CC BY
11
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Новая активная форма фолата (метафолин) в молочной смеси для вскармливания детей первого года жизни
Нароган М.В._
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, г. Москва, Российская Федерация
Федеральное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет), 119991, г. Москва, Российская Федерация
Представлен современный взгляд на метаболизм фолатов и фолиевой кислоты в организме человека и их роль в развитии ребенка. Дано обоснование преимущества использования активной формы фолата (метафолина) для обеспечения им организма ребенка, включая применение его в составе детской молочной смеси для искусственного вскармливания новорожденных и младенцев.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Нароган М.В. Новая активная форма фолата (метафолин) в молочной смеси для вскармливания детей первого года жизни // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2023. Т. 11, № 3. С. 31-37. 001: https://doi.org/10.33029/2308-2402-2023-11-3-31-37
Статья поступила в редакцию 14.06.2023. Принята в печать 10.08.2023.
A new active form of folate (metafolin) in formula for feeding babies in the first year of life
Narogan M.V.
National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after
Academician V.I. Kulakov, Ministry of Health of Russian Federation, 117997, Moscow, Russian Federation
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation
(Sechenov University), 119991, Moscow, Russian Federation
To present a modern view on the metabolism of folate and folic acid in the human body and their role in the Keywords:
development of the child. The rationale for the use of an active form of folate (metafolin) for providing folate metafolin; folate;
to babies, including its use as part of infant formula for artificial feeding of newborns and infants. folic acid; artificial
Funding. The study had no sponsor support. Conflict of interest. The author declares no conflict of interest. feeding; newborns
For citation: Narogan M.V. A new active form of folate (metafolin) in formula for feeding babies in the first year of life. Neonatologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Neonatology: News, Opinions, Training]. 2023; 11 (3): 31-7. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-2402-2023-11-3-31-37 (in Russian) Received 14.06.2023. Accepted 10.08.2023.
Ключевые слова:
метафолин; фолат; фолиевая кислота; искусственное вскармливание; новорожденные
Физиологическая роль фолатов
Термин «фолаты» образован от латинского слова folium (лист), так как впервые данные вещества были выделены из листьев шпината. Существует более 150 соединений фоли-евой кислоты, которые относят к группе водорастворимого витамина В9 [1-3].
Фолаты являются незаменимыми микронутриентами как для развития плода и ребенка, так и для жизнедеятельности организма в целом. Они участвуют в биосинтезе предшественников ДНК - пуринов и пиримидинов, без них невозможны деление и нормальный рост всех клеток, принимают участие в реакциях метилирования гормонов, липидов, нейромедиаторов и других компонентов обмена веществ. Одним из важнейших субстратов для метилирования является ДНК. Метилирование ДНК обеспечивает функционирование клеточного генома, регуляцию онтогенеза, клеточную дифференцировку, эпигенетические процессы. Фолаты имеют важнейшее значение для удаления избытка гомоцистеина, который обладает цитотоксическими свойствами и усиливает процессы тромбообразования в организме [1-4].
Недостаток фолатов в первую очередь будет отражаться на быстро делящихся клетках, поэтому их достаточное количество крайне необходимо в период раннего развития плода и ребенка. Расстройство работы генома эмбриональных клеток вследствие дефицита фолатов ведет к дизэмбриогенезу и формированию пороков развития у плода. Фолаты - обязательный компонент для обеспечения нейроногенеза. Хорошо известна профилактическая роль приема фолатов во время беременности для снижения риска пороков развития плода, особенно дефектов нервной трубки. Нарушение цикла метилирования в результате недостатка фолатов способствует повреждению оболочки нервных окончаний и расстройству проведения нервных импульсов. С низким потреблением фолатов во время беременности ассоциированы риски нарушений нервно-психического развития, когнитивных расстройств, аутизма и шизофрении [1, 2, 4-8].
Дефицит фолатов негативно влияет на кроветворную систему и эпителиальную ткань. Нарушения гемопоэза проявляются мегалобластной анемией, тромбоцито- и лейкопенией. Нарушение деления эпителиальных клеток приводит к ухудшению регенерации кожи и слизистых оболочек, повышению риска злокачественных заболеваний [2, 4, 9].
Наибольшему риску недостаточности фолатов подвержены беременные и маленькие дети [2, 9, 10].
Метаболизм природных фолилполиглутаматов и синтетической фолиевой кислоты
Фолаты могут поступать в организм в разных формах. Основной природной формой витамина В9 являются фолилпо-лиглутаматы. К главным пищевым источникам природных фолатов относят бобовые, зеленые овощи, зелень, орехи, семена подсолнечника, цельнозерновые продукты. Хорошим источником фолатов являются прорастающие зерна и ферментированные дрожжами или молочнокислыми бактериями продукты. На сохранность фолатов в продуктах очень сильно влияют условия их хранения и приготовления. Нагревание,
измельчение, длительное хранение, воздействие света, замораживание способствуют разрушению природных фолатов в продуктах [1, 2, 9, 11]. Известно, что фолаты синтезируются некоторыми бактериями кишечника. Однако их количества для жизнедеятельности организма недостаточно, и они не могут отменить необходимость поступления витамина В9 с питанием [12].
Учитывая важное значение фолатов для организма и недостаточную стабильность природных фолилполиглутаматов, для обогащения продуктов питания и в качестве добавок первоначально стали применять фолиевую кислоту. Фолиевая кислота - это синтетическая форма витамина В9, которая практически не встречается в природных продуктах питания. В отличие от природных фолилполиглутаматов, она не разрушается при нагревании, воздействии света и обладает гораздо большей биодоступностью. Однако, как стало известно, метаболизм синтетической фолиевой кислоты отличается от метаболизма природных фолатов. Фолилполиглутаматы пищи гидролизуются в проксимальных отделах тонкой кишки до моноглутаматов, а затем в энтероцитах преобразуются в активную форму - 5-метилтетрагидрофолат (5-МТГФ), который является и основной циркулирующей формой витамина В9. Из кровяного русла 5-МТГФ поступает внутрь клеток с помощью фолат-транспортеров и затем внутри клеток вступает в целый комплекс преобразований и обменных процессов, необходимых для последующего метилирования, синтеза нуклеотидов и инактивации гомоцистеина [1, 2, 4, 12-14] (см. рисунок).
