек до 18 лет, включенных в целевую группу при рутинной иммунизации или вакцинированных «вдогонку». Возраст целевой группы для вакцинации против ВПЧ в Соединенном Королевстве составляет 12-13 лет. Он выбран по результатам проведенного среди подростков скринингового серологического исследования, которое показало, что частота инфицирования ВПЧ возрастает после 14 лет [50]. Двухгодичная программа иммунизации «вдогонку» позволила предложить бесплатную вакцинацию всем девушкам-подросткам в возрасте до 18 лет. Девушки, упустившие возможность бесплатно провакцинироваться «вдогонку» до 2011 г. и женщины в возрасте 19-25 лет должны будут приобрести вакцину на свои средства, если пожелают пройти иммунизацию в будущем.
Девочки раннего подросткового возраста
В 2008/2009 г. (первый год программы) в Англии 80,1% девочек 12-13 лет прошли рутинную иммунизацию курсом из трех инъекций вакцины Церварикс [206]. Количество получивших третью дозу вакцины оказалось на 8% меньше, чем получивших первую дозу. Около 267 300 девочек (88,1%) получили по меньшей мере одну дозу, в 94% случаев вакцину вводили в школе. Самый низкий показатель полноты завершения вакцинации отмечен среди УПМП в Стратегическом управлении здравоохранения Лондона (73,8%), наиболее высокий - на северо-западе Англии (87,6%). УПМП имели в качестве целевого показателя 90%-ный охват девочек в возрасте 12-13 лет, но на деле был достигнут лишь 20%-ный охват, таким образом, в данном направлении предстоит еще много работы. Подобные уровни охвата были объявлены в Северной Ирландии (83,9%) и Уэльсе (78,8%) и несколько выше в Шотландии (89,4%). Манчестерское исследование вакцинации против ВПЧ показало, что среди 2025 девочек, давших согласие на прививку, охват вакцинацией был ниже в районах с невысоким уровнем жизни (р<0,001) и среди этнических меньшинств (р=0,013) [51]. Аналогично и среди родителей, не отозвавшихся на призыв пройти вакцинацию (n=569), больше было принадлежащих к малообеспеченным слоям (p<0,001) и этническим меньшинствам (р=0,001). Относительно небольшая часть (n=228) родителей, отказавшихся от вакцинации, проживала в более благополучных районах (р<0,001). Выявлена также корреляция между отказами от иммунизации паротитно-краснушно-коревой вакциной (MMR) и нежеланием прививаться против ВПЧ. Охват вакцинацией MMR, как сообщалось ранее, был ниже среди родителей с более высоким социально-экономическим положением [52].
По-видимому, у некоторых родителей с высоким уровнем образованности имеются твердые убеждения против вакцинации, несмотря на то что это противоречит рекомендациям органов здравоохранения.
Девочки старшего возраста
Вакцинация «вдогонку» девочек старшего подросткового возраста имела неравномерный характер. В 2008/2009 г. перед УПМП была поставлена задача иммунизировать девушек 17-18 лет и в течение следующего года завершить вакцинацию промежуточной возрастной группы. Охват девушек 17-18 лет не мог быть достигнут только за счет школ. По-видимому, в школе были привиты лишь 31,4% девушек; 60% были вакцинированы врачами первичного звена, а 8,6% получили прививки в больницах. Охват иммунизацией девушек 17-18 лет был очень низким: лишь 31,8% получили все три дозы вакцины, хотя 62,2% (примерно 206 000 человек) получили по крайней мере одну дозу.
Иммунизацию против ВПЧ в Соединенном Королевстве можно в целом считать успешной [53], даже несмотря на один смертельный случай, когда в сентябре 2009 г. у 14-летней школьницы после прививки развился коллапс. Причина смерти была связана не с вакциной, а с недиагностированной злокачественной опухолью. Однако этот случай мог способствовать уменьшению охвата иммунизацией на втором году реализации национальной программы. К концу января 2010 г. 75,6% девочек 12-13 лет получили первую дозу вакцины, 62,4% получили две дозы.
Европейские и другие страны
Уровень решения проблемы вакцинации против ВПЧ в европейских странах неодинаков, а литературные данные по этой теме скудные, хотя имеются отдельные сообщения о достигнутом успехе. В Дании, где реализация программы иммунизации «вдогонку» девочек 13-15 лет была начата в октябре 2008 г., до утверждения рутинной программы, охват прививками оказался широким. К концу января 2009 г. были вакцинированы 71% девочек, родившихся в 1993 г., 76% - родившихся в 1994 г. и 67% -родившихся в 1995 г. [54]. Суммарный охват вакцинацией против ВПЧ в программе иммунизации «вдогонку» таким образом достиг по меньшей мере 70%. В Нидерландах вакцинация также была начата с программы «вдогонку» для девочек 13-16 лет, которых приглашали в местные прививочные пункты. Национальный охват иммунизацией составил 50,5% для первой дозы и 45% для третьей дозы, хотя намеченный уровень охвата был 70% [55]. Имелись выраженные различия охвата прививками в разных регионах - от 31 до 61%. Объяснить недостаточный охват каким-то единичным фактором не удалось. Статистические модели показали, что охват прививками ниже в районах, населенных мигрантами и представителями различных религиозных групп. Однако в неевропейских странах такие факторы, как санитарно-просветительные беседы в школах и общение с работниками здравоохранения играли позитивную роль.
72
В Австралии охват вакцинацией с введением всех трех доз вакцины девушек-школьниц в возрасте 12-18 лет составил 66,3% [56]. Очевидно, если девочки не были вакцинированы в школе, достичь высокого показателя охвата было трудно, как и в Соединенном Королевстве (программы этих двух стран очень похожи) [206]. В Южной Австралии показатель охвата оказался наибольшим среди девочек 12-13 лет [57], а выполнить иммунизацию вне школы было весьма сложно. Врачи общей практики вовремя не информировали о возможности вакцинации, и девушки оставались в неведении, что могут привиться бесплатно [58]. В Британской Колумбии (Канада), где для иммунизации в школах применяли также Гардасил, охват вакцинацией для первой дозы составил 64,8% [59].
В отличие от Соединенного Королевства, где 70-80%-ный уровень охвата вакцинацией, запланированный по результатам предварительного опроса родителей, был, по существу, достигнут [60, 61], в Северной Америке уровень охвата оказался меньше ожидаемого. По данным национальных опросов, в США около 1/3 девочек-подростков 13-17 лет начали вакцинироваться против ВПЧ (вакцина Гардасил), а завершили курс из трех инъекций лишь менее 20% [207, 208]. Последний обзор показал, что уровень охвата вакцинацией варьируется в зависимости от региона. Охват вакцинацией (для первой дозы) оказался на 9% выше у латиноамериканцев, чем у белого населения, и на 10,6% выше у подростков, живущих за чертой бедности [207]. Квадри-валентная вакцина доступна в рамках программы «Вакцины для детей», но ее стоимость не компенсируется частными медицинскими учреждениями. Среди латиноамериканцев больше лиц, живущих за чертой бедности, что может объяснить достигнутый у них более высокий показатель охвата. Во всех штатах, даже самых «нищих», общественные фонды, по-видимому, распределяются в наименее благополучные районы. Это объясняет результаты другого аналитического исследования, проведенного в США: вероятность иммунизации девочек из более бедных штатов была ниже, однако у девочек в любом штате вероятность иммунизации была выше, если они жили в экономически менее благополучных районах [62]. По данным центров контроля заболеваемости [207], несмотря на различия в охвате иммунизацией всеми тремя дозами вакцины среди девочек, существенная разница в социально-экономическом уровне не наблюдалась, это наводит на мысль, что, помимо высокой стоимости вакцины, имели значение и другие факторы. Отсутствие рекомендации врача пройти иммунизацию [63], невысокий риск инфицирования ВПЧ в препубертате, объективные сложности (например, отсутствие вакцины, ее малодоступность и высокая стоимость), а также риск побочных эффектов - все эти факторы препятствуют вакцинации [64]. По современным оценкам иммунизации против ВПЧ в США, девочки, которые наиболее нуждаются в вакцине, не получают ее, так как живут в штатах с низким уровнем вакцинации и высокой летальностью от рака шейки матки [65]. Поскольку женщины, которые не проходят скрининговое обследование шейки матки, часто не охвачены также вакцинацией, трудно оценить, насколько иммунизация компенсирует недостаток скрининга.
