CC BY
67
НЕФРОПРОТЕКТИВНЫЙ ПОТЕНЦИАЛ АГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРОВ ГЛЮКАГОНОПОДОБНОГО ПЕПТИДА 1
© М.Ш. Шамхалова, И.А. Скляник, М.В. Шестакова
Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии, Москва
Сахарный диабет (СД), как ведущая причина заболевания почек, все больше конкурирует за ограниченные ресурсы здравоохранения. Диабетическая болезнь почек (ДБП) остается значимой причиной терминальной почечной недостаточности во многих странах и ассоциирована с высоким риском кардиоваскулярной патологии и смертности. Предметом особого обсуждения в последние годы стало разнообразие клинических фенотипов ДБП у пациентов с СД 2 типа, обусловленное разнообразием патогенетических факторов, особенностью эволюции осложнения под влиянием современных методов терапии. Оптимальное управление уровнями гликемии и гипертонии, своевременная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы не обеспечивают достаточную ренопротекцию. В последнее десятилетие активно обсуждается нефропротективный потенциал группы современных сахароснижающих препаратов - агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (АР-ГПП1), зарекомендовавших себя как достаточно эффективно контролирующие гликемию, компоненты метаболического синдрома (вес, систолическое АД, липидный спектр), а также значимо снижающих риск первичной 3-компонентной конечной точки (МАСЕ) (кардиоваскулярная смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт) по данным крупных исследований сердечно-сосудистой безопасности. Ренальные эффекты АР-ГПП1 обусловлены широким спектром прямого и непрямого влияния ГПП1 на почечные структуры и функции благодаря их противовоспалительным, антиоксидантным, антиапоптотиче-ским свойствам.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сахарный диабет; диабетическая болезнь почек; агонистырецепторов глюкагоноподобного пептида 1
NEPHROPROTECTIVE POTENTIAL OF GLUCAGON-LIKE PEPTIDE-1 RECEPTOR AGONISTS
© Minara S. Shamhalova, Igor A. Sklyanik, Marina V. Shestakova
Endocrinology Research Centre, Moscow, Russia
Patients with diabetes mellitus (DM), which is a key factor in the development of kidney diseases, are increasingly competing for limited healthcare resources. Diabetic kidney disease (DKD) remains a significant cause of end-stage renal failure in the patients of many countries and is also associated with a high risk of cardiovascular pathology and mortality. The variety of clinical phenotypes of DKD in patients with type 2 diabetes mellitus (DM2) occurring due to a variety of pathogenetic factors and the characteristics of the evolution of complications under the influence of contemporary therapeutic methods, has been a special subject of discussion in recent years. Optimal control of the level of glycaemia and hypertension and timely blockade of the renin-angiotensin-aldosterone system do not provide sufficient protection for the kidneys. Over the recent decade, the nephroprotective potential of a group of modern anti-hyperglycaemic agents, i.e., glucagon-like peptide 1 receptor agonists (GLP1 RA) has been actively discussed. GLP1 RA have proven to be quite effective in controlling glycaemia and metabolic syndrome components (weight, systolic blood pressure and lipid profile) and in significantly reducing the risk of the primary, three-component endpoint (major adverse cardiac events: cardiovascular death, nonfatal myocardial infarction and nonfatal stroke) according to large studies on cardiovascular safety. The renal effects of GLP1 RA are attributed to a wide range of direct and indirect effects of glucagon-like peptide-1 on renal structures and functions owing to their anti-inflammatory, anti-oxidant and anti-apoptotic properties.
KEYWORDS: diabetes mellitus, diabetic kidney disease, glucagon-like peptide 1 receptor agonists
Сахарный диабет (СД), как ведущая причина заболевания почек, все больше конкурирует за ограниченные ресурсы здравоохранения. Диабетическая болезнь почек (ДБП) остается значимой причиной терминальной почечной недостаточности (ТПН) во многих странах [1]. Патогенез ДБП, особенно в случае сахарного диабета 2 типа (СД2), - сложный, включающий метаболические, гемодинамические, генетические факторы. Гипергликемия, являясь ведущим метаболическим фактором, индуцирует воспалительные процессы и формирование конечных продуктов гликирования. Артериальная
гипертензия, наряду с метаболическими факторами, ответственна за формирование внутриклубочковой ги-пертензии - важнейшего механизма развития и прогрес-сирования ДБП. Кроме того, ожирение, дислипидемия, гиперурикемия, ассоциированные с СД2, определяются как факторы, задействованные в механизмах повреждения почек [2, 3]. Предметом особого обсуждения в последние годы стало разнообразие клинических фенотипов ДБП у пациентов с СД2, обусловленное разнообразием патогенетических факторов, особенностью эволюции осложнения под влиянием современных методов
© Endocrinology Research Centre, 2020
Received: 11.02.2020. Accepted: 23.02.2020.
IQ-®-®0.
терапии [4]. ДБП ассоциирована с высоким риском кар-диоваскулярной патологии и смертности [5]. Несмотря на большой объем исследований, направленных на поиск ранних диагностических средств и более эффективное лечение, осведомленность о ДБП за пределами научного сообщества остается очень низкой. Оптимальное управление уровнями гликемии и гипертонии, своевременная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) не обеспечивают достаточную ренопро-текцию. Очевидна необходимость дополнительных методов лечения для снижения бремени осложнения.
В последнее десятилетие активно обсуждается неф-ропротективный потенциал группы современных са-хароснижающих препаратов - агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (АР-ГПП1). Эти препараты зарекомендовали себя как достаточно эффективно контролирующие гликемию (снижение гликогемоглоби-на HbA1c на 1-2%) [6], компоненты метаболического синдрома (вес, систолическое АД, липидный спектр) [7, 8]. В крупных исследованиях сердечно-сосудистой безопасности аналогов человеческого ГПП1 длительного действия показано значимое снижение риска первичной 3-компонентной конечной точки (МАСЕ) (кардиоваску-лярная смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт) [9] (рис. 1).
