CC BY
18
Квадривалентная вакцина против вируса папилломы человека: вакцинация женщин среднего возраста
Г.Н. Минкина
Московский государственный медико-стоматологический университет
Резюме
В статье представлены результаты клинического исследования эффективности, иммуногенности и безопасности квадри-валентной вакцины у женщин 24 - 45 лет. Данные исследования продемонстрировали 91%-ную редукцию совокупной частоты персистирующей инфекции и заболеваний шейки матки, вульвы или влагалища, вызванных вирусом папилломы человека типов 6, 11, 16, 18, у женщин 24 - 45 лет. Ква-дривалентная вакцина вызывает защитный иммунный ответ у женщин до 45 лет и хорошо переносится.
Ключевые слова: ВПЧ, квадривалентная вакцина
Quadrivalent Vaccine against Human Papillomavirus: Vaccination Middle-aged Women
G.N. Minkina
State Medical Dental University of Moscow Abstraot
The article presents the results of a clinical study on the efficacy, safety and immunogenicity of quadrivalent vaccine in women 24 - 45 years old. This study has shown a decrease of 91% frequency of persistent infection and diseases of the cervix, vulva or vagina, caused by human papillomavirus types 6, 11, 16, 18 in women 24 - 45 years. Quadrivalent vaccine causes a protective immune response in women up to 45 years old and is well tolerated.
Key words: human papillomavirus, quadrivalent vaccine
Социально-экономические последствия инфекции, вызываемой вирусом папилломы человека (ВПЧ), и ассоциированных с ней заболеваний чрезвычайно велики и по урону, наносимому здоровью, и ввиду крайне высокой распространенности данной патологии.
Генитальная папилломавирусная инфекция является причиной генитальных кондилом, респираторного папилломатоза, а также целого ряда онкологических заболеваний. На 100% ассоциирован с ВПЧ цервикальный рак - второй по частоте рак у женщин в глобальном масштабе [4]. ВПЧ также ответствен за 40% случаев рака вульвы и влагалища, 90% - рака анальной области и 15% случаев рака орофарингеальной области [11].
Профилактическая иммунизация против ВПЧ доказала свою высокую эффективность в клинических исследованиях и обоснованно обещает быть эффективным орудием первичной профилактики рака шейки матки и другой ВПЧ-ассоциированной патологии.
Первая вакцина против ВПЧ - рекомбинантная квадривалентная вакцина, состоящая из вирусоподобных частиц (VLP) ВПЧ-типов 6, 11, 16 и 18. VLP получены путем экспрессии вирусных капсидных белков L1 в дрожжевых клетках Saccharomyces cerevisiae, очищены и адсорбированы в алюминиевом адъюванте (amorphous aluminum hydroxyphosphate sulfate) [13].
Согласно эпидемиологическим данным, ВПЧ-трансмиссия может произойти уже при первом половом контакте. Пик заболеваемости в большинстве популяций наблюдается в пределах 5 - 10 лет
после сексуального дебюта (в возрасте 15 - 25 лет) [2, 16]. Принимая во внимание этот факт и то, что вакцина против ВПЧ профилактическая и эффективна, если введена до воздействия вируса, лучшая стратегия ее применения - это вакцинация подростков и молодых женщин.
Результаты III фазы клинических исследований квадривалентной вакцины, в которых участвовали около 15 тыс. женщин в возрасте 16 - 26 лет из Северной и Латинской Америки, Азии и Европы, показали, что препарат высокоэффективен в профилактике предраковых поражений - цервикальной, вульварной и вагинальной интраэпите-лиальной неоплазии, а также аденокарциномы in situ, ассоциированных с ВПЧ-6, -11, -16 и -18, у женщин, наивных по отношению к этим типам ВПЧ при включении в исследование [6, 15]. Также была доказана высокая эффективность вакцины против генитальных кондилом, связанных с ВПЧ-6 и -11 [6]. Данные этих исследований показали, что женщины, наивные перед вакцинацией по отношению ко всем четырем вакцинным типам (серологически и ДНК-негативные), получают от вакцинации полную пользу, то есть защиту от заболеваний, вызванных всеми четырьмя типами. В то же время женщины, которые перед вакцинацией уже инфицированы одним или более вакцинным типом, получают частичную пользу от вакцинации - защиту от тех типов ВПЧ, с которыми еще не было контакта [14].
