CC BY
16Новости кардиологии
Низкие дозы колхицина одобрены FDA для лечения сердечно-сосудистых заболеваний
Недавнее одобрение в США новой низкой дозы колхицина 0,5 мг с широкими показаниями для применения при атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваниях (АССЗ) представляет собой совершенно новый подход к лечению, нацеленный на воспаление как важный механизм развития атеросклероза.
FDA (U.S. Food and Drug Administration - Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США) одобрило применение колхицина для снижения риска сердечно-сосудистых событий у взрослых пациентов с выявленным АССЗ или с множественными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Рекомендация основана на данных ряда исследований, в частности LoDoCo2. В это контролируемое двойное слепое исследование было включено 5522 пациента со стабильной ише-мической болезнью сердца. Пациенты были рандомизиро-ваны в группы приема колхицина 0,5 мг/сут или плацебо, медиана срока наблюдения составила 28,6 мес. События первичной конечной точки (сочетание смерти по сердечнососудистым причинам, инфаркта миокарда, ишемического инсульта и коронарной реваскуляризации) наблюдались у 6,8% пациентов в группе колхицина и у 9,6% пациентов в группе плацебо (p < 0,001). События вторичной конечной точки (смерть по сердечно-сосудистым причинам, инфаркт миокарда, ишемический инсульт) развились у 4,2 и 5,7% больных соответственно (p = 0,007) [1].
Однако остается ряд нерешенных практических вопросов, в частности касающихся оценки остаточного риска у пациентов, получающих статины и антигипертензивные препараты. Обсуждается необходимость оценки с этой целью уровня воспалительных маркеров, например высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ). Несмотря на то что в исследованиях, продемонстрировавших профилактические эффекты колхицина, этот показатель не использовался для отбора пациентов, существует мнение, что в качестве дополнительного показания для назначения колхицина может использоваться уровень вчСРБ >2 мг/л.
Это мнение основано, в частности, на результатах оценки сердечно-сосудистого риска у 31 245 пациентов с АССЗ или высоким риском его развития, включенн ых в анализ данных исследований PROMINENT, REDUCE-IT и STRENGTH.
Материал подготовлен А.В. Мелеховым (докт. мед. наук, профессор кафедры госпитальной терапии № 2 лечебного факультета ФГАОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" Минздрава России, Москва).
Было выявлено, что остаточный воспалительный риск, оцениваемый по уровню вчСРБ (сопоставлялись пациенты с его значениями из верхнего и нижнего квартилей), статистически значимо коррелировал с частотой MACE (major adverse cardiovascular events - серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые события) (отношение рисков (ОР) 1,31; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,20-1,43; p < 0,0001), сердечно-сосудистой смертностью (ОР 2,68; 95% ДИ 2,22-3,23; p < 0,0001) и общей смертностью (ОР 2,42; 95% ДИ 2,12-2,77; p < 0,0001). Интересно, что таких закономерностей при сопоставлении показателей пациентов с уровнем липопротеидов низкой плотности, относящимся к верхнему и нижнему квартилям, выявлено не было [2].
Безопасность и переносимость терапии низкими дозами колхицина оцениваются весьма оптимистично. Известно, что при его применении в дозе 0,6 мг 2 раза в сутки при подагре или перикардите нередко возникают побочные эффекты, прежде всего со стороны желудочно-кишечного тракта. Но низкая доза, одобренная для лечения АССЗ, -0,5 мг 1 раз в сутки - переносится намного лучше. Наблюдавшиеся в рандомизированных исследованиях побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта редко являлись непереносимыми и обычно проходили со временем. При этом данный препарат не следует использовать при тяжелых заболеваниях почек или печени.
Вызывают определенное беспокойство и соображения полипрагмазии, так как пациенты с наличием потенциальных показаний к назначению колхицина нередко уже получают несколько лекарств (статины, антиагреганты, анти-гипертензивные препараты). Возможно, при накоплении данных о преимуществах терапии колхицином может быть рассмотрен вопрос о его включении в polypill для улучшения приверженности пациентов лечению и его упрощения.