Имеются убедительные данные о том, что степень охвата детей вакцинацией можно повысить, если информировать родителей во время пребывания в частных или государственных медицинских учреждениях (отношение шансов 2,02; 95% доверительный интервал [ДИ] - от 1,49 до 2,72). Что касается вакцинации подростков, то здесь пути расширения охвата не столь очевидны [66]. Для заинтересованных родителей одобрение вакцинации медицинскими работниками - это серьезный аргумент в пользу безопасности и эффективности вакцины. Хотя иногда матери с более высоким уровнем образования менее благосклонны к иммунизации вакциной против ВПЧ [43]. В Британской Колумбии (Канада) наиболее образованные родители (не просто закончившие вуз) реже соглашались на вакцинацию, чем родители с более низким уровнем образования (63,3% против 72,9%, р<0,01) [59]. Одно из исследований, впервые изучившее общемедицинские корреляты доступности вакцины, показало, что основное значение имеет не анамнез онкологических заболеваний, не социально-демографические факторы и не осведомленность, а положительный настрой родителей к вакцинации [67]. К примеру, имея твердую уверенность в излечимости рака при рано начатом лечении, откорректированное отношение шансов, что будет получено согласие на вакцинацию, равно 3,9 (95% ДИ - от 1,4 до 11,3). Примечательно, что курящие родители в 2 раза чаще соглашались на вакцинацию дочерей; возможно, это связано с осознанием курения как фактора, повышающего риск рака шейки матки. Что касается девочек-подростков, консультирование и санитарно-просветительная работа с подростками при обращении их к врачу, по-видимому, повышают степень охвата иммунизацией, но многие врачи до сих пор не обсуждают со своими пациентками вопросы половой жизни, приема лекарств, употребление алкоголя, как и вакцинацию против ВПЧ [68]. Другая проблема состоит в том, что медицинские работники в США (а также в других странах) чаще рекомендуют вакцинацию против ВПЧ старшим подросткам [43, 69]. В одном исследовании при отсутствии грамотных врачебных советов по иммунизации против ВПЧ основным источником информации у 2/3 девушек стала реклама Гардасила [63].
Охват вакцинацией женщин в возрасте 18-26 лет
Поскольку лишь в некоторых странах разработаны национальные рекомендации по вакцинации против ВПЧ женщин 18-26 лет, данные по этому вопросу ограничены. Недостаточная вакцинация отмечалась среди студенток первого курса французских университетов (лишь 8,3%) [70]. Причинами отказа от вакцинации послужили недостаток информации о вакцине и страх перед побочными эффектами. Хотя 42% девушек могли получить бесплатную вакцинацию, 1/3 студенток от нее отказалась.
Несмотря на то, что, по данным предварительных опросов в США, женщины 18-26 лет были очень заинтересованы вакцинацией против ВПЧ, между намерением пройти иммунизацию и реальным поведением оказался существенный разрыв [71, 72]. Центры по контролю заболеваемости сообщили, что в 2007 г. охват вакцинацией
Ф
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
73
$
составил 9,9% [207]. Этот вопрос изучался рядом американских исследований, но факторы, характерные именно для данной возрастной группы (в отличие от младших девочек, за которых решали родители), остаются неясными [63]. Возможно, это отчасти связано с тем, что в данных опросах участвовала лишь небольшая доля вакцинированных женщин и в основном высказывались намерения вакцинироваться в будущем [71, 73]. Таким образом, более информативны обзоры, основанные на записях медицинского страхования, так как в них сообщается о реальных случаях вакцинации. Недостаток этих обзоров -то, что в них учитываются лишь женщины, которым доступно медицинское страхование, а это нерепрезентативная группа [74]. В одной их таких работ сообщается о трех важных факторах, связанных с вакцинацией женщин 19-26 лет: статус студента, индивидуальная значимость прививки и рекомендации врача [75]. Предполагалось, что индивидуальная значимость прививки хотя бы частично отражает понимание риска папилломавирусной инфекции. В национальном телефонном опросе осознание риска и рекомендации медицинских работников также выделены как значимые факторы. Отказ от вакцинации, несмотря на рекомендации врачей, пациентки объясняли тем, что они не живут половой жизнью (28%), здоровы и не подвержены риску (20%). Недостаток информации здесь не имел значения, так как 89% женщин старше 18 лет слышали о папилломавирусной инфекции, а 78% знали о вакцинации против ВПЧ. Аналогично, исследование среди студенток колледжей показало, что лишь 22% девушек оценивали свой риск заражения ВПЧ как высокий [76].
С июля 2007 г. в Австралии распространяется квадри-валентная вакцина для женщин до 27 лет, не входящих в школьную сеть. Считается, что в этой стране достигнут более высокий уровень охвата вакцинацией, чем в других. Учитывая количества вакцины Гардасил, поставленные врачам первичного звена и больницам, и число женского населения, степень охвата вакцинацией в Виктории составляет 65-70% (по оценкам компании CSLBiotherapies, Виктория, Австралия) [77]. Данные по другим районам отсутствуют.
Вакцинация против вируса папилломы человека женщин от 26 лет и старше
Иммунизация женщин более старших возрастов против ВПЧ вызывает особый интерес. Исследования женщин 15-55 лет доказали иммуногенность бивалентной вакцины и длительность вызванного ею иммунитета (сохранение антител к ВПЧ в крови) [26]. Клинические испытания квадривалентной вакцины продемонстрировали ее иммуногенность и эффективность среди женщин 24-45 лет [27]. Получены данные о том, что у женщин, серопозитивных по ВПЧ-16/18 (но негативных по ДНК ВПЧ-16/18), вакцины Церварикс и Гардасил могут предотвращать развитие интраэпителиальной неоплазии СШ2 [29, 78, 203]. При естественном инфицировании ВПЧ сероконверсия происходит не всегда, а уровень вырабатываемых антител может не обеспечить защиту от папилломавирусной инфекции в дальнейшем [6]. Таким образом, для сексуально активных женщин, подвержен-
ных риску инфицирования онкогенными типами ВПЧ, вакцинация может быть полезна [28]. Программа, финансируемая государством, экономически невыгодна, так как анализ нескольких рандомизированных клинических исследований отчетливо показал низкую эффективность вакцинации женщин, ранее инфицированных ВПЧ [79]. Объединенный анализ эффективности квадривалент-ной вакцины против заболеваний шейки матки, вульвы и влагалища показал малый эффект среди женщин относительно старшего возраста (более 21 года), а также женщин с большим количеством половых партнеров, курящих и имеющих отклонения в результатах цитологического анализа [80]. Длительные исследования, проведенные в Коста-Рике, недавно продемонстрировали, что у женщин с персистирующий папилломавирусной инфекцией (которая на момент включения в исследование, возможно, присутствовала уже многие годы), дальнейший риск CIN3 повышался с возрастом [81]. Напротив, вновь возникшая папилломавирусная инфекция у женщин старшего возраста обычно быстро разрешалась и была, как правило, доброкачественной. Данные исследования не позволяют полностью оценить эффективность вакцинации женщин старшего возраста (от 18 лет и старше), так как пациентки были под наблюдением всего лишь 7 лет. Чтобы подтвердить, что вылеченная ранее папилломавирусная инфекция не рецидивирует, сроки наблюдения должны быть более длительными. Исследование, выполненное в Коста-Рике, показало, что вакцинация женщин относительно старшего возраста экономически менее эффективна, так как риск дисплазии шейки матки при недавно появившейся папилломавирусной инфекции незначительный, таким образом, предупредить CIN 2/3 и рак шейки матки, по-видимому, удается лишь в редких случаях.