Синтетическая фолиевая кислота, прежде чем включиться в метаболические процессы, должна пройти комплекс реакций до образования 5-МТГФ. Считается, что биотрансформация фолиевой кислоты в форму 5-МТГФ - насыщаемый процесс, и выше определенных пороговых доз (более 200 мкг на прием для взрослых) фолиевая кислота начинает поступать в кровоток в неизмененном виде [15]. Неметаболизированная фолиевая кислота имеет более высокое сродство к фолат-транспортерам мембраны клеток, чем 5-МТГФ, вследствие этого будет ингибировать транспорт в клетки 5-МТГФ и провоцировать его функциональный дефицит. Внутри клетки, прежде чем вступить в цикл обменных процессов, фолиевая кислота должна пройти два последовательных этапа восстановления с участием фермента дигидрофолатредуктазы (см. рисунок). В процессе этих реакций образуется дигидрофолат, который способен подавлять активность других ферментов фолатного цикла. В результате избыток неметаболизированной фолиевой кислоты ведет к частичному блокированию метаболизма эндогенных фолатов в клетке [1, 2, 16, 17].
На метаболизм фолатов в организме влияет степень активности ферментов фолатного цикла, и важное значение в данном контексте имеет фермент метилентетрагидрофолатредуктаза (МТГФР), который в цикле фолатов обеспечивает преобразование в 5-МТГФ (см. рисунок). В мире наблюдается высокая распространенность полиморфизма гена МТГФР: гомозиготный вариант наблюдается у 15-20%, гетерозиготный - у 40-60%. В результате генетического полиморфизма функция данного фермента снижается, при гомозиготной форме - на 70-75% исходной, при гетерозиготной - на 30-35%, что ведет к уменьшению образования 5-МГТФ, дефициту фолатов, гипергомо-
Клетка
Метионин
S-аденозилметионин
S-аденозилгомоцистеин
СН3
Гомоцистеин
Метилирование
Цистат ионин
Цистатин
Метаболизм фолатов в клетке [14]
5-МТГФ - 5-метилтетрагидрофолат; МТГФР - метилентетрагидрофолатредуктаза; ТГФ - тетрагидрофолат; 5,10-МТГФ - 5,10-метиленте-трагидрофолат; МС В12 - В12- зависимая метионинсинтаза; ДГФР - дигидрофолатредуктаза.
цистеинемии, повышенному риску осложнений беременности и пороков нервной трубки у плода. Дополнительное назначение синтетической фолиевой кислоты в этих группах будет недостаточно эффективным [2-4, 18].
Возможные неблагоприятные эффекты неметаболизированной фолиевой кислоты
Наличие неметаболизированной фолиевой кислоты в кровообращении почти повсеместно встречается в районах, где введено обогащение продуктов фолиевой кислотой [17]. В литературе обсуждаются вопросы, связанные с безопасными дозами синтетической фолиевой кислоты и возможными неблагопрятными эффектами избытка неметаболизированной фолиевой кислоты [1-3, 14, 16]. Показано, что назначение высоких доз фолиевой кислоты опасно при недостаточности витамина В12, так как происходит маскировка симптомов анемии на фоне прогрессирования неврологических нарушений, развивается нарушение метилирования миелина и расстройство проводимости нервных импульсов [1, 4, 8, 15]. В ряде исследований сделано заключение о риске стимуляции опухолевых процессов при избыточном уровне фолиевой кислоты [8, 16, 19]. Имеются данные о потенциальном неблагоприятном воздействии неметаболизированной фолиевой кислоты на иммунные функции, о чем свидетельствует снижение цитотоксичности естественных клеток-киллеров [20].
Не безразлична неметаболизированная фолиевая кислота может быть для раннего этапа развития организма. Плацента активно переносит фолаты плоду, вследствие чего содержание фолатов в пуповинной крови выше, чем в материнской [21, 22]. В работах, посвященных исследованию
уровня фолатов у новорожденных, также было показано, что как доношенные, так и недоношенные дети имеют более высокие концентрации фолатов в сыворотке и эритроцитах, превышающие таковые у их матерей и средние значения у взрослых [23-26].
Плацента хорошо проницаема и для неметаболизированной фолиевой кислоты, которая обнаруживается в пуповинной крови [8]. Избыток неметаболизированной фолиевой кислоты может менять метилирование ДНК и экспрессию генов у плода и иметь неблагоприятные последствия для плода и ребенка. В экспериментальных работах показано, что высокие дозы фолиевой кислоты во время беременности приводят к повышенным эмбриональным потерям, задержке развития плода, а также изменяют экспрессию ряда генов в полушариях головного мозга плодов, в том числе генов, ответственных за регуляцию нервно-психического развития. Избыток фолиевой кислоты приводит к гипервозбудимости нейронных сетей, гиперактивности и повышенной тревожности у новорожденных животных, а также возможному повышению риска эпилепсии. Дискутируется вопрос о вовлечении генов, связанных с развитием аутизма и интеллектуальной недостаточности у потомства [16, 27, 28-30].
Имеются экспериментальные данные неблагоприятного влияния избытка фолиевой кислоты на мужские половые клетки за счет изменения паттерна метилирования ДНК и эпигенома сперматозоидов, причем эти изменения могут передаваться потомству [31]. В некоторых клинических исследованиях авторы находили связь избытка фолиевой кислоты с уменьшением размеров эмбрионов, повышением риска аутизма, атопического дерматита, инсулинорезистентности и ожирения у детей [2, 4, 16, 15, 28, 32-35].