1. Nidorf SM, FioletATL, MosterdA, Eikelboom JW, Schut A, Opstal TSJ, The SHK, Xu XF, Ireland MA, Lenderink T, Latchem D, Hoogslag P, Jerzewski A, Nierop P, Whelan A, Hendriks R, Swart H, Schaap J, Kuijper AFM, van Hessen MWJ, Saklani P, Tan I, Thompson AG, Morton A, Judkins C, Bax WA, Dirksen M, Alings M, Hankey GJ, Budgeon CA, Tijssen JGP, Cornel JH, Thompson PL;
LoDoCo2 Trial Investigators. Colchicine in patients with chronic coronary disease. The New England Journal of Medicine 2020 Nov;383(19):1838-47.
2. Ridker PM, Bhatt DL, Pradhan AD, Glynn RJ, MacFadyen JG, Nissen SE; PROMINENT, REDUCE-IT, and STRENGTH Investigators. Inflammation and cholesterol as predictors of cardiovascular events among patients receiving statin therapy: a collaborative analysis of three randomised trials. Lancet 2023 Apr;401(10384):1293-301.
Оценка стресса при стенокардии без обструктивной болезни коронарных артерий
Стенокардия без обструктивной болезни коронарных артерий (angina without obstructive coronary artery disease, ANOCA) и стрессиндуцированная миокардиальная ишемия (СИМИ) при ишемической болезни сердца преимущественно распространены среди женщин. Установлено, что оба состояния связаны с ухудшением прогноза, однако их патофизиология изучена недостаточно.
В недавнем исследовании оценивалась роль психологического стресс-теста в индукции ишемии миокарда у женщин с ANOCA и без нее, а также прослеживались ее взаимосвязи с коронарной микрососудистой дисфункцией (КМД).
В исследование было включено 84 женщины с ANOCA и 42 здоровых женщины соответствующего возраста (от 18 до 75 лет). В разные дни были проведены психологический стресс-тест (счет в уме, публичная речь об эмоционально травмирующем событии, тест Струпа, а также специально моделируемые в виртуальной реальности ментальные задачи) и фармакологический стресс-тест с аденозином. В дальнейшем проводилась позитронная эмиссионная томография/компьютерная томография (ПЭТ/КТ) для оценки СИМИ по специальной шкале.
У женщин с ANOCA в сравнении со здоровыми женщинами СИМИ выявлялась чаще (42,9 и 2,4% соответственно; p < 0,001) и была более выраженной (2,46 ± 2,54 и 0,57 ± 0,8 балла соответственно). Исходно у здоровых женщин и у женщин с ANOCA с СИМИ и без нее статистически значимых различий по выраженности миокардиаль-ного дефицита в покое не было. У женщин с ANOCA КМД выявлялась чаще, чем у здоровых женщин (24,6 и 8,6% соответственно; р = 0,05). Однако статистически значимой взаимосвязи между частотой выявления СИМИ и КМД выявлено не было.
Авторы делают вывод о большей значимости СИМИ, нежели КМД, в патогенезе ANOCA.
Помимо стандартизированных экспериментальных психологических стресс-тестов в условиях виртуальной реальности, при которых каждый участник получает эквивалентный уровень стрессовой нагрузки, команда исследователей также разработала мобильное приложение, которое позволяет удаленно отслеживать зрительный опыт участников во время проведения ПЭТ/КТ и облегчить коммуникацию с пациентом.
На основании представленных данных сложно сделать окончательные выводы о взаимосвязи СИМИ и КМД, поскольку ПЭТ/КТ не позволяет обнаружить спазм микрососудов, который также может играть роль в развитии симптоматики при ANOCA. По-видимому, обойтись без стандартных провокационных тестов в подобной ситуации пока не удастся.
Основными направлениями в лечении ANOCA являются устранение физиологических и психосоциальных факторов, способствующих возникновению симптомов, проведение дыхательной гимнастики, медитации. Определенные надежды возлагаются на применение эсциталопрама, продемонстрировавшего свою эффективность в лечении СИМИ по данным рандомизированного плацебоконтроли-руемого исследования REMIT.
Ma H, Jiang W, Guo L, Yin H, Wang H, Liu Y, Bai B, Liu Q, Wang S, Geng Q. Mental stress testing in women with angina and no obstructive coronary artery disease.
Journal of the American College of Cardiology 2023 Jun;81(22):2210-1.