Это позволило в обновленном совместном консенсусе по управлению гликемией при СД2 Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета (EASD) и Американской диабетической ассоциации (ADA) им занять достойное место препаратов выбора после мет-формина для лиц с установленными атеросклеротиче-скими сердечно-сосудистыми заболеваниями (АССЗ), для лиц без АССЗ, но при высоком риске их развития, особенно у пациентов в возрасте 55 лет и старше со стенозом более 50% коронарных, сонных артерий или артерий нижних конечностей, гипертрофией левого желудочка, расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) <60 мл/мин/1,73 м2 или альбуминурией [10].
Метаанализ рандомизированных контролируемых исследований по оценке влияния АР-ГПП1 на микро-
васкулярные исходы, включавший 60 исследований (60 077 пациентов), показал, что препараты не увеличивают риск развития диабетической ретинопатии, ма-кулярного отека, отслойки и кровоизлияния сетчатки, умеренно снижают соотношение в моче альбумин/кре-атинин (А/Кр), не снижают рСКФ по сравнению с плацебо или другими сахароснижающими агентами [11]. Другой метаанализ по изучению влияния АР-ГПП1 на микрососудистые исходы, включавший 51 исследование, продемонстрировал снижение частоты развития нефропатии (0,74; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,60-0,92; р=0,005) в сравнении с плацебо, но не против активного препарата сравнения [12]. Результаты метаа-нализа 77 рандомизированных исследований с участием 60 434 пациентов с СД2 определили значимое снижение общей и кардиоваскулярной смертности, но без значимого снижения риска развития нефропатии на фоне лечения АР-ГПП1 по сравнению с плацебо [13].
Несмотря на такие скромные результаты метаанали-зов, данные свидетельствуют о потенциальном нефро-протективном эффекте инкретиновых препаратов благодаря их противовоспалительным, антиоксидантным, антиапоптотическим свойствам.
Ренальные эффекты АР-ГПП1 обусловлены широким спектром прямого и непрямого влияния ГПП1 на почечные структуры и функции (табл. 1).
Прежде всего, определен прямой эффект ГПП1 на почечные канальцы, приводящий к натрийурезу и диурезу, подтвержденный в исследованиях среди здоровых волонтеров [15], лиц с ожирением и инсулинорезистентностью [16], лиц с СД2 [17]. АР-ГПП1, подобно нативному ГПП1, демонстрируют такой же канальцевый эффект при острой внутривенной инфузии у здоровых лиц и у пациентов с СД2 [18, 19]. Кроме того, однократная подкожная инъекция АР-ГПП1 (лираглутида) повышает экскрецию натрия [20]. Исследования также показали, что натрийуретиче-ские и гипотензивные эффекты ГПП1 могут быть опосредованы стимуляцией предсердного натрийуретического пептида (ДЫР) у мышей (ДЫР-нокаутированных) [21]. Ось ГПП1-ДЫР у человека пока не изучена в полной мере [22].
ELIXA
LEADER
SUSTAIN-6
EXSCEL
HARMONY
Первичная комбинированная конечная точка MACE
Кардиоваскулярная смерть
Инфаркт миокарда
Инсульт
Нестабильная стенокардия
нд
I нд
нд
нд
нд
ОР 0,87 (0,78-0,97)
ОР 0,78 (0,66-0,93)
нд
«нд
ОР 0,74 (0,59-0,95)
нд
н нд
ОР 0,61 (0,38-0,99)
нд
нд
нд
нд
ОР 0,74 (0,59-0,95)
-ч нд
ОР 0,75 (0,61-0,90)
нд
0,5 1 2 0,5 1 2 0,5 1 2 0,5 1 2 0,5 1 2
ОР (95% ДИ) ОР (95% ДИ) ОР (95% ДИ) ОР (95% ДИ) ОР (95% ДИ)
Рисунок 1. Результаты исследований по кардиоваскулярным исходам агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1.
Таблица 1. Возможные ренальные эффекты агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 [14]
Прямые
Непрямые
Стимуляция натрийуреза в проксимальных канальцах
Модуляция цАМФ-ПКА сигнального пути
Ингибиция РААС
Гломерулярный атеросклероз?
Ренальная эндотелийзависимая вазодилатация
ТТубулогломерулярная обратная связь (посредством 4ЫНЕ3 активности)
4 Ренальная гипоксия
Т дыр?
Улучшение гликемического контроля Улучшение контроля АД Снижение веса Т Чувствительность к инсулину 4 Постпрандиальный глюкагон
4 Интестинальное всасывание липидов
Т Активность бурой жировой ткани Влияние на микробиоту
Примечание. цАМФ/РКА - циклическая аденозинмонофосфат-зависимая протеинкиназа А; РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система; NHE3 - натрий-водородный антипортер 3; ANP - предсердный натрийуретический пептид.
Необходимо отметить короткий период исследований и снижение натрийуретического эффекта в последующем [23], вероятно, связанное с десенсибилизацией рецептора ГПП1, характерной для регулирующихся систем. С другой стороны, не исключена реакция контррегуляции, предотвращающая потерю натрия почками, или прерывистая стимуляция рецептора ГПП1. Ситуация еще более осложняется противоречивыми данными о представительстве рецепторов ГПП1 в почках. Данные исследований, свидетельствующих об их наличии в афферентной артериоле и в юкстагломерулярном аппарате [24], оспариваются на основании отсутствия антител с высокой чувствительностью и специфичностью для картирования рецептора ГПП1 в почках [25].
Тем не менее механизм натрийуретического воздействия, как и в случае с ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера 2 (НГЛТ2), наиболее вероятно, определяется ингибированием натрий-водородного антипортера NHE3, локализованного в проксимальных канальцах [26]. Фармакологические дозы ГПП1 или АР-ГПП1 фосфорилируют NHE3, снижая его активность [27]. У лиц с диабетом и без диабета острая инфузия АР-ГПП1 изменяет почечный клиренс лития - маркера проксимальной тубулярной реабсорбции натрия и рН мочи, что подтверждает вовлеченность NHE3 [15, 16, 20]. Опосредованный АР-ГПП1 натрийурез в острой обстановке может быть вызван деактивацией NHE3 в ответ на повышение артериального давления [28]. Наконец, натрийурез может контролироваться опосредованно через факторы, влияющие на метаболизм глюкозы (инсулин, глюкагон, аденозинтрифосфат), поскольку глюкоза сама по себе участвует в регуляции NHE3, а также натрий-глюкозных транспортеров в почках, влияя на РААС (рис. 2).
