CC BY
67
Репродуктивное здоровье девочки
Кумыкова З.Х.1, Уварова Е.В.1, 2, Батырова З.К.1, Мудуев М.Ю.2_
1 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии
и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва
2 ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России
Для корреспонденции
Кумыкова Заира Хасановна -кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник 2-го гинекологического отделения (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им.акад. В.И. Кулакова» Минздрава России Адрес: 117997, Москва, ул. Академика Опарина, д.4. Телефон: (495) 438-85-42 E-mail: [email protected]
Управляемая вакцинопрофилактика ВПЧ-ассоциированных заболеваний (данные всемирной эпидемиологической статистики)
В статье проведен обзор мировых исследований и представлены современные данные об эффективности вакцинации квадривалентной вакциной против вируса папилломы человека (ВПЧ) в профилактике аногенитальных ВПЧ-ассоциированных заболеваний у женщин и мужчин, показана целесообразность проведения вакцинации в старшей возрастной группе. Проанализированы данные исследований, подтверждающих пролонгированную защиту в отношении развития CIN 2+ в течение по меньшей мере 10 лет после вакцинации квадривалентной вакциной в трехдозовом режиме женщин 16-23 лет с тенденцией к ее удлинению до 12 лет и в связи с этим отсутствие необходимости ревакцинации квадривалентной вакциной у молодых женщин после трехдозового режима вакцинации.
Ключевые слова: вирус папилломы человека, аногенитальные кондиломы, интраэпи-телиальные поражения, рак шейки матки, квадривалентная вакцина против вируса папилломы человека
Репродукт. здоровье детей и подростков. 2017. № 6. С. 63-70.
Статья поступила в редакцию: 01.10.2017. Принята в печать: 12.10.2017.
Kumykova Z.Kh.1, Uvarova E.V.1, 2, Batyrova Z.K.1, Muduev M.Yu.2
1 V.I. Kulakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology National Medical Research Center of Ministry of Healtlrare of the Russian Federation, Moscow
2 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University
Managed vaccinal prevention HPV-associated diseases (world epidemiological statistics)
The article presents overview of the research worldwide data about the effectiveness of vaccination against human papillomavirus in the prevention of anogenital HPV-associated diseases in women and men. Nowadays it was shown the possibility of vaccination in the older age group. Analyzed data confirmed long-term effectiveness after the 3-dose regimen of vaccination in young women against the development of CIN 2+ through at least 10 years with a trend toward 12 years protection, and, in this regard, the lack of need for revaccination in young women after 3-dose regimen of vaccination.
Keywords: human papillomavirus, anogenital warts, intraepithelial lesions, cervical cancer, quadrivalent vaccine against human papillomavirus.
Pediatric and Adolescent Reproductive Health. 2017; (6): 63-70.
Received: 01.10.2017. Accepted: 12.10.2017.
Аногенитальные инфекции, ассоциированные с вирусом папилломы человека (ВПЧ), могут быть причиной появления бородавок, вызывать интраэпителиальную неоплазию и инва-зивный рак. Подавляющую часть ВПЧ-ассоциированных заболеваний вызывают 6, 11, 16 и 18-й типы ВПЧ [1]. ВПЧ 6 и 11-го типов вызывают большинство аногени-тальных бородавок, часть случаев интра-эпителиальной неоплазии низкой степени, а также рецидивирующий респираторный папилломатоз - редкое, но потенциально угрожающее жизни заболевание. ВПЧ 16-го типа - наиболее распространенная причина инвазивного рака шейки матки и других аногенитальных раков, ассоциированных с ВПЧ [2]. ВПЧ 18-го типа - вторая наиболее распространенная причина цервикального рака, определяемая даже с большей частотой при аденокарциноме, распространенность которой растет [2]. Предвестники поражения при аденокар-циноме шейки матки трудно обнаружить при рутинном цитологическом скрининге или кольпоскопии.
Цервикальный рак - второй по частоте распространения рак у женщин и лидирующая причина рак-ассоцииро-ванной смертности в большинстве развивающихся стран. ВПЧ вызывает практически все случаи цервикального рака, среди которых 16 и 18-й типы вируса
ответственны почти за 70% случаев [3]. Несмотря на то что хорошо организованные программы цитологического скрининга привели к существенному снижению смертности от рака шейки матки в развитых странах, они достаточно дорогостоящи и не могут быть эффективно реализованы в большинстве развивающихся стран.
