CC BY
54
351.774.7
Г.Н. МИНКИНА
Московский государственный медико-стоматологический университет
Квадривалентная вакцина против вируса папилломы человека: вацинация женщин среднего возраста
В статье представлены результаты клинического исследования эффективности, иммуногенности и безопасности квадривалентной вакцины у женщин 24-45 лет. Данные исследования продемонстрировали 91% редукцию совокупной частоты персистирующей инфекции и заболеваний шейки матки, вульвы или влагалища, вызванных вирусом папилломы человека типов 6/11/16/18 у женщин 24-45 лет. Квадривалентная вакцина вызывает защитный иммунный ответ у женщин до 45 лет и хорошо переносится.
Ключевые слова: ВПЧ, квадривалентная вакцина.
I Минкина Галина Николаевна
доктор медицинских наук,
профессор кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета 109263, г. Москва, ул. Шкулева, д. 4, тел.: (495) 179-67-85
G.N. MINKINA
Moscow State Medical Dental University
The quadrivalent vaccine against human papillomavirus: vaccination of middle-aged women
The article presents the results of clinical studies of efficiency, immunogenicity and safety of quadrivalent vaccine at women 24-45 years old. These studies demonstrated 91% reduction of total frequency of persistent infection and diseases of the cervix, vulva or vagina, caused by human papillomavirus types 6/11/16/18 at women 24-45 years. Quadrivalent vaccine induces a protective immune response in women under 45 years and is well tolerated.
Keywords: HPV, quadrivalent vaccine.
Социально-экономические последствия инфекции вирусом папилломы человека (ВПЧ) и ассоциированных с ней заболеваний чрезвычайно велики ввиду их чрезвычайно высокой распространенности. Генитальная папилломавирусная инфекция является причиной генитальных кондилом, респираторного папилломатоза, а также целого ряда онкологической патологии. Цервикальный рак, на 100% ассоциированный с ВПЧ, — второй по частоте рак у женщин в глобальном мас-
штабе [4]. ВПЧ также ответственен за 40% случаев рака вульвы и влагалища, 90% рака анальной области и 15% случаев рака орофарингеальной области [11].
Профилактическая иммунизация против ВПЧ доказала высокую эффективность в клинических исследованиях и дает обоснованную надежду быть эффективным орудием первичной профилактики рака шейки матки и другой ВПЧ-ассоциированной патологии.
68 ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
'4 (43) июнь 2010 г.
Первая вакцина против ВПЧ — рекомбинантная квадривалентная вакцина, состоящая из вирусоподобных частиц (VLP) 6, 11, 16 и 18 типов ВПЧ. VLP получены путем экспрессии вирусных капсидных белков L1 в дрожжевых клетках Saccharomyces cerevisiae, очищены и адсорбированы в алюминиевом адъюванте — amorphous aluminum hydroxyphosphate sulfate [13].
Согласно эпидемиологическим данным, ВПЧ-трансмиссия может случиться уже при первом половом контакте. Пик заболеваемости в большинстве популяций наблюдается в пределах 5-10 лет после сексуального дебюта (в возрасте 15-25 лет) [2, 16]. Принимая во внимание этот факт и тот, что вакцина против ВПЧ профилактическая и эффективна, если введена до воздействия вируса, ясно, что лучшая стратегия — это вакцинация подростков и молодых женщин.
Исследования III фазы (FUTURE I и II), в которых участвовали около 15 000 женщин в возрасте 16-26 лет из Северной Америки, Латинской Америки, Азии и Европы, показали, что квадривалентная вакцина высоко эффективна в профилактике предраковых поражений — цервикальной, вульварной и вагинальной интраэпителиальной неоплазии, а также аде-нокарциомы in situ, ассоциированных с ВПЧ 6, 11, 16 и 18, у женщин, наивных по отношению к этим типам при включении в исследование [6, 15]. Также была доказана высокая эффективность против генитальных кондилом, связанных с ВПЧ 6 и 11 [6]. Данные этих исследований показали, что женщины, наивные перед вакцинацией по отношению ко всем четырем вакцинным типам (серологически и ДНК негативные), получают от вакцинации полную пользу, то есть защиту от заболеваний, вызванных всеми четырьмя типами. В то же время женщины, которые перед вакцинацией уже инфицированы одним или более вакцинными типами, получают частичную выгоду от вакцинации — защиту от тех типов, с которыми они еще не встречались [14].