Канальцевые эффекты АР-ГПП1 ведут к изменению клубочковой гемодинамики путем влияния на тубу-логломерулярную обратную связь. Блокирование ре-абсорбции натрия в проксимальных канальцах увеличивает его доставку в Macula Densa, активирующую канальцево-клубочковую обратную связь, что ведет к вазоконстрикции афферентной артериолы и снижению внутриклубочкового давления. Однако данный классический путь в случае АР-ГПП1 не может реализоваться в полной мере ввиду прямого сосудорасширяющего действия ГПП1 на афферентную артериолу, компенсирующего ее вазоконстрикцию, что в целом
определяет нейтральный эффект на рСКФ [30]. В то же время физиологическое влияние ГПП-1 на почки может снижать прандиальное внутриклубочковое давление, уменьшая количество макронутриентов в гломеру-лярном фильтрате. Это позволяет уменьшить энергозатраты на транспортировку макронутриентов через проксимальные канальцы, контролируемую снижением симпатической активности в клубочках под воздействием ЦНС или прямыми эффектами на мезангиум и почечный интерстиций [31].
Исследования с использованием современных кли-ренсовых технологий для оценки рСКФ и эффективного почечного кровотока (ЭПК) выявили некоторые нюансы. У здоровых лиц острая инфузия ГПП1 не влияла на рСКФ и ЭПК [15, 17]. Однако инфузия эксенатида повышала эти показатели у здоровых лиц с ожирением [18]. Последнее представлялось объяснимым снижением резистентности афферентной артериолы, частично зависимым от уровня оксида азота. Ситуация может отличаться у пациентов с СД2. Первичные данные по лечению пациентов с СД2 лираглутидом в открытых исследованиях предполагали снижение рСКФ [32, 33], что, впрочем, не подтвердилось в рандомизированных клинических исследованиях ли-раглутида, эксенатида, дулаглутида у пациентов с наличием или отсутствием почечной патологии [34, 35, 36]. Кроме того, острое введение эксенатида [19] или лира-глутида [20] не влияло на показатели почечной гемодинамики даже в случае очевидной гиперфильтрации отдельных нефронов. 12-недельное лечение лираглутидом в сравнении с плацебо у лиц с альбуминурией не продемонстрировало существенного влияния на рСКФ [37]. 8-недельное лечение ликсисенатидом в сравнении с инсулином глулизином не изменило показатели почечной гемодинамики у лиц с СД2 [38].
Несмотря на нейтральный эффект на показатели почечной гемодинамики, АР-ГПП1 снижают альбуминурию у пациентов с СД2, вероятно, подавляя процессы воспаления, продукцию фиброгенных цитокинов, оксидатив-ный стресс, инфильтрацию макрофагами, аккумуляцию коллагена IV типа в почке [39]. Активация ГПП1 ведет к стимуляции циклической аденозинмонофосфат-зави-симой протеинкиназы А (цАМФ-ПКА), обладающей анти-оксидантными эффектами, что способно предотвратить повреждения почечных структур [40]. В исследовании у мышей, нокаутированных по гену в!р1г, увеличива-
Рисунок 2. Предполагаемые ренальные эффекты агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 [29]: АФК - активные формы кислорода; ТРФ - трансформирующий ростовой фактор; ЫНЕ3 - натрий-водородный антипортер 3; рГПП-1 - рецептор глюкагоноподобного пептида-1; АР ГПП-1 - агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1; АТГ - ангиотензиноген; АНГ-1 - ангиотензин-1; АНГ-11 - ангиотензин II;
ЕТаВ - рецептор эндотелина типа А; АТ1В - рецептор ангиотензина II типа 1
ется продукция супероксида в клубочках. В этой ситуации АР-ГПП1 (лираглутид) подавлял окислительный стресс за счет увеличения уровня цАМФ и активности ПКА, а также снижения активности мультикомпонент-ного ферментного комплекса НАДФН-оксидазы [24]. Примечательно, что передача сигналов ГПП-1 может непосредственно оказывать антиоксидантное и противовоспалительное действие на диабетическую почку без существенных изменений секреции и инсулина или толерантности к глюкозе. У крыс со стрептозотоцин-ин-дуцированным диабетом (модель СД1) АР-ГПП1 снижал альбуминурию без снижения уровня гликемии [41, 42].
Индуцированная ГПП-1 активация цАМФ в животных моделях может приводить к снижению экспрессии рецептора конечных продуктов гликирования [43]. С последними связывают альбуминурический эффект гипергликемии наряду с активацией ЫР-кБ, повышением синтеза провоспалительных и фиброгенных факторов, подоцитопатией [44].
Животная модель также помогла оценить роль АР-ГПП1 в смягчении ишемических повреждений в почке, подавляя экспрессию апоптотического фактора (ка-спазы-3), предотвращая продукцию активных форм кислорода путем индукции гена окислительной защиты гемоксиназы-1/ферритин (НО-1/Р^ [45].
У крыс на диете, богатой жирами, АР-ГПП1 (лираглутид) восстанавливал функцию митохондрий в почках, противодействуя снижению биогенеза генов, кодирующих белки митохондриального дыхания, предотвращал депозицию липидов в почках, контролируя липогенные и липолитические факторы [46]. Последнее может служить заманчивой перспективой терапии почечной патологии, связанной с ожирением, в основе которой лежат гиперпродукция провоспалительных и фиброгенных ци-токинов, дисбаланс адипокинов, оксидативный стресс, нарушение регуляции экспрессии нефрина подоцитами, приводящее к развитию альбуминурии.
В экспериментальных исследованиях ГПП1 и АР-ГПП1 демонстрировали снижение уровня ангиотензина II -маркера активации РААС - в нефронах, что может представлять потенциальный механизм нефропротекции при ДБП [47]. Однако пока нет убедительных данных для подтверждения эффектов острого или длительного лечения АР-ГПП1 на циркулирующие компоненты РААС.
В некоторых исследованиях описано модулирование АР-ГПП1 микробиома у мышей, что может быть результатом изменения в приеме пищи после начала терапии [48]. Это немаловажный факт, поскольку есть некоторые данные, связывающие состав кишечного ми-кробиома с заболеванием почек [49].