Квадривалентная вакцина против ВПЧ 6, 11, 16 и 18-го типов была утверждена для применения FDA в США и Европейским медицинским агентством в 2006 г. для назначения девочкам и женщинам в возрасте 9-26 лет, а позднее утверждена для назначения мальчикам и мужчинам в возрасте 9-26 лет. Вакцинация квадри-валентной вакциной является профилактической и показана для предупреждения развития цервикального, вульварного, вагинального и анального рака, генитальных бородавок, преонкогенных цервикальных, вульварных, вагинальных и анальных поражений, обусловленных ВПЧ 6, 11, 16, 18-го типов [4].
Эффективность квадривалентной вакцины против ВПЧ в профилактике аногени-тальных заболеваний изучена в двойном слепом, плацебо-контролируемом, рандомизированном исследовании FUTURE I [5]. С января 2002 г. по март 2003 г. 6463 женщинам проведен скрининг, из них в исследование вошли 5455 (84%) женщин
в возрасте 16-24 года из 16 стран в 62 исследованиях Азиатско-Тихоокеанского региона, Европы, Северной, Центральной и Южной Америки. Из них 2723 женщинам путем рандомизации назначена квадривалентная вакцина, 2732 женщины получили плацебо. Первичный анализ фокусировался на исследовании женщин, исходно не инфицированных вакцинными штаммами ВПЧ. В 1-й день (день первой инъекции вакцины или плацебо), на 7-м месяце (1 мес спустя после введения 3-й дозы), а также на 12, 24, 36 и 48-м месяцах женщинам проводили гинекологическое исследование. В 1-й день и на 3-м месяце (спустя 1 мес после введения 2-й дозы), а также на 7, 12, 18, 24, 30, 36 и 48-м месяцах они подвергались комплексному аногенитальному обследованию, в ходе которого производили забор образцов соскобов с экзо- и эндоцервикса, комбинированного соскоба с половых губ, вульвы и промежности, перианальный соскоб для проведения тестирования на ДНК ВПЧ, а также цервикальных образцов для цитологического тестирования по Папаниколау.
Результаты исследования показали, что квадривалентная ВПЧ-вакцина высокоэффективна в профилактике аногенитальных бородавок и интраэпителиальных неопла-зий шейки матки, влагалища и вульвы, ассоциированных с ВПЧ 6, 11, 16 и 18-го типов. В ходе анализа была показана 100% типоспецифическая эффективность вакцины. Отмечена относительно низкая частота побочных эффектов среди женщин, получивших вакцину. Фаза 2 исследования квадривалентной вакцины показала, что в течение 5 лет вакцина высокоэффективна против инфекции и заболеваний, ассоциированных с вакцинными типами ВПЧ. Кроме того, вакцинно-индуцирован-ный уровень антител остается таким же либо выше наблюдаемого при естественной инфекции. К 5-му году в результате антигенной стимуляции сохраняется выраженный анамнестический ответ с резким
подъемом титра антител, указывающим на присутствие сильной, длительно существующей иммунной памяти.
Для оценки эффективности квадрива-лентной вакцины в профилактике цер-викальных интраэпителиальных поражений высокой степени (цервикальной интраэпителиальной неоплазии II, III -CIN II, III) были проанализированы результаты фазы 3-го исследования FUTURE II с июня 2002 г. по май 2003 г., куда вошли 12 176 женщин в возрасте от 15 до 26 лет [6]. В данном двойном слепом, плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании участвовали 13 стран. Женщины допускались к участию в исследовании при отсутствии беременности, аномальных результатов цитологического исследования в анамнезе и наличии не более 4 половых партнеров за период половой жизни. Протокол исследования предполагал применение эффективных методов контрацепции в течение всего периода вакцинации. После рандомизации 6087 участниц исследования получали вакцину, 6080 - плацебо. Исходно по результатам цитологического скрининга аномальные мазки имели 11,8% женщин в группе вакцинации и 11,1% - в группе плацебо. Из исследования были исключены женщины с наличием ДНК ВПЧ 16 или 18-го типов по данным ПЦР-диагностики или антител в крови. Наблюдение продолжалось в течение минимум 4 лет после введения первой дозы вакцины или плацебо, контрольные визиты к врачу предусматривались через 1 и 6 мес после 3-й инъекции, а также через 24, 36 и 48 мес.