Хотя полученные результаты противоречивы и требуют дальнейшего подтверждения [19, 27], накопленные к насто-
Кровь
ящему времени данные вызывают настороженность в отношении того, что не только недостаток фолатов, но и избыток синтетической фолиевой кислоты неблагоприятны для организма.
Фолаты активно транспортируются в грудное молоко, что позволяет поддерживать уровень фолатов в нем в определенной степени вне зависимости от обеспеченности фолатами организма матери. Ранее в ряде работ авторы считали, что концентрация фолатов в молоке имеет незначительную зависимость от обеспеченности фолатами организма матери (за исключением случаев глубокого дефицита) [7, 13, 25, 36]. Однако в более поздних исследованиях показано, что концентрация фолатов в грудном молоке существенно увеличивается при использовании добавок фолиевой кислоты [17, 24].
Содержание фолатов в грудном молоке в разных исследованиях значительно варьирует - от 0,4 до 28 мкг/100 мл, что может быть связано с различной обеспеченностью женщин фолатами, а также с применением разных методов исследования, сбора и хранения грудного молока [11, 13, 17, 18, 24, 25, 37-40]. В работе китайских авторов 2022 г. показано, что в течение лактации концентрация фолатов была намного выше в зрелом молоке, чем в переходном и молозиве, при этом рассчитанное среднее содержание фолатов в грудном молоке составило 12,86-56,77 нг/мл (1,286-5,677 мкг/100 мл) в течение 1-400 дней после родов [11]. Тем не менее принятой средней концентрацией фолатов в грудном молоке считается значение 8,5 мкг/100 мл, на основе которого рассчитано оптимальное потребление фолата для детей в возрасте от 0 до 12 мес на уровне 66-80 мкг/день [40].
Преимущественной формой фолата в грудном молоке является 5-МТГФ, составляющий 55-100% общего содержания фолатов в грудном молоке, если женщина не принимает более 400 мкг фолиевой кислоты в день [11, 17, 36]. После начала эры обогащения пищевых продуктов фолиевой кислотой, как показано в работе L.A. Houghton и соавт. (2009), ее неметабо-лизированная форма обнаруживается в молоке большинства (96%) женщин [13]. В среднем концентрация неметаболизи-рованной фолиевой кислоты в грудном молоке составляет от 3 до 23% [11, 13, 17]. При регулярном употреблении кормящей женщиной 400 мкг/сут фолиевой кислоты ее концентрация в грудном молоке может повышаться до 26-40% [7, 17]. Если употребление фолиевой кислоты превышает 400 мкг/сут, то содержание неметаболизированной фолиевой кислоты в грудном молоке увеличивается до 47-50%, а доля 5-МГТФ снижается [17].
Фолатный рецептор эпителия молочной железы, который транспортирует фолаты через эпителий, а также молочный фолат-связывающий белок имеют более высокое сродство к фолиевой кислоте, чем к 5-МТГФ, поэтому неметаболизиро-ванная фолиевая кислота хорошо проникает в грудное молоко и ингибирует поступление в него 5-МГТФ [13, 41, 42].
Таким образом, употребление кормящей женщиной фолиевой кислоты более 400 мкг/сут можно считать супра-физиологическим и необоснованным. Ввиду того что неме-таболизированная фолиевая кислота может индуцировать неблагоприятные эффекты и потенциальное эпигенетическое воздействие на геном плода и ребенка, необходимо избегать
нерегулируемых добавок с высоким содержанием фолиевой кислоты как матерям, так и детям, включая недоношенных пациентов [17, 26].
Метафолин - современная форма фолата для обогащения питания
В свете вышеприведенных данных ведется разработка других подходов для дополнительного обеспечения организма человека витамином В9, и в последнее десятилетие все чаще стали рекомендоваться добавки метафолина - активной формы фолатов, который представляет собой кальциевую соль 5-МТГФ (содержание кальция - очень низкое в диапазоне микрограммов). Метафолин, в том числе в составе поливитаминов, в настоящее время широко применяется у беременных и кормящих женщин. Данная форма фолата имеет преимущества по сравнению с фолиевой кислотой. Метафолин в организме диссоциирует на ионы кальция и 5-МТГФ; 5-МТГФ всасывается в кровь без участия ферментативных систем кишечника, непосредственно захватывается клетками и используется в обменных процессах, с ним не связаны нарушения физиологического метаболизма фолатов в организме. Высокая распространенность генетического полиморфизма МТГФР среди населения создает предпочтение для применения метафолина, так как, в отличие от фолиевой кислоты, он оказывает оптимальный эффект при наличии у пациентов полиморфизма гена МТГФР [2, 4, 18, 43-45]. Сравнительная характеристика форм фолатов представлена в таблице.
Метафолин - новая форма фолата в детских молочных смесях
Актуальной проблемой детского питания, связанной с преобладающим поступлением синтетической фолиевой кислоты, можно считать искусственное вскармливание новорожденных и младенцев. В отличие от естественного преобладания 5-МТГФ в грудном молоке, до настоящего времени в детских молочных смесях витамин В9 был представлен исключительно в виде фолиевой кислоты. В частности, в странах Европейского союза до 2021 г. фолиевая кислота была единственной формой витамина В9, одобренной для использования в смесях для детского питания [46-48]. В связи с этим можно предположить наличие неметаболизированной формы фолиевой кислоты в крови новорожденных и детей первого года жизни, находящихся на искусственном вскармливании. И действительно, в исследованиях показано, что даже относительно низкое содержание фолиевой кислоты в детских смесях приводило к существенному увеличению неметаболизированной фолиевой кислоты в крови детей, вскармливаемых молочными смесями [18, 45]. Причем в работе M.R. Sweeney и соавт. (2005) обнаружено, что уже через 4 дня кормления новорожденных традиционной детской смесью у 6 из 9 детей концентрация неметаболизированной фолиевой кислоты в сыворотке крови увеличилась в среднем в 4 раза [8].