На этом основании международные эксперты, помимо рутинной вакцинации подростков (первичная целевая популяция), рекомендуют массовую вакцинацию женщин до возраста 26 лет (дополнительная популяция), независимо от исходного ВПЧ статуса.
С возрастом риск получения новой ВПЧ-инфекции снижается, но этот риск остается существенным на протяжении всей сексуально активной жизни женщины. Так, в когорте, состоящей из 1600 женщин Колумбии, 5-летний кумулятивный риск ВПЧ-инфекции любым типом у женщин 15-19 лет был равен 42,5%, затем снижался, но в возрасте 30-44 лет все еще составил 22% [10]. Второй пик распространенности был зафиксирован у женщин в четвертой и пятой декадах их жизни [3]. Является ли этот пик следствием реактивации латентной инфекции или новых ВПЧ-инфекций окончательно неясно, однако когортные исследования из Колумбии свидетельствуют о возможности новых инфекций [10].
Эпидемиологический анализ демонстрирует, что возрастная распространенность ВПЧ неодинакова в различных регионах мира. Недавние исследования 18 498 сексуально активных женщин в возрасте 15-74 лет, проживающих в 15 регионах мира, расположенных на 4 континентах, обнаружили существенные отличия в превалировании ВПЧ в различных возрастных популяциях [5].
В некоторых регионах распространенность вируса папилломы человека достигает пика у женщин до 25 лет, после чего снижается, тогда как в других наиболее высокая инфицированность регистрируется в возрасте от 25 до 35 лет [5]. В Чили, Колумбии и Мексике наблюдается второй пик
распространенности вируса папилломы человека среди более старших возрастных групп [5]. В Китае, Индии и Нигерии распространенность вируса папилломы человека остается высокой во всех возрастных группах [5].
Результаты мета-анализа 78 опубликованных исследований, включавших 157 879 женщин с нормальными цитологическими мазками, согласуются с вышеизложенными данными [3]. В Африке, Америке и Европе второй пик распространенности вируса папилломы человека наблюдается у женщин 45 лет и старше [3].
Как известно, угрозу представляет только персистирующая ВПЧ-инфекция. Уровень ВПЧ-персистенции как для типов высокого, так и низкого риска, увеличивается с возрастом [1]. Более того, старший возраст является фактором риска прогрессии интраэпителиальных поражений в инвазивный рак [8].
По данным Национальной программы регистрации рака США, за 5-летний период (1998-2002) зарегистрировано 59 848 случаев рака шейки матки. Причем заболеваемость увеличивается с возрастом и достигает своего пика (16,5 случаев на 100 000 женщин) в возрасте 40-49 лет [12].
Наряду с этим женщины среднего возраста продолжают приобретать и клинически развивать доброкачественные ВПЧ-инфекции. Хотя наиболее часто генитальные кондиломы появляются в возрасте 20-24 лет, риск их возникновения остается существенным и после 30 [7].
Таким образом, женщины старше 25 лет остаются в зоне риска новых ВПЧ-инфекций/заболеваний, а значит, они могут получить пользу от профилактической вакцинации.
Клиническое исследование у женщин среднего возраста было запланировано для определения потенциальной роли квадривалентной вакцины в предупреждении персистирую-щей инфекции и заболеваний, ассоциированных с 6/11/16/18 типами ВПЧ в популяции женщин 24-45 лет.
В международное мультицентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование было вовлечено 3817 женщин 24-45 лет, которые не имели в анамнезе цервикальных заболеваний и заболеваний наружных гениталий [9]. Участницы исследования получали квадри-валентную вакцину или плацебо в первые сутки и на второй и шестой месяцы. Каждые 6 месяцев в течение 48 месяцев выполнялось взятие мазков с шейки матки и влагалища. При наличии цитологических изменений с порогом чувствительности ASCUS выполнялась кольпоскопия.