Вакцинация мужчин
Вакцина Гардасил лицензирована и рекомендована для применения у мальчиков в ряде стран. По последним данным, квадривалентная вакцина против ВПЧ снижает частоту инфекции и поражений наружных половых органов (таких как сложные кондиломы, интраэпители-альная неоплазия аногенитальной области), вызванных ВПЧ 6, 11, 16, 18 у мужчин 16-26 лет [82, 83]. Информация об иммуногенности и клинической эффективности бивалентной вакцины у мужчин отсутствует. Недавнее изучение экономической модели показало, что при высоком охвате и эффективной иммунизации девочек в препубертатном периоде вакцинирование мальчиков экономически не выгодно [84]. Также непривлекательна идея иммунизации «вдогонку», так как в этом случае снижена возможность выработки группового иммунитета. Будет ли экономически эффективной вакцинация мальчиков в случае низкого охвата иммунизацией девочек, пока не ясно. Вакцинация мужчин может стать принципиально новым подходом к снижению заболеваемости раком шейки матки у женщин. Данная экономическая модель подвержена критике, так как она недооценивает частоту вызванного ВПЧ рака ротоглот-
74
ки (это связано с распространенностью орогенитальных контактов). При объединенном анализе («случай-контроль») 8 международных исследований, отношение шансов развития рака ротоглотки составило 1,25 (95% ДИ -от 1,01 до 1,54) у мужчин, имевших 6 или более половых партнеров; 3,36 (95% ДИ - от 1,32 до 8,53) - у имевших 4 или более оральных половых партнеров и 2,36 (95% ДИ - от 1,37 до 5,05) - у мужчин, рано начавших половую жизнь [85]. Вакцинация девочек может снизить риск развития рака ротоглотки, но растущая осведомленность об этом заболевании также обосновывает вакцинацию мальчиков до начала половой жизни. Модели экономической эффективности, основанные на гетеросексуальных взаимоотношениях, также недооценивают потенциальный успех вакцинации среди мужчин-гомосексуалистов, у которых часто выявляют генитальные кондиломы и рак прямой кишки [86]. Было бы трудно выделить гомосексуалистов в специальную целевую группу для вакцинации против ВПЧ. Несмотря на доступность высокоэффективной вакцины против гепатита В, которым также часто болеют мужчины-гомосексуалисты, селективная вакцинация этой категории лиц не принесла успеха из-за низкого охвата [87]. Поэтому при пересмотре стратегии предотвращения папилломави-русной инфекции у мужчин в круг вакцинируемых следует включить мальчиков до начала половой жизни.
Трудности внедрения вакцинации, приводящие к низкому охвату девушек, могут также осложнять иммунизацию мужчин. Однако, полагая, что вакцинация мужчин против ВПЧ будет востребована, научное сообщество активно изучает приемлемость вакцины для этой цели и осведомленность о ней [88-93]. Интерес к вакцинации мужчин-гомосексуалистов и бисексуалов послужил основанием для одного американского исследования. Уровень одобрения вакцинации при опросе был почти такой же, как у женщин перед началом иммунизации (как и предполагалось на основании модели представлений о здоровье). При опросе 23 000 мужчин 18-45 лет в Дании осведомленность о ВПЧ оказалась удивительно низкой (10%), и ни один из факторов осведомленности не имел существенного прогностического значения (отношение шансов для всех этих факторов было меньше 2) [92]. Независимо от ответа на вопрос, надо ли вакцинировать мужчин, эти результаты показывают, что опрошенные датчане имеют слабое представление о своей роли в переносе ВПЧ. Студенты американских колледжей (возраст 18-24 лет) оказались лучше информированы о ВПЧ, но они не были заинтересованы в вакцинации для профилактики рака шейки матки у женщин, с которыми они вступали в половую связь [91]. Желание вакцинироваться, как правило, выражали сексуально активные мужчины, имеющие в настоящий момент постоянную женщину-партнера и некоторое количество сексуальных партнеров в течение жизни, нередко перенесшие в анамнезе инфекции, которые передаются половым путем. Неудивительно, что мужчины предпочтут вакцинацию, которая защитит их от генитальных кондилом [94]. Родители мальчиков и медицинские работники обычно поддерживают вакцинацию мужчин [90], хотя сторонников вакцинации девочек больше.
СПОРНЫЕ ВОПРОСЫ
Профилактика генитальных кондилом
В Соединенном Королевстве Церварикс не популярен в службах охраны сексуального здоровья, для которых предпочтительнее вакцина, обеспечивающая дополнительную защиту против генитальных кондилом, вызываемых ВПЧ-6 и ВПЧ-11 [95]. Генитальные кондиломы встречаются довольно часто и характеризуются высокой заразностью. Лечение их довольно дорогое и составляет в среднем 139 фунтов стерлингов на 1 случай заболевания [96]. У большинства пациентов количество генитальных кондилом не превышает 10, а общая площадь пораженной поверхности составляет 0,5-1 см. Лечение обычно длится около 3 мес [97]. При верно назначенной терапии осложнения наблюдаются редко, если только нет иммуносупрес-сии и если больной настроен на лечение. Генитальные кондиломы вызывают у пациентов чувство стыда и отвращения, а также негативно сказываются на половой функции и восприятии собственного тела [8], поэтому неудивительно, что сексуально активные женщины, осведомленные о риске заражения, готовы вакцинироваться для профилактики генитальных кондилом [54]. В западных странах родители не менее расположены к вакцине, которая обеспечит дополнительную защиту против генитальных кондилом. Среди родителей детей препубертатного возраста многие были согласны на вакцинацию (в Австралии использовался Гардасил, в Соединенном Королевстве - Церварикс). Качественное исследование, проведенное в Соединенном Королевстве, показало, что вакцина наряду с профилактикой рака шейки матки, предупреждающая также развитие генитальных кондилом, вызывает одобрение [99].
Исследования квадривалентной вакцины на предмет защиты от генитальных кондилом у женщин 15-26 лет продемонстрировали (при вакцинации по протоколу) ее безопасность, иммуногенность и 100% эффективность в течение более 4 лет [100]. В группе пациентов, которых предполагалось лечить, также отмечено снижение заболеваемости генитальными кондиломами, которое составило 62% (95% ДИ - от 0,58 до 0,87). После начала реализации национальной программы вакцинации в Австралии в одной крупной клинике сексуального здоровья в Виктории ежеквартально сравнивали клинические случаи и обнаружили 25%-ное снижение частоты генитальных кондилом у женщин до 28 лет (р<0,001) [77]. Исследование выявило также умеренное снижение числа случаев среди мужчин традиционной сексуальной ориентации в 2008 г. Неизвестно, были ли вакцинированы против ВПЧ пациенты, обращавшиеся в клинику, так что предполагаемый эффект на популя-ционном уровне требует подтверждения в будущем. Эти результаты обнадеживают, но они не должны отвлекать от главного критерия отбора для вакцинации, которым является эффективность профилактики рака шейки матки (см. выше).
Ф
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
75
$
Завершение программы вакцинации против вируса папилломы человека
Эффективность иммунизации против ВПЧ, проводимой в медицинских учреждениях, требует рассмотрения проблемы незавершенных курсов вакцинации и несвоевременного введения доз. В обзоре медицинской практики одного академического центра в США, курс вакцинации был полностью завершен лишь у 58% пациенток, при этом средний интервал между первой и второй инъекциями составил 16 недель, а не 4 недели, как рекомендуется
[101]. Другое исследование сообщает, что лишь 28% женщин в возрасте до 18 лет, которым ввели все 3 дозы вакцины, получили эти инъекции в течение рекомендуемых 6 месяцев и только 15% - в течение примерно 12 месяцев
[102]. В обоих случаях назначение точной даты явки для продолжения вакцинации (а не выжидание, пока пациентка придет на очередное обследование или заболеет), позволило лучше соблюдать сроки иммунизации. Полнота завершения вакцинации была наиболее низкой у аф-роамериканок, а также у лиц с медицинской страховкой (в отличие от пациенток частных клиник и незастрахованных). В этих группах частота рака шейки матки была более высокой. Таким образом, проблема эффективного проведения курса вакцинации в клинических учреждениях еще сохраняется [102, 204]. В настоящее время анализируются последствия отклонений от принятых программ вакцинации, оценивается возможное введение лишь 2 доз вакцины и другие стратегии вакцинации, которые могут применяться в будущем.
Понимание девушками роли папилломавирусной инфекции и необходимости вакцинации против вируса папилломы человека
Исследования осведомленности, которые проводились среди вакцинированных девушек в нескольких странах, продемонстрировали удивительно схожие результаты. Оказалось, что девочки-подростки не имеют понятия о связи между ВПЧ и раком шейки матки и почти ничего не знают о вакцинации против ВПЧ [40, 103]. Некоторую озабоченность вызывает также тот факт, что лица, получающие прививки, нередко приписывают вакцине более широкие защитные свойства, полагая, что она предохраняет и от других инфекций, передаваемых половым путем, от всех форм рака шейки матки и обеспечивает защиту на всю жизнь [40, 103, 104]. В Австралии были опрошены 1134 студентки в возрасте от 15 до 17 лет, 86% из них прошли вакцинацию против ВПЧ; большинство девушек не могли ответить на элементарные вопросы о папилломавирусной инфекции. Лишь 43,1% студенток сообщили, что слышали о ВПЧ, а 35,4% знали, что ВПЧ связан с раком шейки матки [105]. Задача получить согласие родителей, убедить их в том, чтобы они рассказывали дочерям о вакцине против ВПЧ, избежать ситуаций, когда решение родителей и девочек по вопросу вакцинации не совпадает [69], а также сложности новой программы вакцинации [106] - все это способствует худшему информированию подростков. По данным одного исследования, проведенного в Соединенном Королевстве, в иммунизации против
ВПЧ участвовали 77% 12-летних девочек, но только половина из них придавала вакцине серьезное значение [107]. Другое исследование, проведенное в США, показало, что менее 50% девочек в возрасте до 18 лет участвовало в принятии решения о вакцинации [104]. Все это говорит о том, что современные программы вакцинации против ВПЧ недостаточно привлекают юных пациенток. Девочки-подростки не слышат, не понимают или не запоминают необходимую информацию. Дальнейшие исследования покажут, могут ли неверные представления о защитной роли вакцины привести к необдуманной половой жизни или к худшему скринингу изменений шейки матки.