Перспективой улучшения состава детских молочных смесей является введение в их состав активной формы фолата - метафолина. Недавно было закончено двойное слепое рандомизированное исследование (HiPP Scientific), в котором
Сравнительная характеристика форм фолатов
Показатель Природные фолилполиглутаматы Фолиевая кислота Метафолин
Характеристика Натуральные Синтетическая Синтетическая на основе естественной активной формы 5-МТГФ (кальциевая соль 5-МТГФ)
Чувствительны к свету, Стабильность нагреванию, окислению, хранению, Стабильна Стабильна замораживанию
Легкодоступная биоактивная форма Нет Нет Да
проводилось сравнение клинического эффекта молочной смеси с метафолином (группа вмешательства) и традиционной молочной смеси с фолиевой кислотой (группа контроля), применяемых у детей с периода новорожденности до 112+3 дня жизни. Референсную группу составили младенцы на грудном вскармливании [45]. В смесях использовались метафолин (10,4 мкг/100 мл) или фолиевая кислота (10,0 мкг/100 мл) в эквимолярных дозах, поскольку предыдущие исследования указали на равную или даже более высокую биодоступность метафолина [45, 49]. В ходе исследования (HiPP Scientific) были подтверждены безопасность новой молочной смеси с метафолином, ее хорошая переносимость и нормальные параметры физического развития в изучаемой группе младенцев. К 112 дням жизни содержание общего фолата в эритроцитах было наибольшим в группе вмешательства по сравнению с контрольной и референсной [907 против 839 (p<0,01) и против 484 нмоль/л]. При этом содержание неметаболизирован-ной фолиевой кислоты в плазме у детей, получавших смесь с метафолином, было сопоставимым с показателями детей на грудном вскармливании (0,73 и 0,74 нмоль/л соответственно) и значительно более низким по сравнению с детьми, получавшими традиционную молочную смесь с фолиевой кислотой (0,73 против 1,15 нмоль/л, p<0,0001) [45].
Благодаря безопасности, высокой доле в грудном молоке и клиническим исследованиям, в 2020 г. 5-МТГФ был одобрен
Европейским агентством по безопасности пищевых продуктов (European Food Safety Authority) в качестве источника фолатов в детских смесях, а в 2021 г. внесен в Регламент Европейского парламента и союза в состав списка веществ, которые могут быть добавлены в детские смеси и детское питание [46, 48].
Заключение
Фолаты - незаменимые компоненты питания человека, абсолютно необходимые для развития ребенка. Однако метаболизм природных фолатов и синтетической фолиевой кислоты, широко используемой в детских молочных смесях, поливитаминах и добавках, отличается. Применение фолиевой кислоты приводит к появлению неметаболизированной фолиевой кислоты в кровотоке. Учитывая данные о потенциальном неблагоприятном влиянии неметаболизированной фолиевой кислоты на здоровье, необходимо обратить внимание на другие возможные пути улучшения обеспеченности организма ребенка фолатами. Оптимальной формой фолата для новорожденных и младенцев является активная форма фолата - 5-МТГФ, поскольку она доминирует в грудном молоке. В свете последних научных исследований очевидным преимуществом будут пользоваться детские молочные смеси и продукты питания, обогащенные метафолином, представляющим собой кальциевую соль 5-МГТФ.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ
Нароган Марина Викторовна (Marina V. Narogan) - доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения патологии новорожденных и недоношенных детей ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, профессор кафедры неонато-логии ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Российская Федерация E-mail: m_narogan@oparina4.ru https://orcid.org/0000-0002-3160-905X
ЛИТЕРАТУРА
1. Керкешко Г.О., Арутюнян А.В., Аржанова О.Н., Милютина Ю.П. Оптимизация терапии фолатами при осложнениях беременности // Журнал акушерства и женских болезней. 2013. № 6. С. 25-36.
2. Пустотина О.А. Достижения и риски применения фолатов вне и во время беременности // Медицинский совет. 2015. № 9. С. 92-99.
3. Thaler C.J. Folate metabolism and human reproduction // Geburtsh. Frauen-heilk. 2014. Vol. 74. P. 845-885.
4. Пустотина О.А., Ахмедова А.Э. Роль фолатов в развитии осложнений беременности // Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии. 2014. № 3. С. 66-74.
5. Шеманаева Т.В., Воеводин С.М. Роль фолиевой кислоты в профилактике заболеваний нервной системы у плода // Российский вестник аку-
шера-гинеколога. 2015. Т. 15, № 5. С. 25-31. DOI: https://doi.org/10.17116/ rosakush201515425-31
6. Цейцель Э.И. Первичная профилактика врожденных дефектов: поливитамины или фолиевая кислота? // РМЖ. Мать и дитя. 2012. Т. 20, № 21. С. 1122-1132.
7. West A.A., Yan J., Perry C.A., Jiang X., Malysheva O.V., Caudill M.A. Folate-status response to a controlled folate intake in nonpregnant, pregnant, and lactating women // Am.J. Clin. Nutr. 2012. Vol. 96. P. 789-800.
8. Sweeney M.R., McPartlin J., Weir D.G. et al. Evidence of unmetabolised folic acid in cord blood of newborn and serum of 4-day-old infants // Br.J. Nutr. 2005. Vol. 94. P. 727-730. DOI: https://doi.org/10.1079/BJN 20051572
9. Saubade F., Hemery Y.M., Guyot J.-P., Humblot C. Lactic acid fermentation as a tool for increasing the folate content of foods // Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2017.