На этом основании международные эксперты помимо рутинной вакцинации подростков (первичная целевая популяция) рекомендуют массовую вакцинацию женщин до 26 лет (дополни-
Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 2 (51)/2010
Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 2 (51)/2010
тельная популяция), независимо от исходного ВПЧ-статуса.
С возрастом риск инфицирования ВПЧ снижается, но все же остается существенным на протяжении всего периода сексуальной активности женщины. Так, в когорте, состоящей из 1600 жительниц Колумбии, пятилетний кумулятивный риск заражения любым типом ВПЧ у женщин 15 - 19 лет был равен 42,5%, затем снижался, но в 30 - 44 года все еще составлял 22% [10]. Второй пик распространенности ВПЧ-инфекции был зафиксирован у женщин в четвертой и пятой декадах их жизни [3]. Является ли этот пик следствием реактивации латентной инфекции или заражения новыми типами ВПЧ, окончательно неясно, однако когортные исследования, проведенные в Колумбии, свидетельствуют о возможности нового заражения [10].
Эпидемиологический анализ демонстрирует, что возрастная распространенность ВПЧ неодинакова в различных регионах мира. Недавние исследования 18 498 сексуально активных женщин в возрасте 15 - 74 лет, проживающих в 15 регионах мира, расположенных на четырех континентах, обнаружили существенные отличия в показателях возрастной распространенности вируса папилломы человека между различными популяциями [5]. Так, в некоторых регионах распространенность ВПЧ достигает пика у женщин до 25 лет, после чего снижается, тогда как в других наиболее высокая инфи-цированность регистрируется в возрасте от 25 до 35 лет [5]. В Чили, Колумбии и Мексике наблюдается второй пик инфицированности вирусом, в более старших возрастных группах [5]. В Китае, Индии и Нигерии отмечается высокая пораженность ВПЧ во всех возрастных группах [5].
Метаанализ опубликованных результатов 78 исследований, включавших 157 879 женщин из Африки, Америки и Европы с нормальными цитологическими мазками, показал - второй пик роста инфицированности вирусом папилломы человека наблюдается у женщин 45 лет и старше, что согласуется с вышеизложенными данными [3].
Как известно, угрозу представляет только персистирующая ВПЧ-инфекция. Уровень ВПЧ-персистенции как для типов высокого, так и для типов низкого риска увеличивается с возрастом [1]. Более того, старший возраст является фактором риска прогрессирования интраэпителиальных поражений в инвазивный рак [8].
По данным Национальной программы регистрации рака США, за пятилетний период (1998 - 2002 гг.) зарегистрировано 59 848 случаев рака шейки матки. Причем заболеваемость увеличивается с возрастом и достигает своего пика (16,5 случая на 100 тыс.) в возрасте 40 - 49 лет [12].
Наряду с этим у женщин среднего возраста продолжают возникать и клинически развиваться доброкачественные заболевания, вызываемые ВПЧ. Хотя наиболее часто генитальные кондиломы появ-
ляются в возрасте 20 - 24 лет, риск их возникновения остается существенным и после 30-ти [7].
Таким образом, женщины старше 25 лет остаются в зоне риска нового инфицирования ВПЧ и возникновения заболеваний, а это значит, что им показана профилактическая вакцинация.
Для определения потенциальной профилактической роли квадривалентной вакцины в предупреждении персистирующей инфекции и заболеваний, ассоциированных с ВПЧ-типами 6, 11, 16 и 18, у женщин среднего возраста было проведено международное, мультицентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование. В нем приняли участие 3817 женщин 24 - 45 лет, которые не имели в анамнезе цервикальных заболеваний и заболеваний наружных гениталий [9]. Участницы исследования получали квадривалентную вакцину или плацебо в первые сутки, через два и шесть месяцев. Каждые шесть месяцев в течение 48 месяцев выполнялось взятие мазков с шейки матки и влагалища. При наличии цитологических изменений с порогом чувствительности ASCUS (Atypical Squamous Cells of Undermined Significance - клетки плоского эпителия с атипией неясного значения) выполнялась кольпоскопия.