КОММЕНТАРИЙ ЭКСПЕРТА
Несмотря на то что обе лицензированные вакцины способны существенно снизить заболеваемость раком шейки матки, системы вакцинации в ряде стран не позволяют добиться высокого охвата (или такого уровня охвата, который бы максимально повлиял на частоту развития рака шейки матки). Видимо, это связано с неудачной организацией проведения прививок, а не с тем, что население настроено против. Большинство органов здравоохранения стремится предложить одновременно вакцинацию «вдогонку», учитывая сложность новой 3-дозной иммунизации. Завершив вакцинацию «вдогонку», такие страны, как Соединенное Королевство и Австралия, попытаются объединить рутинные программы иммунизации и нацелить их на более узкую группу детей препубертат-ного возраста. Учитывая безопасность вакцины, можно достичь достаточно высокого охвата, тем более уже существует база данных удачного применения. Смогут ли в Соединенном Королевстве достичь 90%-ного охвата вакцинацией, покажет время. Получены свидетельства того, что некоторые родители могут воздерживаться от вакцинации против ВПЧ из соображений безопасности, как и в случае с вакциной против паротита, кори и краснухи. Несмотря на разъяснение родителям пользы иммунизации и новые программы проведения прививок, охват вакцинацией против паротита, кори и краснухи остается стабильно ниже 90%.
Пока не будет достигнут высокий охват вакцинацией против ВПЧ девочек препубертатного возраста, расширять целевую группу следует с большой осторожностью, особенно учитывая плохую осведомленность о профилактике папилломавирусной инфекции. Необходимо четко формулировать цели вакцинации и хорошо информировать население, а также обеспечить эффективные системы проведения прививок и достаточное финансирование. Несмотря на то, что вакцинация мужчин и женщин старшего возраста может быть полезна для отдельных лиц и может снизить заболеваемость раком нецервикальной локализации, данная информация еще больше путает население, которое и так имеет смутное представление о возрасте иммунизации. Плохой стратегический подход к распространению вакцинации привел к низкому результату и недостаточному охвату тех лиц, которым вакцинация, по-видимому, была бы наиболее полезна. Програм-
76
мы, финансируемые государством, предполагают выбор таких лечебно-профилактических мероприятий, которые доступны по стоимости и наиболее обоснованы. Предлагаемая всюду бесплатная вакцинация против ВПЧ могла бы помочь отдельным мужчинам и женщинам всех возрастов, однако здравоохранение инвестируется на конкурентной основе. Важно, чтобы широкая общественность получала достоверную фактическую информацию о достоинствах вакцины против ВПЧ, а не малообоснованные спекуляции СМИ [108].
Необходима также четкая интеграция первичной (вакцинация против ВПЧ) и вторичной (скрининг изменений шейки матки/анализ на ВПЧ) профилактики.
Можно сказать, что еще есть время для разработки систем скрининга женщин, вакцинированных против ВПЧ. Ценную информацию может принести опыт стран, которые намерены охватить скринингом все вакцинированные группы населения. Например, в Шотландии (Соединенное Королевство), где скрининг изменений шейки матки начинают в возрасте 20 лет, девушки, вакцинированные против ВПЧ в 18 лет в 2008/2009 г., вскоре попадут в национальную программу скрининга. Важно проследить их отношение к скринингу, а также понять, что пациентки больше предпочитают - мазок Папаниколау или анализ на ВПЧ.
ПЯТИЛЕТНЯЯ ПЕРСПЕКТИВА
Дальнейшие исследования действенности рассматриваемых вакцин полностью зависят от успешного мониторинга их эффективности против неоплазии аноге-нитальной области (обеих вакцин) и/или профилактики генитальных кондилом (квадривалентной вакцины). На основании современных данных, обе указанные вакцины не могут обеспечить равную защиту от всех типов ВПЧ из-за разных уровней перекрестной защиты, и следующие 5 лет покажут, носят ли эти различия устойчивый характер. Время также позволит понять, обеспечивает ли квадрива-лентная вакцина длительную защиту против генитальных кондилом, вызываемых ВПЧ,особенно у мужчин.
Учитывая, что крупные клинические испытания III фазы, скорее всего, не будут проведены, очень важно, чтобы страны с национальными программами вакцинации всесторонне оценили любые вспышки инфекции, вызванной вакцинными типами ВПЧ (онкогенными или неонкогенными) среди лиц, привитых бивалентной или квадривалентной вакциной, в раннем или отдаленном периоде. Высказывались многочисленные мнения о возможном влиянии цервикальных инфекций на генотипи-ческий профиль и о том, приведет ли отсутствие ВПЧ-16 и ВПЧ-18 к более выраженной онкогенности других типов ВПЧ. Проведен ряд крупных исследований (в том числе в Англии [109]), в которых был описан профиль ВПЧ при нарушениях цитологической картины, а также при CIN3 и при раке шейки матки. Для мониторинга изменений профиля ДНК ВПЧ потребуются дальнейшие наблюдения.
Сложно определить, какой уровень антител требуется для защиты, потому что обе вакцины поначалу индуци-
руют сверхпродукцию антител и почти в 100% случаев происходит сероконверсия. В следующие 5 лет предстоит установить иммунные аспекты защиты (например, уровни и специфичность нейтрализующих антител) и получить больше информации о точных иммунологических механизмах [110]. Даже если со временем уровни защитных антител снижаются, систематическая ревакцинация способна их восстановить. Хотя ревакцинация после прекращения периода половой активности может существенно увеличить стоимость любой программы иммунизации. В настоящее время изучается, способна ли иммунизация всего лишь 2 дозами вакцины обеспечить такой же уровень иммуногенности, как при введении 3 доз [111]. Все эти данные позволят сравнить достоинства имеющихся в настоящее время вакцин. Однако в следующие 5 лет будет дана оценка новым вакцинам, которые разрабатываются для более широкой защиты против рака шейки матки и предраковых состояний путем добавления новых типов вирусоподобных частиц [209] (хотя еще предстоит рассмотреть спорные вопросы иммунологического вмешательства [112]) или же с использованием перекрестно-реагирующих эпитопов малого белка вирусного капсида L2 для вакцины, защищающей от всех типов ВПЧ [113]. Обнадеживающие данные по использованию терапевтических вакцин против ВПЧ, нацеленных на выработку клеточного иммунитета против онкогенов ВПЧ [114], могут позитивно сказаться на разработке комбинированных вакцин, способных индуцировать выработку нейтрализующих антител и эффективного клеточного иммунитета [115].
Следует рассмотреть использование более частых и краткосрочных точек персистирования вируса как меру эффективности, так как клинические испытания с некоторыми менее распространенными типами ВПЧ, которые имеют основным исходом CIN2+, будут слишком дорогими и потребуют многих лет для их завершения. По данным исследований HPV008 и FUTURE (Females United to Unilaterally Reduce Endo/Ectocervical Disease), профилактика персистирующей инфекции ВПЧ высокого риска более 6-12 мес является надежной защитой от CIN2+.