OASIS и PIONEER PLUS: преимущества высоких доз перорального семаглутида
Согласно результатам 2 новых клинических исследований, более высокие дозы перорального семаглутида (аналог человеческого глюкагоноподобного пептида-1, ГПП-1), чем доза 14 мг/сут, которая в настоящее время одобрена для лечения сахарного диабета (СД) 2-го типа, могут дать дополнительные преимущества пациентам с преддиабе-том или СД и ожирением.
Рандомизированное двойное слепое плацебоконтро-лируемое многоцентровое исследование фазы 3 OASIS 1 показало, что пероральный прием семаглутида в дозе 50 мг может представлять собой эффективный вариант лечения ожирения, особенно у пациентов, предпочитающих пер-оральный прием препарата.
В исследование было включено 709 участников без СД с индексом массы тела (ИМТ) >30 или >27 кг/м2 и осложнениями или сопутствующими ожирению заболеваниями. Из них 667 пациентов были рандомизированы в группы перорального приема семаглутида в дозе 50 мг 1 раз в сутки или плацебо. Масса тела пациентов за 68 нед лечения снизилась от исходного уровня на 15,1 ± 0,5% в группе семаглутида и на 2,4 ± 0,5% в группе плацебо (p < 0,0001). В группе семаглутида большему количеству участников удалось снизить массу тела на >5% (85% против 26% в группе плацебо; p < 0,0001), на 10% (69 и 12% соответственно), на 15% (54 и 6%) и на 20% (34 и 3%). Нежелательные явления чаще встречались в группе семаглутида (92%), чем в группе плацебо (86%). Нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта (в основном легкой и умеренной тяжести) были зарегистрированы у 80% участников в группе семаглутида и у 46% участников группы плацебо [1].
В рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании фазы 3b PIONEER PLUS сопоставляли эффективность различных доз перорального семаглутида в лечении СД 2-го типа. В исследование было включено 1606 пациентов с СД 2-го типа, уровнем гликированно-го гемоглобина (HbA1c) 8,0-10,5%, ИМТ >25 кг/м2, получавших стабильные дозы 1-3 пероральных сахаросни-жающих препаратов (58,3% мужчин; средний возраст
58,2 ± 10,8 года). Из них 536 пациентов получали пер-орально семаглутид 1 раз в сутки в дозе 14 мг, 535 пациентов - в дозе 25 мг, 535 пациентов - в дозе 50 мг в течение 68 нед. Исходно среднее значение HbAlc составляло 9,0 ± 0,8% (74,4 ± 8,3 ммоль/л), а средняя масса тела -96,4 ± 21,6 кг. Уровень HbAlc к 52-й неделе лечения снизился на 1,50 ± 0,05 процентных пункта при пероральном приеме семаглутида 14 мг, на 1,80 ± 0,06 процентных пункта - при дозе 25 мг (p = 0,0006) и на 2,0 ± 0,06 процентных пункта - при дозе 50 мг (p < 0,0001). О нежелательных явлениях сообщили 76% участников в группе приема семаглутида в дозе 14 мг, 79% - в группе 25 мг и 80% - в группе 50 мг Желудочно-кишечные расстройства, которые в основном были легкими или умеренными, возникали чаще при пероральном приеме семаглутида в дозах 25 и 50 мг, чем при приеме 14 мг. В период исследования произошло 10 смертей; ни один из случаев не был признан связанным с лечением. Ранее неизвестных побочных действий зафиксировано не было [2].
Данные этих исследований особенно важны, поскольку инъекционные формы агониста рецептора ГПП-1 недоступны для многих людей в мире с ожирением и диабетом. По мнению экспертов, новые формы семаглутида могут быть долгосрочным решением проблемы ожирения с уменьшением частоты сопутствующих заболеваний.
1. Knop FK, Aroda VR, do Vale RD, Holst-Hansen T, Laursen PN, Rosenstock J, Rubino DM, Garvey WT; OASIS 1 Investigators. Oral semaglutide 50 mg taken once per day in adults with overweight or obesity (OASIS 1): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial.
Lancet 2023 Jun;S0140-6736(23)01185-6. doi: 10.1016/S0140-6736(23)01185-6. Online ahead of print.
2. Aroda VR, Aberle J, Bardtrum L, Christiansen E, Knop FK, Gabery S, Pedersen SD, Buse JB. Efficacy and safety of once-daily oral semaglutide 25 mg and 50 mg compared with 14 mg in adults with type 2 diabetes (PIONEER PLUS): a multicentre, randomised, phase 3b trial.