Все участницы исследования были сексуально активны. И хотя количество половых партнеров не было критерием включения в исследование, большинство из них (58%) имели одного или двух половых партнеров, 19% - трех-четырех и лишь около трети (27%) - более четырех сексуальных партнеров в течение жизни.
Данное исследование (аналогично таковому, проводимому среди девушек и молодых женщин) не имело скрининговой фазы, и все участницы получали вакцину или плацебо независимо от исходного ВПЧ-статуса. Как показал последующий анализ, из общего количества участниц исследования 67% не имели контакта с вакцинными типами вируса папилломы человека, у 24% при лабораторном исследовании был получен положительный результат к одному из типов вируса, у 7% - к двум типам и только у 0,4% - ко всем четырем вакцинным типам ВПЧ. Положительные результаты ДНК-анализа на ВПЧ типа 6, 11, 16 или 18 отмечались у 8% женщин и у 30% - положительный результат в серологическом исследовании.
Первичный анализ эффективности вакцины проводился в популяции, соответствующей протоколу: у женщин, наивных по отношению к вакцинным типам ВПЧ и получивших все три дозы препарата. Результаты двухлетнего наблюдения продемонстрировали высокую эффективность квадри-валентной вакцины у женщин среднего возраста. В сравнении с плацебо вакцина на 91% (95% ДИ: 74%, 98%) снизила комбинированный показатель персистирующей инфекции и цервикальных / вульварных / вагинальных заболеваний, вызванных ВПЧ-типами 6, 11, 16 и 18, у женщин 24 - 45 лет.
Уровни эффективности были практически одинаковы для женщин 24 - 35 (92%; 95% ДИ: 67%, 99%) и 35 - 45 лет (89%; 95% ДИ: 52%, 99%).
У женщин среднего возраста квадривалентная вакцина индуцирует сильный протективный иммунный ответ. Титр антител к 16-му типу ВПЧ был сопоставим во всех возрастных группах от 16 до 45 лет. Титры антител к типам 6, 11 и 18 с возрастом снижались, составляя у женщин 35 - 45 лет примерно 70% от их уровня у подростков и молодых женщин. Как у женщин 24 - 34 лет, так и у 35 - 45-летних уровни сероконверсии по отношению ко всем вакцинным типам вируса были высокими (около 100%).
Вакцина хорошо переносилась женщинами 24 - 45 лет. Наиболее частым побочным явлением, которое развивалось чаще, чем в группе плацебо, была реакция в месте инъекции: эритема (14,5% по сравнению с 10,6%, Р < 0,001), припухлость (18,7% по сравнению с 11,3%, Р < 0,001), болезненность (75,3% по сравнению с 62,0%, Р < 0,001). Серьезных неблагоприятных побочных явлений, связанных с вакцинацией, не наблюдалось.
Оценивая полученные результаты, авторы клинического исследования принимают во внимание некоторые его ограничения [16]. Во-первых, неизвестно количество заболеваний за пределами исследования, которые будут предупреждены вакцинацией женщин в возрасте 25 - 45 лет, поскольку неясна степень связи инфекций, имеющих место в средние годы жизни, с последующим риском цервикального предрака и рака. Во-вторых, серологический тест не может обеспечить 100%-ное выявление предшествующего инфицирования ВПЧ типов 6, 11, 16 и 18 в исследуемой популяции, поскольку антитела к ВПЧ обнаруживаются только у 50 - 70% перенесших инфекцию. Кроме того,
специфический критерий включения в исследование (отсутствие в анамнезе заболеваний шейки матки и наружных гениталий) мог привести к тому, что привитые изначально имели более низкий риск заражения ВПЧ, чем женщины в общей популяции. Вместе с тем при сравнении исходной распространенности ВПЧ 16-го и 18-го типов в группе плацебо и когорте женщин аналогичного возраста [10] различий не обнаружено.
Таким образом, с учетом использования в исследовании стандартного скрининга, а также того факта, что число сексуальных партнеров в течение жизни не было критерием включения и исключения, полученные результаты можно экстраполировать на женщин 24 - 45 лет общей популяции, которые не имели недавних цервикальных заболеваний и предшествующих заболеваний наружных гениталий [9].