В следующие 5 лет предстоит пересмотреть нормативы скрининга изменений шейки матки. Появляется все больше сторонников скрининга с тестированием на ВПЧ как основным методом вместо цитологического исследования. В этой связи следует рассмотреть два вопроса. Во-первых, если вакцинация нацелена на первичную профилактику папилломавирусной инфекции, то вторичная профилактика (скрининг) логически сначала должна быть направлена на исключение папилломави-русной инфекции и только потом на обследование инфицированных женщин, которых будет 10-15% в изучаемой популяции, в зависимости от возрастной группы. Такое вторичное тестирование будет цитологическим, хотя разрабатываются новые тесты, основанные на биомаркерах. Во-вторых, если вакцинация снизит заболеваемость CIN2+ на 50-70%, частота обнаружения цитологических изменений значительно уменьшится, что может ухудшить эффективность выявления CIN и сделать цитологическое
Ф
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
77
$
исследование образцов слишком трудоемким. Это также говорит о необходимости анализа на ВПЧ. Выполняя цитологическое исследование только женщинам с положительным результатом тестирования на ВПЧ, можно сохранить или даже повысить выявляемость цитологических нарушений. В идеале для лучшего наблюдения при скрининге должен быть точно известен вакцинальный статус каждой женщин, иначе значительно возрастают затраты.
МАТЕРИАЛЬНЫЕ И КОНКУРИРУЮЩИЕ ИНТЕРЕСЫ
Лоретту Брейбин и Генри Китченера поддерживают Манчестерский академический центр медицинских наук (MAHSC) и Национальный институт исследования здоровья Манчестерского центра биомедицинских исследований. Они получили также исследовательские гранты от фармацевтической компании GlaxoSmith Kline (GSK). Лоретта Брейбин получила гранты на поездки и гонорары для посещения встреч, организованных GSK и Sanofi Pasteur. Лоретта Брейбин пользуется поддержкой Max Elstein Trust. Питера Штерна поддерживает Британская благотворительная организация по борьбе с раком. Он получал гонорары как консультант и как член консультативного совета GSK. Авторы не состоят в других организациях, не имеют иных источников финансирования, а также материальных и конкурирующих интересов с другими организациями по теме или обсуждаемым в рукописи материалам, помимо указанных.
В написании рукописи статьи авторы не обращались к кому-либо за помощью.
ВЫВОДЫ
■ Обе доступные в настоящее время вакцины против ВПЧ [Церварикс™ (GlaxoSmithKline, London, UK) и Гардасил® (Merck, NJ, USA)] индуцируют высокие уровни сывороточных антител, они показали приемлемый уровень безопасности с момента внедрения в национальные программы иммунизации.
■ Во всех странах приоритетной является вакцинация против ВПЧ девочек препубертатного возраста, хотя существуют различные рекомендации для женщин до 26 лет. Интересен вопрос вакцинации женщин более старшего возраста (старше 26 лет) и мужчин.
Для существенного снижения заболеваемости раком шейки матки женщин 20-29 лет к 2025 г. необходимо вакцинировать против ВПЧ по меньшей мере 80% девочек препубертатного возраста. В Соединенном Королевстве и Австралии успешно вакцинировали основную целевую группу девочек препубертатного возраста в рамках школьной программы иммунизации. Однако охват вакцинацией «вдогонку» через поликлиники оказался низким в обеих странах.
Родители в странах Западной Европы обычно поддерживают идею вакцинации против ВПЧ для профилактики рака шейки матки, но охват еще не везде высокий.
В США полный курс вакцинации из 3 доз завершили менее 20% 13-17-летних девочек, и лица, подверженные наибольшему риску развития рака шейки матки, могли оказаться не привиты. США - одна из немногих стран, где рекомендуют иммунизировать против ВПЧ женщин в возрасте от 18 до 26 лет, но обращаются за вакцинацией менее 10% этих молодых женщин, что указывает на низкую осведомленность о риске папилломавирусной инфекции.
Изучение результатов вакцинации женщин старшего возраста показало высокую эффективность и иммуногенность обеих вакцин, однако рассмотрение этой категории в качестве приоритетной экономически не выгодно.
Вакцинация против ВПЧ может принести пользу и мужчинам, но вопрос о том, как достичь высокого охвата в этом случае, требует тщательного рассмотрения.
В следующие 5 лет предстоит выяснить длительную эффективность вакцин при использовании различных программ вакцинации, а также необходимость ревакцинации для профилактики рака шейки матки и/или генитальных кондилом. Лучшее понимание папилломавирусной инфекции и вакцинации будет оставаться одной из приоритетных задач.
Для выполнения главной задачи, которой является снижение заболеваемости и смертности от рака шейки матки, необходимо поддерживать приоритетное отношение к вакцинации против ВПЧ.
СВЕДЕНИЯ О ВЕДУШЕМ АВТОРЕ
Штерн Питер Л. (Stern Peter L.) - профессор иммунологии Института раковых исследований Патерсона, Университет Манчестера, Манчестер, Великобритания E-mail: [email protected]
78
АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №1 2013
ЛИТЕРАТУРА
1. Franco E.L., Coutlee F., Ferenczy A. Integrating human papillomavirus vaccination in cervical cancer control programmes // Pub. Health Genomics. - 2009. - Vol. 12. -P. 352-361.
2. Cuzick J., Castanon A.,SasieniP. Predicted impact of vaccination against human papillomavirus 16/18 on cancer incidence and cervical abnormalities in women aged 20-29 in the UK // Br. J. Cancer. - 2010. - Vol. 102. - P. 933-939.
3. Stanley M., Lowy D.R., FrazerI. Chapter 12: prophylactic HPV vaccines: underlying mechanisms // Vaccine. - 2006. -Vol. 24. - P. 106-113.
4. Stern P.L., KitchenerH.C. Vaccines for the Prevention of Cervical Cancer. - Oxford, UK Oxford University Press, 2009.
5. Viscidi R.P., Kotloff K.L., Clay man B. et al. Prevalence of antibodies to human papillomavirus (HPV) type 16 virus-like particles in relation to cervical HPV infection among college women // Clin. Diagn. Lab. Immunol. - 1997. - Vol. 4. -P. 122-126.
6. Viscidi R.P., Schiffman M., Hildesheim A. et al. Seroreactivity to human papillomavirus (HPV) types 16, 18, or 31 and risk of subsequent HPV infection: results from a population-based study in Costa Rica // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. -2004. - Vol. 13. - P. 324-327.
7. Shafti-Keramat S., Handisurya A., Kriehuber E. et al. Different heparan sulfate proteoglycans serve as cellular receptors for human papillomaviruses // Virology. - 2003. - Vol. 77. -P. 13125-13135.
8. Richards R.M., Lowy D.R., Schiller J.T., Day P.M. Cleavage of the papillomavirus minor capsid protein, L2, at a furin consensus site is necessary for infection // Proc. Natl Acad. Sci. USA. -2006. - Vol. 103. - P. 1522-1527.
9. Roberts J.N., Buck C.B., Thompson C.D. et al. Genital transmission of HPV in a mouse model is potentiated by nonoxynol-9 and inhibited by carrageenan // Nat. Med. - 2007. - Vol. 13. -P. 857-861.
10. Conway M.J., Meyers C. Replication and assembly of human papillomaviruses // J. Dent. Res. - 2009. - Vol. 88. - P. 307317.
11. Einstein M.H., Baron M., Levin M.J. et al. Comparison of the immunogenicity and safety of Cervarix® and Gardasil® human papillomavirus (HPV) cervical cancer vaccines in healthy women aged 18-45 years // Hum. Vaccin. - 2009. - Vol. 5. -P. 705-719.
12. Prakash M., Patterson S., Kapembwa M.S. Macrophages are increased in cervical epithelium of women with cervicitis // Sex. Transm. Infect. - 2001. - Vol. 77. - P. 366-369.
13. Munoz N., Bosch F.X., Castellsague X. et al. Against which human papillomavirus types shall we vaccinate and screen? The international perspective // Int. J. Cancer. - 2004. -Vol. 111. - P. 278-285.
14. Villa L.L., Costa R.L., Petta C.A. et al. High sustained efficacy of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus types 6/11/16/18 L1 virus-like particle vaccine through 5 years of follow-up // Br. J. Cancer. - 2006. - Vol. 95. - P. 1459-1466.
15. Olsson S.E., Villa L.L., Costa R.L. et al. Induction of immune memory following administration of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus (HPV) types 6/11/16/18 L1 virus-like particle (VLP) vaccine // Vaccine. - 2007. -Vol. 25. - P. 4931-4939.
16. FUTURE II Study Group. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high-grade cervical lesions // N. Engl. J. Med. - 2007. - Vol. 356. - P. 1915-1927.
17. FUTURE II Study Group. Effect of prophylactic human papillomavirus L1 virus-like-particle vaccine on risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 2, grade 3, and adenocarcinoma in situ: a combined analysis of four randomised clinical trials // Lancet. - 2007. - Vol. 369. - P. 1861-1868.