Vol. 57, N 18. P. 3894-3910. DOI: https://doi.org/10.1080/10408398.2016.11 92986
10. Rogers L.M., Cordero A.M., Pfeiffer C.M. et al. Global folate status in women of reproductive age: a systematic review with emphasis on methodological issues // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2018. Vol. 1431, N 1. P. 35-57. DOI: https://doi. org/10.1111/nyas.13963
11. Su Y., Mao Y., Tian F. et al. Profile of folate in breast milk from Chinese women over 1-400 days postpartum // Nutrients. 2022. Vol. 14, N 14. P. 2962.
12. Visentin M., Diop-Bove N., Zhao R., Goldman I.D. The intestinal absorption of folates // Annu. Rev. Physiol. 2014. Vol. 76. P. 251-274. DOI: https://doi. org/10.1146/annurev-physiol-020911-153251
13. Houghton L.A., Yang J., O'Connoret D.L. Unmetabolized folic acid and total folate concentrations in breast milk are unaffected by low-dose folate supplements // Am.J. Clin. Nutr. 2009. Vol. 89. P. 216-220.
14. Нароган М.В., Лазарева В.В., Рюмина И.И., Ведихина И.А. Значение фолатов для здоровья и развития ребенка // Акушерство и гинекология. 2019. № 8. С. 46-52.
15. Келли П., МакПартлин Дж., Гоггинз М., Вайр Д.Г., Скотт Дж.М. Неметабо-лизированная фолиевая кислота в сыворотке: исследования непосредственных эффектов вещества у людей, употребляющих обогащенные продукты питания и добавки // Эффективная фармакотерапия. 2014. № 1. С. 22-31.
16. Patel K.R., Sobczynska-Malefora A. The adverse effects of an excessive folic acid intake // Eur. J. Clin. Nutr. 2017. Vol. 71, N 2. P. 159-163.
17. Page R., Robichaud A., Arbuckle T.E., Fraser W.D., MacFarlane A.J. Total folate and unmetabolized folic acid in the breast milk of a cross-section of Canadian women // Am.J. Clin. Nutr. 2017. Vol. 105, N 5. P. 1101-1109. DOI: https://doi. org/10.3945/ajcn.116.137968
18. Громова О.А. Тетруашвили Н.К., Торшин И.Ю., Лиманова О.А. Фундаментальные исследования, доказательная медицина и перспективы использования активных форм фолатов в акушерстве и гинекологии // Фарматека. 2013. № 3 (256). С. 14-24.
19. Colapinto C.K., O'Connor D.L., Sampson M., Williams B., Tremblay M.S. Systematic review of adverse health outcomes associated with high serum or red blood cell folate concentrations // J. Public Health (Oxf.). 2016. Vol. 38, N 2. P. e84-e97. DOI: https://doi.org/10.1093/pubmed/fdv087
20. Paniz C., Bertinato J.F., Lucena M.R. et al. A daily dose of 5 mg folic acid for 90 days is associated with increased serum unmetabolized folic acid and reduced natural killer cell cytotoxicity in healthy Brazilian adults // J. Nutr. 2017. Vol. 147, N 9. P. 1677-1685. DOI: https://doi.org/10.3945/jn.117.247445
21. Young A.M., Allen C.E., Audus K.L. Efflux transporters of the human placenta // Adv. Drug Deliv. Rev. 2003. Vol. 55. P. 125-132.
22. Kubo Y., Fukuoka H., Kawabata T. et al. Distribution of 5-methyltetrahydrofo-late and folic acid levels in maternal and cord blood serum: longitudinal evaluation of Japanese pregnant women // Nutrients. 2020. Vol. 12. P. 1633.
23. Jyothi S., Misra I., Morris G. et al. Red cell folate and plasma homocysteine in preterm infants // Neonatology. 2007. Vol. 92. P. 264-268.
24. Qelik F.Q., Aygün С., Gülten S. et al. Assessment of different folic acid supplementation doses for low-birth-weight infants // Turk. Pediatri Ars. 2016. Vol. 51, N 4. P. 210-216.
25. Tamura T., Yoshimura Y., Arakawa T. Human milk folate and folate status in lactating mothers and their infants // Am.J. Clin. Nutr. 1980. Vol. 33. P. 193-197.
26. Лазарева В.В., Нароган М.В., Ведихина И.А., Иванец Т.Ю., Зубков В.В., Рюмина И.И. и др. Обеспеченность фолатами глубоконедоношенных детей в современных условиях выхаживания и вскармливания // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 10, № 4. С. 8-16.
27. McStay C.L., Prescott S.L., Bower C., Palmer D.J. Maternal folic acid supplementation during pregnancy and childhood allergic disease outcomes: a question of timing? // Nutrients. 2017. Vol. 9, N 2. Article ID E 123. DOI: https://doi.org/10.3390/nu9020123
28. Barua S., Chadman K.K., Kuizon S., Buenaventura D. et al. Increasing maternal or post-weaning folic acid alters gene expression and moderately changes behavior in the offspring // PLoS One. 2014. Vol. 9. Article ID e101674.