В результате исследования было показано, что вакцина предупреждает 98% ВПЧ-ассоциированных цервикальных интраэпителиальных поражений высокой степени (HSIL). У одной женщины из группы вакцинации и у 42 женщин из группы плацебо был установлен диагноз CIN II или III, или цервикальной аденокар-циномы in situ, ассоциированных с ВПЧ 16,
18-го или обоих типов ВПЧ. Проанализирован единственный случай развития CIN III, ассоциированного с ВПЧ 16-го типа, у женщины из группы вакцинации. Оказалось, что исходно данная пациентка имела ВПЧ 52-го типа в 5 гистологических образцах, собранных ко времени постановки диагноза. ВПЧ 16-го типа обнаружен лишь в одном гистологическом образце.
В ходе исследования отмечена относительно низкая частота побочных эффектов при проведении вакцинации, основным из которых явилась боль в месте инъекции (84,4% случаев в группе вакцинации против 77,9% в группе плацебо).
Наступление беременности было отмечено у 1053 участниц в группе вакцинации и 1106 - в группе плацебо. В ходе 3-й фазы исследования квадривалентной вакцины 1369 (13%) участниц группы вакцинации и 1436 (16%) из группы плацебо забеременели, причем исходы беременности были уточнены у 82% респонденток. Доля женщин с живорожденными детьми, осложнениями беременности, спонтанными выкидышами и поздними потерями плода была сходна в обеих исследуемых группах. Врожденные аномалии были выявлены у 41 младенца и 6 плодов (25 в группе вакцинации и 22 в группе плацебо).
Таким образом, при вакцинации женщин, не подвергавшихся прежде воздействию ВПЧ 16 или 18-го типов, квадривалентная ВПЧ-вакцина высокоэффективна в профилактике ВПЧ 16, 18-ассоциированных CIN II или III или аденокарциномы in situ (98%). Профилактическая эффективность вакцинации была ниже (44%) в популяции женщин, которые до проведения вакцинации имели ВПЧ 16 или 18-ассоциирован-ную цервикальную интраэпителиальную неоплазию или были инфицированы ВПЧ 16 или 18-го типов.
В течение 3 лет наблюдения после введения первой дозы вакцины или плацебо у 42 участниц группы плацебо, включенных в исследование при отсутствии первичного инфицирования ВПЧ, отмечено
инфицирование ВПЧ 16 или 18-го типов и развитие НЭП. Установлено, что время от момента инфицирования ВПЧ высокого риска до развития НЭП чаще всего составляет менее 24 мес. Из полученных данных следует, что широко распространенная иммунизация девочек-подростков и молодых женщин способна приводить к снижению частоты НЭП, обусловленных ВПЧ-16 и ВПЧ-18.
Квадривалентная вакцина показала свою специфическую эффективность у пациентов, не инфицированных типами ВПЧ, включенными в вакцину, более чем у 17 500 женщин в возрасте 16-26 лет. Анализ эффективности вакцинации в свободно восприимчивой популяции также показал высокую эффективность (95%) квадривалентной вакцины, что позволило предположить возможность применения гибких режимов вакцинации против ВПЧ.
Квадривалентная вакцина является профилактической, но не терапевтической. Даже при широком покрытии вакцинацией рутинный скрининг цервикального рака остается обязательным для выявления и лечения заболеваний, вызываемых ВПЧ 16, 18-го типов, которые могут быть приобретены до вакцинации, а также вызваны другими онкогенными типами ВПЧ. Молодые женщины часто инфицированы несколькими типами ВПЧ высокого риска, более того, риск новой инфекции выше у женщин, инфицированных одним или несколькими типами ВПЧ, чем для не-инфицированных женщин. Показано, что уровень вирусной нагрузки в клинических образцах может быть выше для одного типа ВПЧ при наличии коинфекции с другим типом вируса [7].