18. Harper D.M., Franco E.L., Wheeler C.M. et al. Sustained efficacy up to 4.5 years of a bivalent L1 virus-like particle vaccine against human papillomavirus types 16 and 18: follow-up from a randomised control trial // Lancet. - 2006. - Vol. 367. -P. 1247-1255.
19. Schwarz T.F. Human papillomavirus-16/18 candidate vaccine adjuvanted with AS04 and its impact on the incidence of cervical cancer // Expert Rev. Obstet. Gynecol. - 2007. -Vol. 2. - P. 293-303.
20. The GlaxoSmithKline Vaccine HPV-007 Study Group. Sustained efficacy and immunogenicity of the human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine: analysis of a randomised placebo-controlled trial up to 6.4 years // Lancet. -2009. - Vol. 374. - P. 1975-1985.
21. Paavonen J., Jenkins D., Bosch F.X. et al. Efficacy of a prophylactic adjuvanted bivalent L1 virus-like-particle vaccine against infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: an interim analysis of a Phase III double-blind, randomised controlled trial // Lancet. - 2007. -Vol. 369. - P. 2161-2170.
22. David M.P., Van Herck K., Hardt K. et al. Long-term persistence of anti-HPV-16 and -18 antibodies induced by vaccination with the AS04-adjuvanted cervical cancer vaccine: modeling of sustained antibody responses // Gynecol. Oncol. - 2009. -Vol. 115(3 Suppl.). - P. S1-S6.
23. Reisinger K.S., Block S.L., Lazcano-Ponce E. et al. Safety and persistent immunogenicity of a quadrivalent human papillomavirus types 6,11,16,18 L1 virus-like particle vaccine in preadolescents and adolescents: a randomized controlled trial // Pediatr. Infect. Dis. J. - 2007. - Vol. 26. - P. 201-209.
24. Pedersen C., Petaja T., Strauss G. et al. Immunization of early adolescent females with human papillomavirus type 16 and 18 L1 virus-like particle vaccine containing AS04 adjuvant // J. Adolesc. Health. - 2007. - Vol. 40. - P. 564-571.
25. Koulova A., Tsui J., Irwin K. et al. Country recommendations on the inclusion of HPV vaccines in national immunization programmes among high-income countries, June 2006-January 2008 // Vaccine. - 2008. - Vol. 26. - P. 6529-6541.
26. Schwarz T.F., Spaczynski M., Schneider A. et al. Immunogenicity and tolerability of an HPV-16/18 AS04-adjuvanted prophylactic cervical cancer vaccine in women aged 15-55 years // Vaccine. -2009. - Vol. 27. - P. 581-587.
27. Munoz N., Manalastas R. Jr, Pitisuttihum P. et al. Safety, immunogenicity, and efficacy of quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, 18) recombinant vaccine in women ages 24-45 years: a randomised, double-blind trial // Lancet. - 2009. - Vol. 373. - P. 1949-1957.
28. Grainge M.J., Seth R., Guo L. et al. Cervical human papillomavirus screening among older women // Emerg. Infect. Dis. - 2005. -Vol. 11. - P. 1680-1685.
29. Olsson S.E., KjaerS.K., Sigurdsson K. et al. Evaluation of quadrivalent HPV 6/11/16/18 vaccine efficacy against cervical and anogenital disease in subjects with serological evidence of prior vaccine type HPV infection // Hum. Vaccin. - 2009. - Vol. 5(10). - P. 696-704.
30. Bosch F.X., Burchell A.N., Schiffman M. et al. Epidemiology and natural history of human papillomavirus infections and type-specific implications in cervical neoplasia // Vaccine. - 2008. -Vol. 265. - P. K1-K16.
#
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
79
$
31. Schiller J.T., Lowy D.R. Immunogenicity testing in human papillomavirus virus-like-particle vaccine trials // J. Infect. Dis. - 2009. - Vol. 200. - P. 166-171.
32. Day P.M., Thompson C.D., Buck C.B. et al. Neutralization of human papillomavirus with monoclonal antibodies reveals different mechanisms of inhibition // J. Virol. - 2007. -Vol. 81. - P. 8784-8792.
33. Paavonen J., Naud P., Salmeron J. et al. Efficacy of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against cervical infection and precancer caused by oncogenic HPV types (PATRICIA): final analysis of a double-blind, randomised study in young women // Lancet. - 2009. - Vol. 374. - P. 301-314.
34. Brown D.R., Kjaer S., Sigurdsson K. et al. The impact of quadrivalent human papillomavirus (HPV; types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine on infection and disease due to oncogenic nonvaccine HPV types in generally HPV-naive women aged 16-26 years // J. Infect. Dis. - 2009. - Vol. 199. -P. 926-935.
35. Wheeler C.M., Kjaer S.K., Sigurdsson K. et al. The impact of quadrivalent human papillomavirus (HPV; types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine on infection and disease due to oncogenic nonvaccine HPV types in sexually active women aged 16-26 years // J. Infect. Dis. - 2009. - Vol. 199. -P. 936-944.
36. Harper D.N. Current prophylactic HPV vaccines and gynecologic premalignancies // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. - 2009. -Vol. 21(6). - P. 457-464.
37. Descamps D., Hardt K., Spiessens B. et al. Safety of human papillomavirus (HPV)-16/18 ASO4-adjuvanted vaccine for cervical cancer prevention: a pooled analysis of 11 clinical trials // Hum. Vaccine. - 2009. - Vol. 5. - P. 332-340.
38. Wacholder S., Chen B.E., Wilcox A. et al. Risk of miscarriage with bivalent vaccine against human papillomavirus (HPV) types 16 and 18: pooled analysis of two randomized controlled trials // Br. Med. J. - 2010. - Vol. 340. - P. c712.
39. Dana A., Buchanan K.M., Goss M.A. et al. Pregnancy outcomes from the pregnancy registry of a human papillomavirus type 6/11/16/18 vaccine // Obstet. Gynecol. - 2009. - Vol. 114. -P. 1170-1178.
40. Brabin L., Roberts S.A., Stretch R. et al. A survey of adolescent experiences of human papillomavirus vaccination in the Manchester study // Br. J. Cancer. - 2009. - Vol. 101. -P. 1502-1504.
41. Reid M. Report of an attitudinal study to inform Year 2 of the HPV immunisation programme in Scotland. - Edinburgh, Scotland: NHS Health Scotland, 2009.
42. Lenselink C.H., Gerrits M.M.J.G., Melchers W.J.G. et al. Parental acceptance of human papillomavirus vaccine // Eur. J. Obstet. Gynecol. - 2008. - Vol. 137. - P. 103-107.
43. Chao C., Velicer C., Slezak J.M., Jacobsen S.J. Correlates for human papillomavirus vaccination of adolescent girls and young women in a managed care organization // Am. J. Epidemiol. - 2010. - Vol. 171. - P. 357-367.
44. Levy-Bruhl D., Bousquet V., King L.A. et al. The current state of introduction of HPV vaccination into national immunisation schedules in Europe: results of the VENICE 2008 survey // Eur. J. Cancer. - 2009. - Vol. 45. - P. 2709-2713.
45. Kim J.J., Goldie S.J. Health and economic implications of HPV vaccination in the United States // N. Engl. J. Med. - 2008. -Vol. 359. - P. 821-822.
46. Zechmeister I., Freiesleben de Blasio B., Garnett G. HPV-vaccination for the prevention of cervical cancer in Austria: a model based long-term prognosis of cancer epidemiology // J. Pub. Health. - 2010. - Vol. 18. - P. 3-13.
47. CDC. National, state and local area vaccination coverage among adolescents aged 13-17 years - United States, 2008 // MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. - 2009. - Vol. 58. - P. 997-1001.
48. Markowitz L.E., Hariri S., Unger E.R. et al. Post-licensure monitoring of HPV vaccine in the United States // Vaccine. -2010. - Vol. 28(30). - P. 4731-4737.
49. Simoens C., Sabbe M., Van Damme P. et al. Introduction of human papillomavirus (HPV) vaccination in Belgium, 20072008 // Eurosurveillance. - 2009. - Vol. 14. - P. 1-4.
50. Jit M., Vyse A., Borrow R. et al. Prevalence of human papillomavirus antibodies in young female subjects in England // Br. J. Cancer. - 2007. - Vol. 97. - P. 989-991.