Lancet 2023 Jun;S0140-6736(23)01127-3. doi: 10.1016/S0140-6736(23)01127-3. Online ahead of print.
Многообещающие ранние результаты применения гофликицепта при перикардите
Идиопатический рецидивирующий перикардит (ИРП) -редкое аутовоспалительное заболевание. Ключевыми ци-токинами, опосредующими его патофизиологию, являются интерлейкин-1а (ИЛ-1а) и ИЛ-Iß. Клинические рекомендации указывают нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), колхицин и глюкокортикостероиды (ГКС) в качестве терапии первой линии. Лечение гофлики-цептом, биологическим антицитокиновым препаратом, новым ингибитором ИЛ-1, позволяет пациентам прекратить использование других методов лечения ИРП и снижает риск рецидива по сравнению с плацебо.
Российскими учеными из 2 центров проведено открытое рандомизированное исследование II/III фазы для оценки эффективности и безопасности гофликицепта. В исследование было включено 22 пациента с ИРП с рецидивом или без него на момент включения. После открытого вводного периода 20 участников, ответивших на лечение, получали гофликицепт или плацебо каждые 2 нед в течение 24 нед, после чего наблюдение за обеими группами было продолжено в течение еще 8 нед для оценки безопасности.
Первичной конечной точкой был срок до первого рецидива перикардита, определяемого как соответствие сле-
1,0
0,8
0,6
р < 0,001
0,4
0,2
30 60 90 120
Срок до рецидива ИРП, дни
- Гофликицепт - Плацебо
Рис. 1. Время до рецидива ИРП.
150
с
сп
ос ~
о* О ^Г
ш 6
men
ёМ 3
н-
CL
¡1 9
и
к 5 6 §5„
|1з
F, « о
О s о.
g О
О 0,5 1 2 4 6 8 12/24 Период наблюдения, нед
CL
ш
CL О
0 0,5 1 2 4 6 8 12/24 Период наблюдения, нед
0 0,5 1 2 4 6 8 12/24 Период наблюдения, нед
8 12/24
0 0,5
Период наблюдения, нед
л --с 5.
М
I- ^
И
Ш т-li
2000
1000
J_L
0 0,5 1 2 4 8 12/24 Период наблюдения, нед
0 0,5 1
8 12/24
Период наблюдения, нед
Вся выборка
Пациенты с рецидивом ИРП на момент включения
Рис. 2. Динамика проявлений ИРП во время вводного периода. Ме (ИКР) - медиана (интерквартильный размах), NRS - numeric rating scale (числовая шкала оценки боли).
дующим критериям: выраженная боль в груди и повышение уровня С-реактивного белка (СРБ) или появление нового/нарастание имеющегося перикардиального выпота.
Во время вводного периода наблюдалось быстрое снижение уровня СРБ, уменьшение боли в груди и перикардиального выпота. Рецидив перикардита развился у 9 из 10 пациентов группы плацебо, в то время как у 10 пациентов группы гофликицепта рецидивы не зафиксированы (р < 0,001), несмотря на прекращение приема НПВП, колхицина или ГКС во время вводного периода.
Уровни ИЛ-6, антагониста рецептора ИЛ-1 и кальпро-тектина на фоне лечения снижались, в то время как концентрация фактора некроза опухоли а не менялась, что подтверждает центральную роль ИЛ-1 в патогенезе ИРП (рис. 1, 2).
В целом терапия хорошо переносилась, нежелательные явления были предсказуемы и не отличались от таковых при применении других ингибиторов ИЛ-1. Тем не менее отмечено 122 побочных эффекта у 21 пациента. Летальных случаев или побочных эффектов, не описанных ранее, не было.
Полученные данные развивают представления о патофизиологии ИРП, подтверждают благоприятный профиль эффективности/безопасности гофликицепта и создают базу для последующих исследований в этом направлении.
Myachikova VY, MaslyanskiyAL, Moiseeva OM, Vinogradova OV, Gleykina EV, Lavrovsky Y, Abbate A, Grishin SA, Egorova AN, Schedrova ML, Samsonov MY.
Treatment of idiopathic recurrent pericarditis with goflikicept: phase II/III study results. Journal of the American College of Cardiology 2023 Jul;82(1):30-40.