Обладая таким многогранным ренопротективным потенциалом, АР-ГПП1, несомненно, заслуживают особого внимания как препараты, способные изменить лечебную и профилактическую тактику ДБП. К этому подводят результаты исследований по оценке сердечно-сосудистой безопасности препаратов группы АР-ГПП1. Уже в первом исследовании ELIXA, экзаменовавшем АР-ГПП1 короткого действия ликсисенатид в сравнении с плацебо у 6026 пациентов с СД2 через более чем 180 дней после острого коронарного синдрома, было показано снижение риска развития макроальбуминурии после 108 нед, скорректированного по базовым характеристикам (возраст, АД, СКФ, динамика HbA1c, веса), в группе лечения. рСКФ осталась стабильной как в общей группе, так и в группе с макроальбуминурией. Ввиду малочисленности группы пациентов с рСКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 твердые конечные почечные точки не исследовались [50]. В двух последующих исследованиях лираглутида (LEADER) и семаглутида (SUSTAIN-6) в сравнении с плацебо было продемонстрировано значимое снижение конечной комбинированной почечной точки (развитие макроальбуминурии, удвоение креатинина, инициация заместительной почечной терапии или почечная смерть) у пациентов с СД2 и, по преимуществу, с АССЗ [51, 52] (рис. 3).
Лираглутид снизил этот показатель на 22% через 3,8 года лечения [95% ДИ 8-33%; р=0,003], а семаглу-тид - на 36% через 2,1 года лечения [95% ДИ 12-54%; р=0,005]. В этих исследованиях достижение ренальных преимуществ было получено в основном за счет снижения риска развития макроальбуминурии (на 26% и 46% соответственно). В исследовании LEADER ренопротек-
тивный эффект не зависел от уровня глюкозы, поскольку результат оставался неизменным после корректировки по HbA1c, АД и весу. Кроме того, было сообщено о более медленном снижении рСКФ (на 2%) в группе лечения в сравнении с группой плацебо с наибольшим преимуществом для пациентов с умеренным или значимым снижением почечной функции исходно (рСКФ 30-59 мл/мин/1,73 м2 и рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2). Важно отметить, что во всех трех исследованиях применение АР-ГПП1 (ликсисенатида, лираглутида, семаглутида) было безопасно для пациентов с почечной патологией.
Близкая к предыдущим исследованиям популяция пациентов была включена в исследование EXSCEL (73% из 14 752 имели АССЗ) для изучения эффектов эксенати-да. Твердая конечная комбинированная ренальная точка (без альбуминурии), как и рСКФ, не различалась в группах лечения и плацебо [53]. Исследование HARMONY (альбиглутид у пациентов с СД2 и АССЗ) не определило значимой динамики рСКФ через 16 мес лечения [54].
Последнее в этой серии крупное (9901 участник) и наиболее продолжительное (медиана наблюдения 5,4 лет) мультицентровое (371 центров 24 стран) рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование REWIND оценивало эффекты АР-ГПП1 дулаглу-тида (1,5 мг подкожно 1 раз в неделю) в развитии МАСЕ при подключении к терапии пациентов с СД2 (средний возраст 66,2 года) с установленными АССЗ (31,5%) или кардиоваскулярными факторами риска (68,5%). Первичная конечная точка (кардиоваскулярная смерть, включая неустановленные причины, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт) была зафиксирована
Эксенатид <)< Лираглутид Семаглутид Дулаглутид
Плацебо
.а
О О
с с
н
е
а
20 -, 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0
ОР: 0,85
(95% ДИ 0,73-0,98) P=0,027
6,5
ОР: 0,78
(95% ДИ 0,67-0,92) P=0,003
ОР: 0,64
(95% ДИ 0,46-0,88) P=0,005
ОР: 0,85
(95% ДИ 0,77-0,93) P=0,0004 19,6
17,1
EXSCEL LEADER
Макроальбуминурия Макроальбуминурия
Снижение СКФ на 40% Удвоение креатинина
ЗПТ, ренальная смерть и снижение
SUSTAIN-6 REWIND
Макроальбуминурия Макроальбуминурия
Удвоение креатинина Снижение СКФ >30% и снижение ЗПТ
рСКФ <45 мл/мин/1,73 м2 рСКФ <45 мл/мин/1,73 м2 ЗПТ, ренальная смерть ЗПТ, ренальная смерть
Рисунок 3. Почечные исходы в исследованиях кардиоваскулярной безопасности препаратов группы агонистов рецепторов
глюкагоноподобного пептида 1. ЗПТ - заместительная почечная терапия, рСКФ - расчетная скорость клубочковой фильтрации
у 12,0% участников в группе лечения и у 13,4% участников группы плацебо (относительный риск (ОР) 0,88; 95% ДИ 0,79-0,99; р=0,026), что позволяет рассматривать дулаглутид в качестве препарата для успешного лечения пациентов средней и старшей возрастной группы с СД2 и АССЗ или кардиоваскулярными факторами риска [55].
Среди 7 вторичных конечных точек ренальные исходы как часть микроваскулярных исходов (развитие макроальбуминурии - соотношение А/Кр мочи >33,9 мг/ммоль, снижение рСКФ более чем на 30% на основании двух измерений, инициация заместительной почечной терапии) оценивались как исследовательские [56]. При включении в исследование средний уровень НЬА1с пациентов был 9,5% и менее, рСКФ - 76, 9 мл/мин/1,73 м2 (рассчитанной по формуле МРКР). 3467 (35%) пациентов имели патологический уровень альбуминурии (соотношение А/Кр мочи >3,39 мг/ммоль), 791 (7,9%) - макроальбуминурию (соотношение А/Кр мочи>33,9 мг/ммоль), 2199 (22,2%) -
рСКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2. Уровень креатинина и соотношение А/Кр мочи определялись каждые 12 мес в локальных лабораториях центров. Последнее необходимо рассматривать как ограничение исследования. Применение препаратов ренопротективной направленности, а также для контроля АД и сердечно-сосудистого риска оставалось в компетенции исследователей согласно действующим рекомендациям. К последнему визиту пациенты группы плацебо чаще, чем группы дулаглутида, получали препараты, влияющие на ренальные исходы, включая ингибиторы НГЛТ2 (7,3% уб 5,3%), блокаторы РААС (77,6% уб 75,8%).