29. Barua S., Kuizon S., Brown W.T., Junaid M.A. High gestational folic acid supplementation alters expression of imprinted and candidate autism susceptibility genes in a sex-specific manner in mouse offspring // J. Mol. Neurosci. 2016. Vol. 58, N 2. P. 277-286. DOI: https://doi.org/10.1007/s12031-015-0673-8
30. Ly A., Ishiguro L., Kim D. et al. Maternal folic acid supplementation modulates DNA methylation and gene expression in the rat offspring in a gestation period-de-
pendent and organ-specific manner // J. Nutr. Biochem. 2016. Vol. 33. P. 103-110. DOI: https://doi.Org/10.1016/j.jnutbio.2016.03.018
31. Ly L., Chan D., Aarabi M., Landry M., Behan N.A., MacFarlane A.J. et al. Inter-generational impact of paternal lifetime exposures to both folic acid deficiency and supplementation on reproductive outcomes and imprinted gene methylation // Mol. Hum. Reprod. 2017. Vol. 23, N 7. P. 461-477. DOI: https://doi.org/10.1093/molehr/ gax029
32. Kiefte-de Jong J.C., Timmermans S., Jaddoe V.W. et al. High circulating folate and vitamin B-12 concentrations in women during pregnancy are associated with increased prevalence of atopic dermatitis in their offspring // J. Nutr. 2012. Vol. 142, N 4. P. 731-738.
33. Van Uitert E.M., van Ginkel S., Willemsen S.P. et al. An optimal periconception maternal folate status for embryonic size: the Rotterdam predict study // BJOG. 2014. Vol. 121, N 7. P. 821-829.
34. Krishnaveni G.V., Veena S.R., Karat S.C., Yajnik C.S., Fall C.H.D. Association between maternal folate concentrations during pregnancy and insulin resistance in Indian children // Diabetologia. 2014. Vol. 57. P. 110-121. DOI: https://doi. org/10.1007/s00125-013-3086-7
35. Raghavan R., Selhub J., Paul L., Ji Y., Wang G., Hong X. et al. A prospective birth cohort study on cord blood folate subtypes and risk of autism spectrum disorder // Am.J. Clin. Nutr. 2020. Vol. 112. P. 1304-1317. DOI: https://doi. org/10.1093/ajcn/nqaa208
36. Büttner B.E., Witthöft C.M., Domellöf M., Hernell O., Öhlund I. Effect of type of heat treatment of breastmilk on folate content and pattern // Breastfeed. Med. 2014. Vol. 9, N 2. P. 86-91.
37. Revakova T., Revak O., Vasilenkova A., Behulova D., Brucknerova I. Amount of folic acid in different types of nutrition used in the neonatal period // Bratisl. Lek. Listy. 2015. Vol. 116, N 6. P. 349-353.
38. Gomella T.L., Eyal F.G., Bany-Mohammed F. Gomella's Neonatology: Management, Procedures, On-Call Problems, Diseases, and Drugs. New York : McGraw-Hill, 2020. 1439 p.
39. Proceedings of the Global Neonatal Consensus Symposium: Feeding the Preterm Infant, October 13-15, 2010, Chicago, Illinois. Guest ed. R. Uauy // J. Pediatr. 2013. Vol. 162, N 3. Suppl. P. S 1-S 116.
40. Guignard L., Nembrini C., Moulin J., et al. A rapid chemiluminescence assay for measurement of folate in small volumes of breast milk // Molecules. 2019. Vol. 24, N 15. P. 2730.
41. Kamen B.A., Smith A.K. A review of folate receptor alpha cycling and 5-methyl-tetrahydrofolate accumulation with an emphasis on cell models in vitro // Adv. Drug Deliv. Rev. 2004. Vol. 56. P. 1085-1097.
42. Henderson G.B. Folate-binding proteins // Annu. Rev. Nutr. 1990. Vol. 10. P. 319-335.
43. Громова О.А., Торшин И.Ю., Тетруашвили Н.К., Лиманова О.А. Активные формы фолатов в акушерстве // Акушерство и гинекология. 2013. № 8. С. 97-102.
44. Ших Е.В., Махова А.А. Преимущества проведения коррекции фолатного статуса с использованием витаминно-минерального комплекса, содержащего метафолин // Трудный пациент. 2013. Т. 11, № 8-9. С. 26-31.
45. Troesch B., Demmelmair J., Gimpfl M. et al. Suitability and safety of L-5-me-thyltetrahydrofolate as a folate source in infant formula: a randomized-controlled trial // PLoS One. 2019. Vol. 14. Article ID e0216790.
46. EFSA Panel on Nutrition, Novel Foods and Food Allergens (NDA); Turck D., Castenmiller J., De Henauw S., Hirsch-Ernst K.I., Kearney J., Maciuk A. et al. Calcium l-methylfolate as a source of folate added for nutritional purposes to infant and follow-on formula, baby food and processed cereal-based food // EFSA J. 2020. Vol. 18. Article ID e05947.
47. Regulation (EU) No. 609/2013 of the European Parliament and of the Council on food intended for infants and young children, food for special medical purposes, and total diet replacement for weight control. 2013.
48. Commission Delegated Regulation (EU) 2021/571 of 20 January 2021 amending the Annex to Regulation (EU) No 609/2013 of the European Parliament and of the Council as regards the list of substances that may be added to infant and follow-on formula, baby food and processed cereal-based food (Text with EEA relevance).
49. EFSA Panel on Nutrition, Novel Foods and Food Allergens (NDA); Turck D., Bohn T., et al. Conversion of calcium-L-methylfolate and(6S)-5-methyltetrahydrofolic acid glucosamine salt into dietary folate equivalents // EFSA J. 2022. Vol. 20, N 8. P. 7452.