51. Roberts S.A., Brabin L., Stretch R. et al. Human papillomavirus vaccination and social inequality: results from a prospective cohort study // Epidemiol. Infect. DOI: 10.1017/ S095026881000066X (2010) (Epub ahead of print).
52. Mixer R.E., Jamrozik K., Newsom D. Ethnicity as a correlate of the uptake of the first dose of mumps, measles and rubella vaccine // J. Epidemiol. Community Health. - 2007. -Vol. 61. - P. 797-801.
53. Hilton S., Hunt K., Langan M. et al. Newsprint media representations of the introduction of the HPV vaccination programme for cervical cancer prevention in the UK (20052008) // Soc. Sci. Med. - 2010. - Vol. 70. - P. 942-950.
54. Mortenson G.L. Drivers and barriers to acceptance of human-papillomavirus vaccination among young women: a qualitative and quantitative study // BMC Pub. Health. - 2010. -Vol. 10. - P. 68.
55. Rondy M., Van Lier A., Van de Kassteele J. et al. Determinants for HPV vaccine uptake in the Netherlands: a multilevel study // Vaccine. - 2010. - Vol. 28. - P. 2070-2075.
56. Brotherton J.M.L., Mullins R. Estimating coverage of the National HPV Vaccination Program: where are we at? // Med. J. Aust. - 2009. - Vol. 19. - P. 188.
57. Watson M., Shaw D., Molchanoff L., McInnes C. Challenges, lessons learned and results following the implementation of a human papillomavirus school vaccination program in South Australia // Aust. N.Z. J. Pub. Health. - 2009. - Vol. 33. -P. 365-370.
58. Weisberg E., Bateson D., McCaffery K., SkinnerS. HPV vaccination catch up program. Utilisation by young Australian women // Aust. Fam. Physicians. - 2009. - Vol. 38. - P. 72-76.
59. Ogilvie G., Anderson M., Marra F. et al. A population-based evaluation of a publicly funded, school-based HPV vaccine program in British Columbia, Canada: parental factors associated with HPV vaccine receipt // PLoS Med. - 2010. -Vol. 7. - P. e1000270.
60. Brabin L., Roberts R.A., Farzaneh F., Kitchener H.C. Future acceptance of adolescent human papillomavirus vaccination: a survey of parental attitudes // Vaccine. - 2006. - Vol. 24. -P. 3087-3094.
61. Marlow L.A., Waller J., Wardle J. Parental attitudes to pre-pubertal HPV vaccination // Vaccine. - 2007. - Vol. 25. -P. 1945-1952.
62. Pruitt S.L., Schootman M. Geographic disparity, area poverty, and human papillomavirus vaccination // Am. J. Prev. Med. -2010. - Vol. 38. - P. 525-533.
63. Caskey R., Lindau S.T., Alexander G.C. Knowledge and early adoption of the HPV vaccine among girls and young women: results of a national survey // J. Adolesc. Health. - 2009. -Vol. 45. - P. 453-462.
64. Reiter P.L., Brewer N.T., Gottlieb S.L. et al. Parents health beliefs and HPV vaccination of their adolescent daughters // Soc. Sci. Med. - 2009. - Vol. 69. - P. 475-480.
80
АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №1 2013
65. Bach P.B. Gardasil: from bench, to bedside, to blunder // Lancet. - 2010. - Vol. 375. - P. 593-594.
66. Szilagyi P., Vann J., Bordley C. et al. Interventions aimed at improving immunization rates // Cochrane Database Syst. Rev. -2002. - Is. 4:CD003941.
67. FangC.Y., CoupsE.J., Heckman C.J. Behavioral correlated of HPV vaccine acceptability in the 2007 Health Information National Trends Survey (HINTS) // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. -2010. - Vol. 19. - P. 319-326.
68. Schnatz P.F., Humphrey K., O'Sullivan D.M. Assessment of the perceptions and administration of the human papillomavirus vaccine // J. Low. Gen. Tract Dis. - 2010. - Vol. 14. -P. 103-107.
69. Stretch R., McCann R., Roberts S.A et al. A qualitative study to assess school nurses' views on vaccinating 12-13 year old school girls against human papillomavirus without parental consent // BMC Pub. Health. - 2009. - Vol. 9. - P. 254.
70. Mehu-Parant F., Rouzier R., Soulat J.-M., Parant O. Eligibility and willingness of first-year students entering university to participate in a HPV vaccination catch-up program // Eur. J. Obstet. Gynecol. Rep. Biol. - 2010. - Vol. 148. - P. 186-190.
71. Forster A.S., Marlow L.A.V., Wardle J. et al. Understanding adolescents' intentions to have the HPV vaccine // Vaccine. -2010. - Vol. 28. - P. 1673-1676.
72. Kahn J.A., Rosenthal S.L., Jin Y. et al. Rates of human papillomavirus vaccination, attitudes about vaccination, and human papillomavirus prevalence in young women // Obstet. Gynecol. - 2008. - Vol. 111. - P. 1103-1110.
73. Allen J.D., Mohllajee A.P., Shelton R.C. et al. Stage of adoption of the human papillomavirus vaccine among college women // Prev. Med. - 2009. - Vol. 45. - P. 420-425.
74. Rosenthal S.L., Weiss T.W., Zimet G.D. et al. Predictors of HPV vaccine among women aged 19-26: importance of a physician's recommendation // Vaccine DOI: 1010.6/j. vaccine.2009.12.063 (2009) (Epub ahead of print).
75. Jain N., Euler G.L., Shefer A. et al. Human papillomavirus (HPV) awareness and vaccination initiation among women in the United States, National Immunization Survey - Adult 2007 // Prev. Med. - 2009. - Vol. 48. - P. 426-431.
76. Licht A.S., Murphy J.M., Hyland A.J. et al. Is use of the human papillomavirus vaccine among female college students related to human papillomavirus knowledge and risk perception? // Sex. Trans. Infect. - 2010. - Vol. 86. - P. 74-78.
77. Fairley C.K., Hocking J.S., Gurrin L.C. et al. Rapid decline in presentations of genital warts after the implementation of a national quadrivalent human papillomavirus vaccination programme for young women // Sex. Trans. Infect. - 2009. -Vol. 85. - P. 499-502.
78. Harper D.M. Prevention of human papillomavirus infections and associated diseases by vaccination: a new hope for global health // Pub. Health Gen. - 2009. - Vol. 12. - P. 319-330.
79. Kim J.J., Ortendahl J., Goldie S.J. Cost-effectiveness of human papillomavirus vaccination and cervical cancer screening in women older that 30 in the United States // Ann. Intern. Med. - 2009. - Vol. 151. - P. 538-555.
80. Kjaer S.K., Sigurdsson K., Iversen O.-E. et al. A pooled analysis of continued prophylactic efficacy of quadrivalent human papillomavirus (types 6/11/16/18) vaccine against highgrade cervical and external genital lesions // Cancer Prev. Res. - 2009. - Vol. 10. - P. 868-878.
81. Rodriguez A.C., Sciffman M., Herrero R. et al. Longitudinal study of human papillomavirus persistence and cervical intraepithelial neoplasia grade 2/3: critical role of duration of infection // J. Natl Cancer Inst. - 2010. - Vol. 102. - P. 1-10.
82. Palefsky J., Giuliano A., on behalf of the male quadrivalent HPV vaccine efficacy trial study group. Efficacy of the quadrivalent HPV vaccine against HPV 6/11/16/18-related genital infection in young men. Presented at: The European Research Organization on Genital Infection and Neoplasia (EUROGIN) International Multidisciplinary Conference. - Nice, France, 13 Nov. 2008.
83. Giuliano A., Palefsky J., on behalf of the male quadrivalent HPV vaccine efficacy trial study group. The efficacy of quadrivalent HPV (types 6/11/16/18) vaccine in reducing the incidence of HPV infection and HPV-related genital disease in young men. Presented at: The European Research Organization on Genital Infection and Neoplasia (EUROGIN) International Multidisciplinary Conference. - Nice, France, 13 Nov. 2008.
84. Kim J.J., Goldie J. Cost-effectiveness analysis of including boys in a human papillomavirus vaccination programme in the United States // Br. Med. J. - 2009. - Vol. 339. - P. b3884.
85. Heck J.E., Berthiller J., Vaccarella S. et al. Sexual behaviours and the risk of head and neck cancers: a pooled analysis in the International Head and Neck Cancer Epidemiology (INHANCE) Consortium // Int. J. Epidemiol. - 2010. - Vol. 39. -P. 166-181.