Конечная комбинированная почечная точка как часть микроваскулярного исхода значимо реже фиксировалась в группе пациентов, получавших дулаглутид (848 (17,1%)), чем в группе пациентов, получавших плацебо (970 (19,6%)) (ОР 0,86; 95% ДИ 0,77-0,93; р=0,0004) (рис. 4).
0,5-
i 0,4-
. Е 0,3-
.а х
^ 0,2-о
m
О
U 0,1
0
0
Общее число событий со стороны почек
- Плацебо
- Дулаглутид
OP 0,85 (95% ДИ 0,77-0,93) P=0,0004
1
"Т"
4
Количество пациентов в группе риска
Плацебо
4952 4756 Дулаглутид
4949 4798
С момента рандомизации (годы)
4475 4571
4145 4303
3887 4045
3169 3320
0,5-
. 0,4-
¡£ и
,* 0,3-
.п X
Ц0,2-
о
m
О
и 0,1
0
Впервые выявленная макроальбуминурия
- Плацебо
- Дулаглутид
OP 0,77 (95% ДИ 0,68-0,87) P<0,0001
0
1
641
667
Количество пациентов в группе риска
Плацебо
4952 4762 Дулаглутид
4949 4805
С момента рандомизации (годы)
4542 4636
4308 4438
4127 4263
3440 3576
723 740
6
6
0,5
i 0,4-
■ 0,3-
0
Устойчивое снижение рСКФ >30%
- Плацебо
- Дулаглутид
OP 0,89 (95% ДИ 0,78-1,01) P=0,066
0,02-1
¡¿0,015-
и
Заместительная терапия функции почек
- Плацебо
- Дулаглутид
OP 0,75 (95% ДИ 0,39-1,44) P=0,39
1
Количество пациентов в группе риска
Плацебо
4952 4848 Дулаглутид
4949 4858
С момента рандомизации (годы)
4672 4707
4440 4517
4220 4315
3489 3598
708 728
0 1 2 3 4 5
Количество С момента рандомизации (годы) пациентов в группе риска
Плацебо
4952 4854 4748 4614 4490 3805 Дулаглутид
4949 4865 4771 4659 4552 3882
i 6
797 807
Рисунок 4. Конечная комбинированная почечная точка и составляющие ее компоненты (исследование REWIND).
6
Расчетная СКФ
Соотношение альбумин/креатинин в моче
80-
3 7
1, 78
76
б74" р
тс
i 72-д
е р
Ср70
0,42 (95% ДИ -0,11-0,96) P=0,12
Дулаглутид
Плацебо
4
Годы
<и 5 И 0,82 (95% ДИ 0,78-0,86)
4
н
е
^
а н
m
ое
б о3Н
е е(
оме
е г 1
е е
н д
е р
С
0
P<0,0001
Плацебо
Дулаглутид
Годы
-г-4
Рисунок 5. Динамика показателей функции почек в исследовании REWIND.
5
0
1
Полученное преимущество сохранялось после учета конкурирующего риска смерти (ОР 0,86; 95% ДИ 0,78-0,94; р=0,001). Был определен риск развития каждого компонента комбинированной конечной почечной точки: развития макроальбуминурии (ОР 0,77; 95% ДИ 0,68-0,87; р<0,0001), снижения рСКФ на 30% и более (ОР 0,89; 95% ДИ 0,78-1,01; р=0,066), инициации заместительной почечной терапии (ОР 0,75; 95% ДИ 0,39-1,44; р=0,39). Основную роль в полученном преимуществе для группы дулаглутида, как и в предыдущих исследованиях АР-ГПП1, сыграло снижение риска развития макроальбуминурии. Эффект дулаглутида на ренальный исход отмечен в подгруппах, различающихся по исходной рСКФ, альбуминурии и использованию препаратов для блокады РААС, а также по возрасту, полу, длительности диабета, ИЬД1с. Следует отметить отсутствие различий в частоте серьезных почечных нежелательных явлений в группах дулаглутида и плацебо.
Надежность этих оценок эффектов дулаглутида на почечные исходы была дополнительно изучена методом чувствительного анализа, показавшего ассоциацию дулаглутида со снижением риска падения рСКФ на 40% и более (ОР 0,70; 95% ДИ 0,57-0,85; р=0,0004) и на 50% и более (ОР 0,56; 95% ДИ 0,41-0,76; р<0,0001) с соответствующими результатами для комбинированной почечной точки.
К концу исследования соотношение А/Кр мочи в группе дулаглутида оставалось ниже, чем в группе плацебо (р<0,0001), а рСКФ не различалась (р=0,12) (рис. 5).
Снижение НЬД1с и систолического АД было более выраженным в группе дулаглутида, что, возможно, частично могло повлиять на ренальные исходы, особенно на альбуминурический компонент, согласно имеющимся литературным данным [57, 58].
Таким образом, исследовательский анализ вторичных ренальных исходов у пациентов среднего и пожилого возраста со средней рСКФ 76,9 мл/мин/1,73 м2 и наличием патологической альбуминурии в 35% случаев, получавших еженедельно 1,5 мг дулаглутида п/к (медиана наблюдения 5,4 лет), показал значимое снижение риска развития комбинированной конечной почечной точки в сравнении с плацебо. Полученные данные подтверждают возможность предотвратить развитие ренального события у каждого 31 пациента с СД2 при лечении дула-
глутидом в эти сроки. Хотя дулаглутид численно снизил риск развития всех трех компонентов комбинированной конечной почечной точки, наибольший эффект отмечен для развития макроальбуминурии. Эти данные согласуются с результатами исследований других АР-ГПП1 по сердечно-сосудистым исходам, в которых ренальный исход оказался под сильным воздействием снижения риска развития макроальбуминурии.
Не удалось подтвердить полученный ранее преимущественный эффект дулаглутида на замедление снижения рСКФ у лиц с почечной недостаточностью (средняя рСКФ 38 мл/мин/1,73 м2 ) в исследовании AWARD-7 [59]. Впрочем, при оценке чувствительности в исследовании REWIND было показано влияние дулаглутида на снижение рСКФ на 40% и 50% и более, подтверждающее возможную ренопротекцию, которая заслуживает дальнейшего изучения.