REFERENCES
1. Kerkeshko G.O., Arutyunyan A.V., Arzhanova O.N., Milyutina Yu.P. Optimization of folate therapy in pregnancy complications. Zhurnal akusherstva i zhenskikh bo-lezney [Journal of Obstetrics and Women's Diseases]. 2013; (6): 25-36. (in Russian)
2. Pustotina O.A. Achievements and risks of folate use outside and during pregnancy. Meditsinskiy sovet [Medical Council]. 2015; (9): 92-9. (in Russian)
3. Thaler C.J. Folate metabolism and human reproduction. Geburtsh Frauenheilk. 2014; 74: 845-85.
4. Pustotina O.A., Akhmedova A.E. The role of folates in the development of pregnancy complications. Effektivnaya farmakoterapiya v akusherstve i ginekologii [Effective Pharmacotherapy in Obstetrics and Gynecology]. 2014; (3): 66-74. (in Russian)
5. Shemanaeva T.V., Voevodin S.M. The role of folic acid in the prevention of diseases of the nervous system in the fetus. Rossiyskiy vestnik akushera-ginecologa [Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist]. 2015; 15 (5): 25-31. DOI: https://doi. org/10.17116/rosakush201515425-31 (in Russian)
6. Zeytsel' E.I. Primary prevention of birth defects: multivitamins or folic acid? RMZH. Mat' i ditya [RMJ. Mother and Child]. 2012; 20 (21): 1122-1132. (in Russian)
7. West A.A., Yan J., Perry C.A., Jiang X., Malysheva O.V., Caudill M.A. Folate-status response to a controlled folate intake in nonpregnant, pregnant, and lactating women. Am J Clin Nutr. 2012; 96: 789-800.
8. Sweeney M.R., McPartlin J., Weir D.G., et al. Evidence of unmetabolised folic acid in cord blood of newborn and serum of 4-day-old infants. Br J Nutr. 2005; 94: 727-30. DOI: https://doi.org/10.1079/BJN 20051572
9. Saubade F., Hemery Y.M., Guyot J.-P., Humblot C. Lactic acid fermentation as a tool for increasing the folate content of foods. Crit Rev Food Sci Nutr. 2017; 57 (18): 3894-910. DOI: https://doi.org/10.1080/10408398.2016.1192986
10. Rogers L.M., Cordero A.M., Pfeiffer C.M., et al. Global folate status in women of reproductive age: a systematic review with emphasis on methodological issues. Ann N Y Acad Sci. 2018; 1431 (1): 35-57. DOI: https://doi.org/10.1111/nyas.13963
11. Su Y., Mao Y., Tian F., et al. Profile of folate In breast milk from Chinese women over 1-400 days postpartum. Nutrients. 2022; 14 (14): 2962.
12. Visentin M., Diop-Bove N., Zhao R., Goldman I.D. The intestinal absorption of folates. Annu Rev Physiol. 2014; 76: 251-74. DOI: https://doi.org/10.1146/annurev-physiol-020911-153251
13. Houghton L.A., Yang J., O'Connoret D.L. Unmetabolized folic acid and total folate concentrations in breast milk are unaffected by low-dose folate supplements. Am J Clin Nutr. 2009; 89: 216-20.
14. Narogan M.V., Lazareva V.V., Ryumina I.I., Vedikhina I.A. Importance of folate for child health and development. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2019; (8): 46-52. (in Russian)
15. Kelly P., McPartlin J., Goggins M., Wire D.G., Scott J.M. Serum unmetabolized folic acid: studies of the direct effects of the substance in people consuming fortified foods and supplements. Effektivnaya farmakoterapiya [Effective Pharmacotherapy]. 2014; (1): 22-31. (in Russian)
16. Patel K.R., Sobczynska-Malefora A. The adverse effects of an excessive folic acid intake. Eur J Clin Nutr. 2017; 71 (2): 159-63.
17. Page R., Robichaud A., Arbuckle T.E., Fraser W.D., MacFarlane A.J. Total folate and unmetabolized folic acid in the breast milk of a cross-section of Canadian women. Am J Clin Nutr. 2017; 105 (5): 1101-9. DOI: https://doi.org/10.3945/ ajcn.116.137968
18. Gromova O.A. Tetruashvili N.K., Torshin I. Yu., Limanova O.A. Basic research, evidence-based medicine and prospects for the use of active forms of folates in obstetrics and gynecology. Farmateka [Pharmateca]. 2013; 3 (256): 14-24. (in Russian)
19. Colapinto C.K., O'Connor D.L., Sampson M., Williams B., Tremblay M.S. Systematic review of adverse health outcomes associated with high serum or red blood cell folate concentrations. J Public Health (Oxf). 2016; 38 (2): e84-97. DOI: https://doi. org/10.1093/pubmed/fdv087
20. Paniz C., Bertinato J.F., Lucena M.R., et al. A daily dose of 5 mg folic acid for 90 days is associated with increased serum unmetabolized folic acid and reduced natural killer cell cytotoxicity in healthy Brazilian adults. J Nutr. 2017; 147 (9): 1677-85. DOI: https://doi.org/10.3945/jn.117.247445
21. Young A.M., Allen C.E., Audus K.L. Efflux transporters of the human placenta. Adv Drug Deliv Rev. 2003; 55: 125-32.
22. Kubo Y., Fukuoka H., Kawabata T., et al. Distribution of 5-methyltetrahydrofo-late and folic acid levels in maternal and cord blood serum: longitudinal evaluation of Japanese pregnant women. Nutrients. 2020; 12: 1633.
23. Jyothi S., Misra I., Morris G., et al. Red cell folate and plasma homocysteine in preterm infants. Neonatology. 2007; 92: 264-8.
24. Qelik F.Q., Aygün C., Gülten S., et al. Assessment of different folic acid supplementation doses for low-birth-weight infants. Turk Pediatri Ars. 2016; 51 (4): 210-6.
25. Tamura T., Yoshimura Y., Arakawa T. Human milk folate and folate status in lactating mothers and their infants. Am J Clin Nutr. 1980; 33: 193-7.
26. Lazareva V.V., Narogan M.V., Vedikhina I.A., Ivanets T. Yu., Zubkov V.V., Ryumina I.I., et al. Provision of folates in extremely preterm infants in modern conditions of nursing and feeding. Neonatologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Neonatology: News, Opinions, Training;]. 2022; 10 (4) 8-16. (in Russian)
27. McStay C.L., Prescott S.L., Bower C., Palmer D.J. Maternal folic acid supplementation during pregnancy and childhood allergic disease outcomes: a question of timing? Nutrients. 2017; 9 (2): E 123. DOI: https://doi.org/10.3390/nu9020123
28. Barua S., Chadman K.K., Kuizon S., Buenaventura D., et al. Increasing maternal or post-weaning folic acid alters gene expression and moderately changes behavior in the offspring. PLoS One. 2014; 9: e101674.