86. Reiter P.L., Brewer N.T., McRee A.-L. et al. Acceptability of HPV vaccine among a national sample of gay and bisexual men // Sex. Trans. Dis. - 2010. - Vol. 37. - P. 197-203.
87. Yee L.J., Rhodes S.D. Understanding correlates of hepatitis B virus vaccination in men who have sex with men: what have we learned? // Sex. Transm. Infect. - 2002. - Vol. 78. - P. 374-377.
88. Reiter P.L., Brewer N.T., Smith J.S. HPV knowledge and HPV vaccine acceptability among a national sample of heterosexual males // Sex. Transm. Infect. - 2009. - Vol. 86. - P. 241-246.
89. Ferris D.G., Waller J.L., Miller J. et al. Variables associated with human papillomavirus (HPV) vaccine acceptance by men // Am. Board Fam. Med. - 2009. - Vol. 22. - P. 34-42.
90. Liddon N., Hood J., Wynn B.A., Marlowitz L.E. Acceptability of human papillomavirus vaccine for males: a review of the literature // J. Adolesc. Health. - 2010. - Vol. 4. - P. 113-123.
91. Gerend M.A., Barley J. Human papillomavirus vaccine acceptability among young adult men // Sex. Trans. Dis. -2009. - Vol. 36. - P. 58-62.
92. Nielsen A., Munk C., Liaw K.-L., Kjaer S.K. Awareness of human papillomavirus in 23,000 Danish men from the general male population // J. Cancer Prev. - 2009. - Vol. 18. - P. 236-239.
93. Ogilivie G.S., Remple V.P., Marra F. et al. Intention of parents to have male children vaccinated with the human papillomavirus vaccine // Sex. Trans. Infect. - 2008. - Vol. 84. - P. 318-323.
94. Jones M., Cook R. Intent to receive an HPV vaccination among university men and women and implications for vaccine administration // J. Am. Coll. Health. - 2008. - Vol. 57. - P. 23-32.
95. Lacey C.J.N., Lowndes C.M., Shah K.V. Chapter 4: burden and management of non-cancerous HPV-related conditions: HPV-6/11 // Vaccine. - 2006. - Vol. 24(Suppl. 3). - P. 35-41.
96. Woodhall S., Jit M., Cai C. et al. Cost of treatment and QALYs lost due to genital warts: data for the economic evaluation of HPV vaccines in the United Kingdom // Sex. Trans. Dis. - 2009. -Vol. 36. - P. 515-521.
97. CDC. STD Treatment Guidelines 2006. MMWR 55, RR-11 (2006).
98. Mortenson G.L., Larsen H.K. The quality of life of patients with genital warts: a qualitative study // BMC Pub. Health. - 2010. -Vol. 10. - P. 113.
99. Waller J., Marlow L.A.V., Wardle J. Mothers' attitudes towards preventing cervical cancer through human papillomavirus vaccination: a qualitative study // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2006. - Vol. 15. - P. 1257-1261.
#
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
81
$
100. Mufioz N., Kjaer S.K., Sigursson K. et al. Impact of human papillomavirus (HPV)-6/11/16/18 vaccine on all HPV-associated genital diseases in young women // J. Natl Cancer Inst. - 2010. - Vol. 102. - P. 325-329.
101. Neubrand T.P.L., Breitkopf C.R., Rupp R. et al. Factors associated with completion of the human papillomavirus vaccine series // Clin. Peds. - 2009. - Vol. 48. - P. 966-969.
102. Dempsey A., Cohn L., Dalton V., Ruffn M. Patient and clinic factors associated with adolescent human papillomavirus vaccine utilization within a university-based health system // Vaccine. - 2010. - Vol. 28. - P. 989-995.
103. Robbins S.C.C., Bernard D., McCaffery K. et al. «Is cancer contagious?»: Australian adolescent girls and their parents: making the most of limited information about HPV and HPV vaccination // Vaccine. - 2010. - Vol. 28(19). -P. 3398-3408.
104. Mathur M.B., Mathur V.S., Reichling D.B. Participation in the decision to become vaccinated against human papillomavirus by California high school girls and the predictors of vaccine status // J. Ped. Health Care. - 2010. - Vol. 24. - P. 14-24.
105. Agius P.A., Pitts M.K., Smith A.M.A., Mitchell A. Human papillomavirus and cervical cancer: Gardasil® vaccination status and knowledge amongst a nationally representative sample of Australian secondary students // Vaccine. - 2010. -Vol. 28. - P. 4416-4422.
106. Stretch R., Chambers G., Whittaker J. et al. Implementing a school-based HPV vaccination programme // Nurs. Times. -2008. - Vol. 104. - P. 30-33.
107. Stretch R., Roberts S.A., McCann R. et al. Parental attitudes and information needs in an adolescent HPV vaccination programme // Br. J. Cancer. - 2008. - Vol. 99. - P. 1908-1911.
108. Porta M. The improbable plunge - what facts refute reasons to expect that the effectiveness of HPV vaccine to prevent cervical cancer could be low? // Prev. Med. - 2009. -Vol. 48. - P. 407-410.
109. Howell-Jones R., Bailey A., Beddows S. et al. Multi-site study of HPV type-specific prevalence in women with cervical cancer, intraepithelial neoplasia and normal cytology, in England // Br. J. Cancer. - 2010. - Vol. 103(2). - P. 209-216.
110. Schiller J.T., Day P.M., Kines R.C. Current understanding of the mechanism of HPV infection // Gynecol. Oncol. - 2010. -Vol. 118(1 Suppl.). - P. S12-S17.
111. Romanowski B., Schwarz T., Ferguson L. et al. HPV-16/18 ASO4-adjuvanted vaccine administered as a 2-dose schedule compared with the standard 3-dose schedule. Presented at: The European Research Organization on Genital Infection and Neoplasia (EUROGIN). - Monte Carlo, Monaco, 17-20 Febr. 2009 (Abstract SS 11-15).
112. Zhang T., Xu Y., Qiao L. et al. Trivalent Human Papillomavirus (HPV) VLP vaccine covering HPV type 58 can elicit high level of humoral immunity but also induce immune interference among component types // Vaccine. - 2010. - Vol. 28. -P. 3479-3487.
113. Jagu S., Karanam B., Gambhira R. et al. Concatenated multitype L2 fusion proteins as candidate prophylactic panhuman papillomavirus vaccines // J. Natl Cancer Inst. -2009. - Vol. 101. - P. 782-792.
114. Kenter G.G., Welters M.J., Valentijn A.R. et al. Vaccination against HPV-16 oncoproteins for vulvar intraepithelial neoplasia // N. Engl. J. Med. - 2009. - Vol. 361. -P. 1838-1847.
115. Karanam B., Gambhira R., Peng S. et al. Vaccination with HPV16 L2E6E7 fusion protein in GPI-0100 adjuvant elicits protective humoral and cell-mediated immunity // Vaccine. -
2009. - Vol. 27. - P. 1040-1049.
Websites
201. Cervarix®. Summary of product characteristics. GSK, Uxbridge, UK (2009) http://emc.medicines.org.uk/ medicine/20204/ SPC/ Cervarix/#PRODUCTINFO
202. Gardasil®. Summary of product characteristics. Merck, NJ, USA (2009) www.gardasil.com
203. FDA. Cervarix®. Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee (VRBPAC) briefng document www.fda. gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeeting/ BloodVaccinesanOtherBiologics/VaccinesandRelatedBiolOgical ProductsAdvisoryCommittee/UCM181371.pdf
204. European Cervical Cancer Association. HPV vaccination across Europe (2009) www.ecca.info/fleadmin/user_upload/ HPV_Vaccination/ECCA_HPV_ Vaccination_April_2009.pdf
205. Department of Health. Information for Professionals (2010) www.immunisation.nhs.uk/Professional_ Information
206. Department of Health and Health Protection Agency. Annual HPV vaccine uptake in England: 2008/09. Published January
2010. Electronic format only www.dh.gov.uk/publications
207. CDC. Vaccination coverage among US adults: national immunization survey-adult, 2007. Updated 2008 www. cdc.gov/vaccines/stats-surv/nis/ downloads/nis-adult-summer-2007.pdf
208. Wong C. National HPV vaccine uptake and vaccination: predictors and barriers for girls 8-17 years old. United States, 2008. Abstract LBb. Presented at: National STD Prevention Conference. MN, USA, 10 March 2010 www.medscape.com/ viewarticle/718413.
209. Broad spectrum HPV vaccine dose ranging study http:// clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT00260039
82