Что же добавили полученные результаты к нашим знаниям о ренальных эффектах АР-ГПП1? Прежде всего, подтверждение возможности терапии дулаглутидом снижения риска прогрессирования почечной патологии и персистенции (сохранения) этого эффекта в течение 5 лет у пациентов с СД2 с широким диапазоном базовой почечной функции, контроля гликемии и выраженности сердечно-сосудистой патологии, включая факторы риска ее развития. Многоцентровой дизайн, большая популяция пациентов, длительность наблюдения, несомненно, усиливают значимость полученных данных. Важно отметить, что результаты ренальных исходов выходят за рамки влияния дулаглутида на контроль гликемии, веса, АД и независимы от блокады РААС.
Несмотря на убедительные результаты исследований АР-ГПП1, преждевременно делать однозначные выводы о ренальных преимуществах этой группы препаратов, поскольку они получены в рамках оценки их сердечно-сосудистой безопасности. Инициированное исследование FLOW, испытывающее эффекты семаглутида у пациентов с ДБП, призвано ответить на вопрос - могут ли быть АР-ГПП1 полезным инструментом для лечения почечной патологии? Первичная конечная точка в 5-летнем исследовании имеет определенный ренальный статус - снижение рСКФ на 50% и более, достижение ТПН, ренальная смерть или смерть от сердечно-сосудистых заболеваний.
Наступает эра новых препаратов (по сути, сахаросни-жающих) для профилактики и лечения ДБП, нацеленных на долгосрочную перспективу клинических преимуществ с учетом высокого кардиоваскулярного риска. Более того, вероятно, различающиеся пути ренопротекции могут дать комплементарный результат при их комбинации (прежде всего, АР-ГПП1 с ингибиторами НГЛТ2). Исследование механизмов кардиоренальных влияний этих групп препаратов в будущем может помочь и популяции пациентов без СД.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей рукописи.
Участие авторов. Шамхалова М.Ш. - написание, редактирование текста; Скляник И.А. - редактирование текста; Шестакова М.В. - редактирование и финальное утверждение рукописи. Все авторы внесли значимый вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ | REFERENCES
1. Koye DN, Magliano DJ, Nelson RG, Pavkov ME. The global epidemiology of diabetes and kidney disease. Adv Chronic Kidney Dis. 2018;25(2):121-132. doi: https://doi.org/10.1053/j.ackd.2017.10.011
2. Tonneijck L, Muskiet MH, Smits MM, et al. Glomerular hyperfiltration in diabetes: mechanisms, clinical significance, and treatment. J Am Soc Nephrol. 2017;28(4):1023-1039. doi: https://doi.org/10.1681/ASN.2016060666
3. Осложнения сахарного диабета. Лечение и профилактика / Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. — М.: МИА, 2017. — 744 с. [Oslozhneniya sakharnogo diabeta. Lecheniye i profilaktika.
Ed. by I.I. Dedov, M.V. Shestakova. Moscow: Meditsinskoye informatsionnoye agentstvo; 2017. 744 р. (In Russ.)]
4. Afrarian M, Zelnick LR, Hall YN, et al. Clinical manifestations of kidney disease fmong US adults with diabetes, 1988-2014. JAMA. 2016;316(6):602-610. doi: https://doi.org/10.1001/jama.2016.10924
5. Fox CS, Matsushita K, Woodward M, et al. Associations of kidney diseases measures with mortality and end-stage renal disease in individuals with and without diabetes:
a meta-analysis. Lancet. 2012;380(98540):1662-1673. doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(12)61350-6
6. Shyangdan DS, Royle P, Clar C, et al. Glucagon-like peptide analogues for type 2 diabetes malloitus. Cochrane Database System Rev. 2011;2011:CD006423. doi: https://doi.org/10.1002/14651858.CD006423.pub2
7. Nauck M. Incretin therapies: highlighting common features and differences in the modes of action of glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors. Diabetes Obes Metab. 2016;18(3):203-216. doi: https://doi.org/10.1111/dom.12591.
8. Smits MM, van Raalte DH, Tonneijck L, et al. GLP-1 based therapies: clinical implications for gastroenterologists. Gut. 2016;65(4):702-711. doi: https://doi.org/10.1136/gutjnl-2015-310572
9. Bethel MA, Patel RA, Merrill P, et al. Cardiovascular outcomes with glucagon-like peptide-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: meta-analysis. Lancet Diab Endocr. 2018;6(2):105-113. doi: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(17)30412-6
10. Buse JB, Wexler DJ, Tsapas A, et al. 2019 Update to: management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2020;43(2):487-493. doi: https://doi.org/10.2337/dci19-0066
11. Avgerinos I, Karaqiannis T, Malandris K, et al. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists and microvascular outcomes in type 2 diabetes:
a systematic review and meta-analysis. Diabetes Obes Metab. 2019;21(1):188-193. doi: https://doi.org/10.1111/dom.13484
12. Dicembrini I, Nreu B, Scatena A, et al. Microvascular effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists in type 2 diabetes: a meta-analysis
of randomized controlled trials. Acta Diabetol. 2017;54(10): 933-941. doi: https://doi.org/10.1007/s00592-017-1031-9
13. Gargiulo P, Savarese G, D'Amore C, et al. Efficacy and safety of glucagon-like peptide-1 agonists on macrovascular and microvascular events in type 2 diabetes mellitus: a metaanalysis. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2017;27(12):1081-1088. doi: https://doi.org/10.1016/j.numecd.2017.09.006
14. Greco EV, Russo G, Giandalia A, et al. GLP-1 receptor agonist and kidney protection. Medicina. 2019;55:233. doi: https://doi.org/10.3390/medicina55060233
15. Skov J, Dejgaard A, Frokiaer J, et al. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1): effect on kidney hemodynamics and renin-angiotensin- aldosterone system in healthy men. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(4):E664-E671. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2012-3855
16. Gutzwiller JP, Tschopp S, Bock A, et al. Glucagon-like peptide 1 induces natriuresis in healthy subjects and in insulin-resistant obese men. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(6):3055-3061. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2003-031403
17. Asmar A, Simonsen L, Asmar M, et al. Renal extraction and acute effects of glucagon-like peptide-1 on central and renal hemodynamics in healthy men. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2015;308(8):E641-E649. doi: https://doi.org/10.1152/ajpendo.00429.2014
18. Muskiet MH, Tonneijck L, Smits MM, et al. Acute renal haemodynamic effects of glucagonlike peptide-1 receptor agonist exenatide in healthy overweight men. Diabetes Obes Metab. 2016;18(2):178-185. doi: https://doi.org/10.1111/dom.12601
19. Tonneijck L, Smits MM, Muskiet MH, et al. Acute renal effects of the GLP-1 receptor agonist exenatide in overweight type 2 diabetes patients:
a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Diabetologia. 2016;59(7):1412-1421. doi: https://doi.org/10.1007/s00125-016-3938-z
20. Skov J, Pedersen M, Holst JJ, et al. Short-term effects of liraglutide on kidney function and vasoactive hormones in type 2 diabetes: a randomized clinical trial. Diabetes Obes Metab. 2016;18(1):581-589. doi: https://doi.org/10.1111/dom.12651
21. Kim M, Platt MJ, Shibasaki T et al. GLP-1 receptor activation and Epac2 link atrial natriuretic peptide secretion to control of blood pressure. Nat Med. 2013;19(5):567-575. doi: https://doi.org/10.1038/nm.3128
22. Lovshin JA, Barnie A, de Almeida A, et al. Liraglutide promotes natriuresis but does not increase circulating levels of atrial natriuretic peptide in hypertensive subjects with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2015;38(1):132-139. doi: https://doi.org/10.2337/dc14-1958
23. Tonneijck L, Smits MM, Muskiet MH, et al. Renal effects of DPP-4 inhibitor sitagliptin or GLP-1 receptor agonist liraglutide in overweight patients with type 2 diabetes: a 12-week, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Diabetes Care. 2016;39(11):2042-2050.