Все участницы исследования были сексуально активны. И хотя количество половых партнеров не было критерием включения в исследование, большинство из них имели одного или двух половых партнеров (58%), 19% — 3-4-х, и лишь треть (27%) — более четырех сексуальных партнеров в течение жизни.
Данное исследование, как и исследование у молодых, не имело скрининговой фазы и женщины получали вакцину или плацебо независимо от исходного ВПЧ-статуса. Как показал последующий анализ, из общего количества 67% участниц не имели контакта с вакцинными типами вируса папилломы человека при включении в исследование, около 24% имели положительные результаты к одному из типов вирусов, 7% — к двум типам, и только 0,4% участниц — ко всем четырем вакцинным типам ВПЧ. У 8% женщин отмечались положительные результаты ДНК-анализа на ВПЧ-типов 6, 11, 16, или 18 и у 30% — положительные результаты серологических анализов.
Первичный анализ эффективности выполнялся в популяции, соответствующей протоколу: у женщин, наивных по отношению к вакцинным типам ВПЧ и получившим все три дозы вакцины. Результаты двухлетнего наблюдения продемонстрировали высокую эффективность квадривалентной вакцины у женщин среднего возраста. В сравнении с плацебо вакцина на 91% (95% ДИ: 74%, 98%) снизила комбинированный показатель персистирующей инфекции и цервикальных/ вульварных/вагинальных заболеваний, вызванных 6, 11, 16 и 18 типами ВПЧ, у женщин 24-45 лет. Уровни эффективности были практически одинаковы для женщин 24-35 (92%; 95% ДИ: 67%, 99%) и 35-45 лет (89%; 95% ДИ: 52%, 99%).
У женщин среднего возраста квадривалентная вакцина индуцирует сильный протективный иммунный ответ. Титр антител к 16 типу ВПЧ был сопоставим во всех возрастных группах от 16 до 45 лет. Титры антител к 6, 11 и 18 типам с возрастом снижались, составляя у женщин 35-45 лет примерно 70% от их уровня у подростков и молодых женщин. Уровни сероконверсии по отношению ко всем вакцинным типам вируса были высокими (около 100%) как у женщин 24-34, так и 35-45 лет.
Вакцина хорошо переносилась женщинами 24-45 лет. Наиболее частым побочным явлением, более частым, чем в группе плацебо, была реакция в месте инъекции: эритема (14,5% по сравнению с 10,6%, Р<0,001), припухлость (18,7% по сравнению с 11,3%, р<0,001), болезненность (75,3% по сравнению с 62,0%, р<0,001). Серьезных неблагоприятных побочных явлений, связанных с вакцинацией, не наблюдалось.
Обсуждая полученные результаты, авторы клинического исследования принимают во внимание некоторые его ограничения [16]. Во-первых, неизвестно количество заболеваний за пределами клинического исследования, которые будут предупреждены вакцинацией женщин в возрасте 25-45 лет, поскольку неясна степень связи инфекций, имеющих место в средние годы жизни с последующим риском цервикального предрака и рака. Во-вторых, исходный серологический тест может недооценивать предшествующее воздействие ВПЧ 6,
11, 16 и 18 в исследовательской популяции, так как анти-ВПЧ-ответ обнаруживается в результате только 50-70% инфекций. Кроме того, специфический критерий включения в исследование (отсутствие в анамнезе заболеваний шейки матки и наружных гениталий) мог привести к тому, что женщины в исследовании имели более низкий риск приобретения ВПЧ, чем в общей популяции. Вместе с тем при сравнении исходной распространенности ВПЧ 16/18 инфекции в группе плацебо и когорте женщин аналогичного возраста [10], разницы не обнаружено.
Таким образом, с учетом использования в исследовании стандартного скрининга и процедур менеджмента, а также того факта, что число сексуальных партнеров в течение жизни не было критерием включения и исключения, полученные результаты можно экстраполировать на женщин общей популяции 24-45 лет, которые не имели недавних цервикальных заболеваний и предшествующих заболеваний наружных гениталий [9].