29. Barua S., Kuizon S., Brown W.T., Junaid M.A. High gestational folic acid supplementation alters expression of imprinted and candidate autism susceptibility genes in a sex-specific manner in mouse offspring. J Mol Neurosci. 2016; 58 (2): 277-86. DOI: https://doi.org/10.1007/s12031-015-0673-8
30. Ly A., Ishiguro L., Kim D., et al. Maternal folic acid supplementation modulates DNA methylation and gene expression in the rat offspring in a gestation period-dependent and organ-specific manner. J Nutr Biochem. 2016; 33: 103-10. DOI: https://doi. org/10.1016/j.jnutbio.2016.03.018
31. Ly L., Chan D., Aarabl M., Landry M., Behan N.A., MacFarlane A.J., et al. Inter-generatlonal Impact of paternal lifetime exposures to both folic acid deficiency and supplementation on reproductive outcomes and imprinted gene methylation. Mol Hum Reprod. 2017; 23 (7): 461-77. DOI: https://doi.org/10.1093/molehr/gax029
32. Kiefte-de Jong J.C., Timmermans S., Jaddoe V.W., et al. High circulating folate and vitamin B-12 concentrations in women during pregnancy are associated with increased prevalence of atopic dermatitis in their offspring. J Nutr. 2012; 142 (4): 731-8.
33. Van Uitert E.M., van Ginkel S., Willemsen S.P., et al. An optimal periconception maternal folate status for embryonic size: the Rotterdam predict study. BJOG. 2014; 121 (7): 821-9.
34. Krishnaveni G.V., Veena S.R., Karat S.C., Yajnik C.S., Fall C.H.D. Association between maternal folate concentrations during pregnancy and insulin resistance in Indian children. Diabetologia. 2014; 57: 110-21. DOI: https://doi.org/10.1007/ s00125-013-3086-7
35. Raghavan R., Selhub J., Paul L., Ji Y., Wang G., Hong X., et al. A prospective birth cohort study on cord blood folate subtypes and risk of autism spectrum disorder. Am J Clin Nutr. 2020; 112: 1304-17. DOI: https://doi.org/10.1093/ajcn/nqaa208
36. Büttner B.E., Witthöft C.M., Domellöf M., Hernell O., Öhlund I. Effect of type of heat treatment of breastmilk on folate content and pattern. Breastfeed Med. 2014; 9 (2): 86-91.
37. Revakova T., Revak O., Vasilenkova A., Behulova D., Brucknerova I. Amount of folic acid in different types of nutrition used in the neonatal period. Bratisl Lek Listy. 2015; 116 (6): 349-53.
38. Gomella T.L., Eyal F.G., Bany-Mohammed F. Gomella's Neonatology: Management, Procedures, On-Call Problems, Diseases, and Drugs. New York: McGraw-Hill, 2020: 1439 p.
39. Proceedings of the Global Neonatal Consensus Symposium: Feeding the Preterm Infant, October 13-15, 2010, Chicago, Illinois. Guest ed. R. Uauy. J Pediatr. 2013; 162 (3 suppl): S 1-116.
40. Guignard L., Nembrini C., Moulin J., et al. A rapid chemiluminescence assay for measurement of folate in small volumes of breast milk. Molecules. 2019; 24 (15): 2730.
41. Kamen B.A., Smith A.K. A review of folate receptor alpha cycling and 5-methyl-tetrahydrofolate accumulation with an emphasis on cell models in vitro. Adv Drug Deliv Rev. 2004; 56: 1085-97.
42. Henderson G.B. Folate-binding proteins. Annu Rev Nutr. 1990; 10: 319-35.
43. Gromova O.A., Torshin I. Yu., Tetruashvili N.K., Limanova O.A. Active forms of folates in obstetrics. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2013; (8) 97-102. (in Russian)
44. Shikh E.V., Makhova A.A. Benefits of correcting folate status using a vitaminmineral complex containing metafolin. Trudniy patsient [Difficult Patient]. 2013; 11 (8-9): 26-31. (in Russian)
45. Troesch B., Demmelmair J., Gimpfl M., et al. Suitability and safety of L-5-me-thyltetrahydrofolate as a folate source in infant formula: a randomized-controlled trial. PLoS One. 2019; 14: e0216790.
46. EFSA Panel on Nutrition, Novel Foods and Food Allergens (NDA); Turck D., Castenmiller J., De Henauw S., Hirsch-Ernst K.I., Kearney J., Maciuk A., et al. Calcium l-methylfolate as a source of folate added for nutritional purposes to infant and follow-on formula, baby food and processed cereal-based food. EFSA J. 2020; 18: e05947.
47. Regulation (EU) No. 609/2013 of the European Parliament and of the Council on food intended for infants and young children, food for special medical purposes, and total diet replacement for weight control. 2013.
48. Commission Delegated Regulation (EU) 2021/571 of 20 January 2021 amending the Annex to Regulation (EU) No 609/2013 of the European Parliament and of the Council as regards the list of substances that may be added to infant and follow-on formula, baby food and processed cereal-based food (Text with EEA relevance).
49. EFSA Panel on Nutrition, Novel Foods and Food Allergens (NDA); Turck D., Bohn T., et al. Conversion of calcium-L-methylfolate and(6S)-5-methyltetrahydrofolic acid glucosamine salt into dietary folate equivalents. EFSA J. 2022; 20 (8): 7452.