doi: https://doi.org/10.2337/dc16-1371
24. Fujita H, Morii T, Fujishima H, et al. The protective roles of GLP-1R signaling in diabetic nephropathy: possible mechanism and therapeutic potential. Kidney Int. 2014;85(3):579-589.
doi: https://doi.org/10.1038/ki.2013.427
25. Tanaka T, Higashijima Y, Wada T, Nangaku M. The potential for renoprotection with incretin-based drugs. Kidney Int. 2014;86(4):701-711. doi: https://doi.org/10.1038/ki.2014.236
26. Thomas MC. The potential and pitfalls of GLP-
1 receptor agonists for renal protection in type 2 diabetes. Diabetes Metab. 2017;43 Suppl 1:2S20-2S27. doi: https://doi.org/10.1016/S1262-3636(17)30069-1
27. Farah LX, Valentini V, Pessoa TD, et al. The physiological role of glucagon-like peptide-1 in the regulation of renal function. Am J Physiol Renal Physiol. 2016;310(2):F123-F127. doi: https://doi.org/10.1152/ajprenal.00394.2015
28. McDonough AA, Leong PK, Yang LE. Mechanisms of pressure natriuresis: how blood pressure regulates renal sodium transport. Ann N Y AcadSci. 2003;986:669-677. doi: https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2003.tb07281.x
29. Van Baar MJ, van der Art AB, Hoogenberg K, et al. The incretin pathway as a therapeutic target in diabetic kidney disease: a clinical focus on GLP-1 receptor agonists. Ther Adv Endocrinol Metab. 2019;10:2042018819865398.
doi: https://doi.org/10.1177/2042018819865398
30. Pyke C, Heller RS, Kirk RK, et al. GLP-1 receptor localization in monkey and human tissue: Novel distribution revealed with extensively validated monoclonal antibody. Endocrinology. 2014;155(4):1280-1290. doi: https://doi.org/10.1210/en.2013-1934
31. Muskiet MH, Smits MM, Morsink LM, Diamant M. The gut-renal axis: do incretin-based agents confer renoprotection in diabetes? The gut-renal axis: do incretin-based agents confer renoprotection in diabetes? Nat Rev Nephrol. 2014;10(2):88-103. doi: https://doi.org/10.1038/nrneph.2013.272
32. Von Scholten BJ, Hansen TW, Goetze JP, et al. Glucagon-like peptide 1 receptor agonist (GLP-1 RA): long-term effect on kidney function in patients with type 2 diabetes. J Diabetes Complications. 2015;29(5):670-674. doi: https://doi.org/10.1016/jjdiacomp.2015.04.004
33.
34.
35.