В заключение следует отметить, что квадрива-лентная вакцина обеспечивает наибольшие преимущества при ее применении у девушек до момента контакта с вирусом папилломы человека. Тем не менее риск инфицирования и заболеваний, связанных с ВПЧ, сохраняется в любом возрасте. Данные клинических исследований показывают, что и у 24 - 45-летних женщин квадривалентная вакцина высокоэффективна в профилактике пер-систирующей инфекции ВПЧ типов 6, 11, 16, 18, заболеваний шейки матки, вульвы, влагалища, индуцирует протективный иммунный ответ и хорошо переносится.
Следовательно, у женщин среднего возраста применение квадривалентной вакцины целесообразно и может привести к значительному снижению заболеваемости раком шейки матки и прочими ВПЧ-ассоциированными заболеваниями. Ш
Литература
1. Castle PE, Schiffman M, Herrero R, et al. A prospective study of age trends in cervical human papillomavirus acquisition and persistence in Guanacaste, Costa Rica // J Infect Dis 2005; 191: 1808 - 1816.
2. Collins S, Mazloomzadeh S, Winter H, et al. High incidence of cervical human papillomavirus infection in women during their first sexual relationship // Br J Obstet Gynaecol 2002; 109: 96 - 98.
3. De Sanjose S, Diaz M, Castellsague X, et al. Worldwide prevalence and genotype distribution of cervical human papillomavirus DNA in women with normal cytology: a meta-analysis // Lancet Infect Dis 2007; 7: 453 - 459.
4. Ferlay J, et al. GLOBOCAN 2002 Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide // IARC CancerBase; Lyon, 2004.
5. Franceschi S, Herrero R, Clifford GM, et al. Variations in the age-specific curves of human papillomavirus prevalence in women worldwide // Int J Cancer 2006; 119: 2677 - 2684.
6. Garland SM, Hernandez-Avila M, Wheeler CM, et al. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent anogenital diseases // NEJM 2007; 356: 1928 - 1943.
7. Insinga RP, Dasbach EJ, Myers ER. The health and economic burden of genital warts in a set of private health plans in the United States // Clin Infect Dis 2003; 36: 1397 - 1403.
8. Moscicki AB, Schiffman M, Kjaer S, Villa LL. Chapter 5: Updating the natural history of HPV and anogenital cancer // Vaccine 2006; 24 (Suppl 3): S42 - S51.
9. Munoz N, Manalastas R, Pitisuttithum P et al. Safety, immunogenicity, and efficacy of quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, 18) recombinant vaccine in women aged 24 - 45 years: a randomised, double-blind trial // Lancet 2009; 373 (6): 1949 - 1957.
10. Munoz N, Mendez F, Posso H, et al. Incidence, duration, and determinants of cervical human papillomavirus infection in a cohort of Colombian women with normal cytological results // J Infect Dis 2004; 15: 2077 - 2087.
11. Parkin DM, Bray F. The burden of HPV-related cancers // Vaccine 2006; 24 (Suppl 3): S11.
12. Saraiya M, Ahmed F, Krishnan S, et al. Cervical cancer incidence in a prevaccine era in the United States, 1998 - 2002 // Obstet Gynecol 2007; 109: 360 - 370.
13. Siddiqui M, Asif A, Perry CM. Human Papillomavirus Quadrivalent (types 6, 11, 16, 18) Recombinant Vaccine (Gardasil®) // Drugs 2006; 66 (9): 1263 - 1271.
14. The FUTURE II Study Group. Prophylactic efficacy of a quadrivalent human papillomavirus (HPV) vaccine in women with virologic evidence of HPV infection // J Infect Dis 2007; 196: 1438 - 1446.
15. The FUTURE II Study Group. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high-grade cervical lesions // N Engl J Med 2007; 356: 1915 - 1927.
16. Winer RL, Lee S-K, Hughes JP et al. Genital human papillomavirus infection: incidence and risk factors in a cohort of female university students // Am J Epidemiol 2003; 157: 218 - 226.
Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 2 (51)/2010