ВПЧ-инфекция и заболевания, вызываемые ВПЧ, распространены среди мальчиков и мужчин. В мужской популяции ВПЧ приводит к развитию остроконечных кондилом, раку полового члена, анальному и орофарингеальному раку. Частота генитальной ВПЧ-инфекции среди
мужчин сопоставима с таковой у женщин. В течение 12 мес вероятность инфицирования сексуально активного мужчины новым типом ВПЧ составляет от 0,29 до 0,39, что соответствует таковому у женщин [8]. Однако существуют ген-дерные различия в иммунном ответе на ВПЧ-инфекцию. Большая часть женщин являются ВПЧ-серопозитивными (17,9% против 7,9% мужчин), а также имеют более высокий титр антител. Меньший иммунный ответ на натуральную ВПЧ-инфекцию у мужчин может частично объясняться превалированием случаев ВПЧ-инфекции в течение более широкого временного интервала у них [9].
В период с сентября 2004 г. по август 2008 г. проведено рандомизированное, плацебо-контролируемое двойное слепое исследование 4065 здоровых мальчиков и мужчин в возрасте от 16 до 26 лет в 18 странах. Из них 2463 участника исследования были гетеросексуалами и 602 имели половые отношения с мужчинами. Средняя продолжительность наблюдения в исследовании составила 2,9 года от введения первой дозы вакцины или плацебо. В течение 1 мес после введения 3-й дозы вакцины сероконверсия в отношении ВПЧ 6, 11, 16 и 18-го типов отмечена у 97,4% вакцинированных. У большинства участников, исходно негативных в отношении всех вакцинных типов ВПЧ (97,5%), отмечена сероконверсия ко всем 4 типам ВПЧ в течение 1 мес после введения 3-й дозы вакцины. У 9 (0,9%) участников не отмечено сероконверсии ни к одному вакцинному типу ВПЧ, у 15 (1,5%) имела место сероконверсия к 3 из 4 типов ВПЧ [10].
Эффективность квадривалентной вакцины против поражений, вызванных 6, 11, 16 и 18-м типами ВПЧ, у мужчин составила 65,5%. Отмечено существенное снижение частоты ВПЧ 6, 11-ассоциированных поражений (59,4 и 76,3% соответственно) в группе вакцинации. Эффективность вакцины в отношении развития остроконечных кондилом, ассоциированных с ВПЧ
6 и 11-го типов, составила 67,2%. Эффективность вакцины в профилактике развития поражений наружных гениталий составила 92,4% среди гетеросексуальных участников и 79,0% среди мужчин, имевших половые отношения с партнерами-мужчинами. Не было зафиксировано случаев перианальной интраэпите-лиальной неоплазии (PIN) I, II и III степени в группе вакцинированных, в то время как выявлено 3 случая PIN 1-й и большей степени поражения в группе плацебо. В ходе исследования установлено, что квадри-валентная вакцина существенно снижает случаи коллективной персистенции ВПЧ-инфекции в отношении 4 вакцинных типов с эффективностью, достигающей 47,8%. В мужской популяции, исходно сероне-гативной и ДНК-негативной в отношении всех тестируемых типов ВПЧ, эффективность против персистенции ВПЧ 6, 11, 16, 18-инфекции составила 68,3% [10].
При изучении переносимости вакцины в данном исследовании отмечено, что около 69% участников группы вакцинации и 64% группы плацебо сообщили о наличии одного или более побочных эффектов, большинство из которых были связаны с самой инъекцией (боль в месте инъекции) и чаще наблюдались в группе вакцинации. Не было отмечено ни одного тяжелого побочного эффекта или осложнения, связанных с вакцинацией. По сравнении с исследованиями, проводимыми на девочках-подростках и женщинах, в данном исследовании частота побочных эффектов вакцинации у мальчиков и мужчин была ниже, что может быть обусловлено большей мышечной массой в зоне инъекции и/или нежеланием сообщать о минимальных побочных эффектах вакцинации [10].