В заключение следует отметить, что квадривалентная вакцина обеспечивает наибольшие преимущества при ее применении у девушек до момента контакта с вирусом папилломы человека. Тем не менее риск инфицирования и заболеваний, связанных с ВПЧ, сохраняется у женщин всех возрастов. Данные клинических исследований показывают, что и в возрасте 24-45 лет квадриваленткая вакцина высокоэффективна в профилактике ВПЧ 6/11/16/18 персистирующей
инфекции и заболеваний шейки матки, вульвы, влагалища, индуцирует протективный иммунный ответ, хорошо переносится. Следовательно, у женщин среднего возраста применение кадривалентной вакцины целесообразно и может привести к значительному снижению заболеваемости раком шейки матки и прочими ВПЧ-ассоциированными заболеваниями.
ЛИТЕРАТУРА
1. Castle P.E., Schiffman M., Herrero R., et al. A prospective study of age trends in cervical human papillomavirus acquisition and persistence in Guanacaste, Costa Rica. J Infect Dis. 2005; 191:18081816.
2. Collins S., Mazloomzadeh S., Winter H., et al. High incidence of cervical human papillomavirus infection in women during their first sexual relationship. Br J Obstet Gynaecol 2002; 109: 96-98.
3. de Sanjose S., Diaz M., Castellsague X., et al. Worldwide prevalence and genotype distribution of cervical human papillomavirus DNA in women with normal cytology: a meta-analysis. Lancet Infect Dis 2007; 7: 453-59.
4. Ferlay J., et al. GLOBOCAN 2002 Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide. IARC CancerBase; Lyon, 2004
5. Franceschi S., Herrero R., Clifford G.M., et al. Variations in the age-specific curves of human papillomavirus prevalence in women worldwide. Int J Cancer. 2006; 119: 2677-2684.
6. Garland S.M., Hernandez-Avila M., Wheeler C.M., et al. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent anogenital diseases. N Engl J Med 2007; 356: 1928-43.
7. Insinga R.P., Dasbach E.J., Myers E.R. The health and economic burden of genital warts in a set of private health plans in the United States. Clin Infect Dis. 2003; 36:1397-1403.
8. Moscicki A.B., Schiffman M., Kjaer S.,Villa L.L. Chapter 5: Updating the natural history of HPV and anogenital cancer. Vaccine. 2006; 24 (Suppl 3):42-51.
9. Munoz N., Manalastas R., Pitisuttithum P., et al. Safety, immunogenicity, and efficacy of quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, 18) recombinant vaccine in women aged 24-45 years: a randomised, double-blind trial. Lancet. 2009; 373 (6):1949-57.
10. Munoz N., Mendez F., Posso H., et al. Incidence, duration, and determinants of cervical human papillomavirus infection in a cohort of Colombian women with normal cytological results. J Infect Dis 2004; 15: 2077-87.
11. Parkin DM, Bray F. The burden of HPV-related cancers. Vaccine 2006; 24(Suppl 3):S11.
12. Saraiya M., Ahmed F., Krishnan S., Richards T.B., Unger E.R., Lawson H.W. Cervical cancer incidence in a prevaccine era in the United States, 1998-2002. Obstet Gynecol. 2007; 109:360-370.
13. Siddiqui M., Asif A., Perry C.M. Human Papillomavirus Quadrivalent (types 6, 11, 16, 18) Recombinant Vaccine (Gardasil®). Drugs 2006; 66 (9): 1263-1271.
14. The FUTURE II Study Group. Prophylactic efficacy of a quadrivalent human papillomavirus (HPV) vaccine in women with virologic evidence of HPV infection. J Infect Dis 2007; 196: 143846.
15. The FUTURE II Study Group. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high-grade cervical lesions. N Engl J Med 2007; 356: 1915-27.
16. Winer RL, Lee S-K, Hughes JP, et al. Genital human papillomavirus infection: incidence and risk factors in a cohort of female university students. Am J Epidemiol 2003; 157: 218-26.