3б.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
Von Schölten BJ, Lajer M, Goetze JP, et al. Time course and mechanisms of the anti-hypertensive and renal effects of liraglutide treatment. Diabet Med. 2015;32(3):343-352. doi: https://doi.org/10.1111/dme.12594 Davies MJ, Bain SC, Atkin SL, et al. Efficacy and safety of liraglutide versus placebo as add-on to glucose-lowering therapy in patients with type 2 diabetes and moderate renal impairment (LIRARENAL): a randomized clinical trial. Diabetes Care. 2016;39(2):222-230. doi: https://doi.org/10.2337/dc14-2883 Tuttle KR, Heilmann C, Hoogwerf BJ, et al. Effects of exenatide on kidney function, adverse events, and clinical end points of kidney disease in type 2 diabetes. Am J Kidney Dis. 2013;62(2):396-398. doi: https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2013.03.026 Tuttle KR, McKinney TD, Davidson JA, et al. Effects of once-weekly dulaglutide on kidney function in patients with type 2 diabetes in phase II and III clinical trials. Diabetes Obes Metab. 2017;19(3):436-441. doi: https://doi.org/10.1111/dom.12816
Von Scholten BJ, Persson F, Rosenlund S, et al. The effect of liraglutide on renal function: a randomized clinical trial. Diabetes Obes Metab. 2017;19(2):239-247. doi: https://doi.org/10.1111/dom.12808 Tonneijck L, Muskiet MH, Smits MM, et al. Postprandial renal haemodynamic effect of lixisenatide versus once-daily insulin glulisine in type 2 diabetes patients on insulin-glargine: an 8-week, randomised, open-label trial. Diabetes Obes Metab. 2017;19(12):1669-1680. doi: https://doi.org/10.1111/dom.12985 Lee YS, Jun HS. Anti-inflammatory effects of GLP-1-based therapies beyond glucose control. Mediators Inflamm. 2016;2016:3094642. doi: https://doi.org/10.1155/2016/3094642 Deb DK, Bao R, Li YC. Critical role of the cAMP-PKA pathway in hyperglycemia-induced epigenetic activation of fibrogenic program in the kidney. FASEB J. 2017;31(5):2065-2075. doi: https://doi.org/10.1096/fj.201601116R Kodera R, Shikata K, Kataoka HU, et al. Glucagon-like peptide-1 receptor agonist ameliorates renal injury through its antiinflammatory action without lowering blood glucose level in a rat model of type 1 diabetes. Diabetologia. 2011;54(4):965-978. doi: https://doi.org/10.1007/s00125-010-2028-x Hendarto H, Inoguchi T, Maeda Y, et al. GLP-1 analog liraglutide protects against oxidative stress and albuminuria in streptozotocin-induced diabetic rats via protein kinase A-mediated inhibition of renal NAD(P)H oxidases. Metabolism. 2012;61(10):1422-1434. doi: https://doi.org/10.1016/j.metabol.2012.03.002 Sourris KC, Yao H, Jerums G, et al. Can targeting the incretin pathway dampen RAGE-mediated events in diabetic nephropathy? CurrDrug Targets. 2016;17(11):1252-1264. doi: https://doi.org/10.2174/1389450116666150722141418 Xin W, Li Z, Xu Y, et al. Autophagy protects human podocytes from high glucose-induced injury by preventing insulin resistance. Metabolism. 2016;65(9):1307-1315. doi: https://doi.org/10.1016/j.metabol.2016.05.015 Yang H, Li H, Wang Z, et al. Exendin-4 ameliorates renal ischemia-reperfusion injury in the rat. J Surg Res. 2013;185(2):825-832. doi: https://doi.org/10.1016/jjss.2013.06.042
4б.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
5б.
57.
59.
Wang C, Li L, Liu S, et al. GLP-1 receptor agonist ameliorates obesity-
induced chronic kidney injury via restoring renal metabolism
homeostasis. PLoS ONE. 2018;13(3):e0193473.
Roscioni SS, Heerspink HJ, de Zeeuw D. The effect of RAAS blockade on
the progression of diabetic nephropathy. Nat Rev Nephrol. 2014;10(2):77-87
doi: https://doi.org/10.1038/nrneph.2013.251
Wang L, Li P, Tang Z, et al. Structural modulation of the gut microbiota
and the relationship with body weight: compared evaluation
of liraglutide and saxagliptin treatment. Sci Rep. 2016;6:33251.
doi: https://doi.org/10.1038/srep33251
Sircana A, de Michieli F, Parente R, et al. Gut microbiota, hypertension
and chronic kidney disease: recent advances. Pharmacological Research.
2019;144:390-408. doi: https://doi.org/10.1016/j.phrs.2018.01.013
Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, et al. Lixisenatide in patients with
type 2 diabetes and acute coronary syndrome. N Engl J Med.
2015;373(23):2247-2257. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1509225
Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and
cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med.
2016;375(4):311-322. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1603827
Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and cardiovascular
outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med.
2016;375(19):1834-1844. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1607141
Bethel MA, Mentz RJ, Merrill P, et al. Renal outcomes in the EXenatide
study of cardiovascular event lowering (EXSCEL). Diabetes.
2018;67(Suppl. 1):A522. doi: https://doi.org/10.2337/db18-522-p
Hernandez AF, Green JB, Janmohamed S, et al. Albiglutide
and cardiovascular outcomes in patients with type
2 diabetes and cardiovascular disease (Harmony
Outcomes): a double-dlind, randomised placebo-
controlled trial. Lancet. 2018;392(10157):1519-1529.
doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)32261-X
Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. Dulaglutide and
cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind,
randomized placebo-controlled trial. Lancet. 2019;394(10193):121-130.
doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31149-3
Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. Dulaglutide and renal
outcomes in type 2 diabetes: an exploratory analysis of the REWIND
randomized, placebo-controlled trial. Lancet. 2019;394(10193):131-138.
doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31150-X
Zoungas S, Arima H, Gerstein HC, et al. Effects of intensive glucose
control on microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes:
a meta-analysis of individual participant data from randomized
controlled trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5(6):431-437.
doi: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(17)30104-3
Xie X, Atkins E, Lv J, et al. Effects of intensive blood pressure lowering
on cardiovascular and renal outcomes: updated systematic
review and meta-analysis. Lancet. 2016;387(10017):435-443.
doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(15)00805-3
Tuttle KR, Lakshmanan MC, Rayner B, et al. Dulaglutide versus insulin
glargine in patients with type 2 diabetes and moderate-to-severe
chronic kidney disease (AWARD-7): a multicentre, open-label,
randomized trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6(8):605-617.
doi: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(18)30104-9
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ [AUTHORS INFO]
*Шамхалова Минара Шамхаловна, д.м.н. [Minara S. Shamhalova, MD, PhD]; адрес: 117036, Москва,
ул. Дм. Ульянова, д. 11 [address: 11 Dm. Ulyanova str., Moscow, 117036 Russian Federation];
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3433-0142; eLibrary SPIN: 4942-5481; e-mail: [email protected]
Скляник Игорь Александрович, н.с. [Igor A. Sklyanik, MD, research associate];
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7768-4717; eLibrary SPIN: 7081-8077; e-mail: [email protected] Шестакова Марина Владимировна, д.м.н., проф., академик РАН [Marina V. Shestakova MD, PhD, Professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5057-127X; eLibrary SPIN: 7584-7015; e-mail: [email protected]
ЦИТИРОВАТЬ:
Шамхалова М.Ш., Скляник И.А., Шестакова М.В. Нефропротективный потенциал агонистов рецепторов глюкагонопо-добного пептида 1 // Сахарный диабет. — 2020. — Т. 23. — №1. — С. 56-64. doi: 10.14341/DM12379
TO CITE THIS ARTICLE:
Shamkhalova MS, Sklyanik IA, Shestakova MV. Nephroprotective potential of glucagon-like peptide-1 receptor agonists. Diabetes Mellitus. 2020;23(1):56-64. doi: 10.14341/DM12379