Долгосрочное исследование девочек и мальчиков в возрасте 9-15 лет продемонстрировало безопасность, эффективность и иммуногенность квадривалентной вакцины в течение более чем 8-летнего наблюдения (2014 г.). Кроме того, в исследовании женщин скандинавских стран
(Дания, Исландия, Норвегия и Швеция), вакцинированных квадривалентной вакциной в трехдозовом режиме, показана пролонгированная защита в отношении развития CIN 2+ в течение по меньшей мере 10 лет после вакцинации женщин в возрасте 16-23 лет с тенденцией к ее удлинению до 12 лет [11]. Данные исследования исключительно важны, поскольку они подтверждают отсутствие необходимости ревакцинации квадривалентной вакциной у молодых женщин после трехдозового режима вакцинации. В то же время, несмотря на эффективность вакцинации, вакцинированным женщинам необходимо продолжать скрининг цервикального рака.
Несмотря на то что большинство сексуально активных женщин имеют риск развития ВПЧ-инфекции, пики частоты инфицирования ВПЧ в большинстве популяций приходятся на начало сексуальной активности. Хотя частота инфицирования имеет тенденцию к снижению в последующем, женщины старше 25 лет также остаются в зоне риска инфицирования новыми типами ВПЧ [12, 13]. Данные Колумбийского исследования (2004 г.) показали снижение 5-летнего кумулятивного риска случаев цервикальной ВПЧ-инфекции с 42,5% у женщин в возрасте 15-19 лет до 30% у 25-29-летних женщин и до 22% у женщин в возрасте 30-44 лет. Тем не менее, второй пик инфицирования ВПЧ наблюдается у женщин на 4 и 5-й декадах жизни. Связан ли этот второй пик с новой инфекцией, вирусной реактивацией, недостаточностью иммунитета или иным механизмом, до настоящего времени не известно [14]. В промежутке с июня 2004 г. по апрель 2005 г. 3819 женщин в возрасте 24-45 лет включены в интернациональное рандомизированное, плацебо-контролируемое, двойное слепое исследование безопасности, иммуногенности и эффективности вакцинации квадривалентной вакциной против ВПЧ. Критериями включения в исследование были: отсутствие беременности, отсутствие гистерэктомии.
Женщины с генитальными кондиломами в анамнезе, наличием или пролеченной CIN или цервикального рака, подвергавшиеся биопсии шейки матки в течение последних 5 лет, а также женщины с ослабленным иммунитетом не были включены в исследование.
Подавляющее большинство исходно ВПЧ-негативных вакцинированных женщин показали сероконверсию в отношении ВПЧ 6 (98,4%), ВПЧ 11 (98,1%), ВПЧ 16 (98,8%) и ВПЧ 18 (97,3%) к 7-му месяцу наблюдения. К 48-му месяцу наблюдения 91,5, 92,0, 97,4 и 47,9% вакцинированных женщин оставались серопозитивными к ВПЧ 6, 11, 16 и 18 соответственно. Несмотря на отмеченное снижение серопозитивности в отношении ВПЧ 18-го типа по сравнению с другими вакцинными типами ВПЧ, в исследовании не было отмечено случаев инфекции или заболевания, ассоциированного с ВПЧ 18-го типа среди вакцинированных женщин, исходно негативных в отношении ВПЧ. Сходные результаты были получены в аналогичных исследованиях у молодых женщин. Данные проведенного клинического исследования свидетельствуют о высокой эффективности квадривалентной вакцины в профилактике ВПЧ-ассоциированных заболеваний нижних отделов генитального тракта у женщин до 45 лет. Эффективность в отношении персистирующей инфекции и развития CIN в вакцинированной группе составила 88,7% у женщин, негативных в отношении ВПЧ, и 79,9% у женщин, негативных в отношении вакцинных типов ВПЧ соответственно. В ходе исследования не описано случаев развития серьезных вакцинно-ассоциированных побочных эффектов [11].
Исследования, посвященные моделированию затрат на реализацию квадри-валентной вакцины, показали, что вакцинация становится менее экономически эффективной с увеличением возраста целевой группы вакцинации [15]. Это главное обоснование ключевой приоритетности
всех рекомендаций в области общественного здравоохранения относительно рутинной вакцинации против ВПЧ девочек и молодых женщин в возрасте до 26 лет, независимо от наличия или отсутствия действующих программ вакцинации. В связи с тем, что в отношении общих затрат все становится менее благоприятным с увеличением возраста, большинство специа-
листов здравоохранения не рекомендуют рутинную вакцинацию женщин старшей возрастной группы. Тем не менее, сексуально активные женщины старше 26 лет также имеют потенциальную выгоду от вакцинации против ВПЧ, и им должна быть предоставлена возможность выбора в отношении вакцинации на индивидуальной основе.
Сведения об авторах
Кумыкова Заира Хасановна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник 2-го гинекологического отделения (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва) E-mail: [email protected]
Уварова Елена Витальевна - доктор медицинских наук, заведующая 2-м гинекологическим отделением (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, профессор кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии Института профессионального образования ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, президент Межрегиональной общественной организации «Объединение детских и подростковых гинекологов» (Москва) E-mail: [email protected]
Батырова Залина Кимовна - кандидат медицинских наук, научный сотрудник 2-го гинекологического отделения (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинато-логии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва) E-mail: [email protected]
Мудуев Магомед Юнусович - студент 6-го курса лечебного факультета ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России E-mail: [email protected]
Литература/References
1. Bosch F.X., Lorincz A., Munoz N., Meijer C.J., et al. The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer. J Clin Pathol. 2002; 55: 244-65.
2. Bosch F.X., de Sanjose S. Human papillomavirus and cervical cancer-burden and assessment of causality. J Natl Cancer Inst Monogr. 2003; 31: 3-13.
3. Ferlay J., Bray F., Pisani P., Parkin D.M. GLOBOCAN 2002: cancer incidence, mortality and prevalence worldwide. IARC CancerBase No. 5, version 2.0. Lyon, France: IARC Press, 2004. URL: http://www-dep.iarc.fr/globocan/methods.htm.) (date of access April 13, 2007)
4. Haupt R.M., Sings H.L. The efficacy and safety of the quadrivalent human papillomavirus 6/11/16/18 vaccine gardasil. J Adolesc Health. 2011; 49: 467-75.
5. Garland S.M., Hernandez-Avila M., Wheeler C.M., et al.; Females United to Unilaterally Reduce Endo/Ectocervical Disease (FUTURE) I Investigators. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent anogenital diseases. N Engl J Med. 2007; 356: 1928-43.
6. The FUTURE II Study Group. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high-grade cervical lesions. N Engl J Med. 2007; 356: 1915-27.
7. Rousseau M.-C., Pereira J.S., Prado J.C., Villa L.L., et al. Cervical coinfection with human papillomavirus (HPV) types as a predictor of acquisition and persistence of HPV infection. J Infect Dis. 2001; 184: 1508-17.
8. Giuliano A.R., Lu B., Nielson C.M., et al. Age-specific prevalence, incidence, and duration of human papillomavirus infections in a cohort of 290 US men. J Infect Dis. 2008; 198: 827-35.
9. Dunne E.F., Nielson C.M., Stone K.M., Markowitz L.E., et al. Prevalence of HPV infection among men: a systematic review of the literature. J Infect Dis. 2006; 194: 1044-57.
10. Giuliano A.R., Palefsky J.M., Goldstone S., Moreira E.D. Jr, et al. Efficacy of quadrivalent HPV vaccine against HPV Infection and disease in males. N Engl J Med. 2011; 364 (5): 401-11.
11. Kjaer S.K., Nygard M., Dillner J., Brooke Marshall J., et al. A 12-year follow-up on the long-term effectiveness of the quadrivalent human papillomavirus vaccine in 4 Nordic countries. Clin Infect Dis. 2017 Oct 1.
12. Kjaer S.K., Tran T.N., Sparen P., et al. The burden of genital warts: a study of nearly 70,000 women from the general female population in the 4 Nordic countries. J Infect Dis. 2007; 196: 1447-54.
13. Munoz N., Castellsague X., de Gonzalez A.B., Gissmann L. HPV in the etiology of human cancer. Vaccine. 2006; 24 (3): S1-S10.
14. Munoz N., Mendez F., Posso H., Molano M., et al.; Instituto Nacional de Cancerologia HPV Study Group. Incidence, duration, and determinants of cervical human papillomavirus infection in a cohort of Colombian women with normal cytological results. J Infect Dis. 2004; 15 (190): 2077-87.
15. Castellsague X., Schneider A., Kaufmann A.M., Bosch F.X. HPV vaccination against cervical cancer in women above 25 years of age: key considerations and current perspectives. Gynecol Oncol. 2009; 115 (3): S15-S23.
