CC BY
25
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Обеспеченность фолатами глубоконедоношенных детей в современных условиях выхаживания и вскармливания
Лазарева В.В.1, Нароган М.В.2 3, Ведихина И.А.2, Иванец Т.Ю.2, Зубков В.В.2' 3, Рюмина И.В.2, Дегтярев Д.Н.2' 3
1 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области «Московский областной центр охраны материнства и детства», 140014, г. Москва, Российская Федерация
2 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатоло-гии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, г. Москва, Российская Федерация
3 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения России (Сеченовский Университет), 119991, г. Москва, Российская Федерация
Одним из важных для развития новорожденного незаменимых микронутриентов является витамин В9, который включает в себя фолаты (соединения фолиевой кислоты). Сама же фолиевая кислота - синтетическое вещество, которое часто используется в качестве лекарственной витаминной добавки и для фортификации продуктов. Как недостаточное, так и избыточное поступление фолиевой кислоты может иметь негативные последствия для развивающегося организма.
Цель исследования - оценить обеспеченность фолатами недоношенных детей на станционарном этапе выхаживания.
Материал и методы. В исследование вошли 62 ребенка, родившиеся на 26-31-й неделе гестации и находившиеся в ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России с мая 2017 г. по декабрь 2018 г. Дети группы А (п=31) получали фолиевую кислоту 100 мкг/сут при массе тела <1500 г и 250 мкг/сут при массе тела >1500 г внутрь с 14-го дня жизни, дети группы В (п=31) ее не получали. Содержание фолата в сыворотке и эритроцитах оценивали в первые 7 дней, 1,5 и 3 мес, количество эритроцитов и уровень гемоглобина - в 2, 6, 8 и 12 нед, концентрацию ферритина, трансферина, железа - в 1,5 мес. Все пациенты получали профилактику/лечение ранней анемии недоношенных: эпоэтин альфа 200 МЕ/кг 3 раза в неделю подкожно с 7-х суток, препарат железа 4-6 мг/кг в сутки с 14-х суток жизни, витамин Е 10% 5-10 мг/сут внутрь.
Результаты. Среднее содержание фолатов в сыворотке и эритроцитах крови в группах детей в возрасте первых 7 дней жизни, 1,5 и 3 мес было высоким по отношению к референсным значениям. В возрасте 1,5 и 3 мес концентрация фолатов в сыворотке и эритроцитах крови в группе А была выше, чем в группе В, однако в 3 мес эта разница не была статистически значима. Ни у одного ребенка не выявлено показателей ниже референсных значений. Дотация фолиевой кислоты не оказывала статистически значимого влияния на уровень трансферрина, ферритина, гемоглобина, количество эритроцитов и потребность детей в гемо-трансфузиях.
Заключение. На фоне применения современных схем вскармливания у глубоконедоношенных детей не наблюдается дефицита фолатов, и им не требуется рутинное дополнительное назначение фолиевой кислоты.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Финансирование. Исследование не имело финансирования.
Для цитирования: Лазарева В.В., Нароган М.В., Ведихина И.А., Иванец Т.Ю., Зубков В.В., Рюмина И.В., Дегтярев Д.Н. Обеспеченность фолатами глубоконедоношенных детей в современных условиях выхаживания и вскармливания // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 10, № 4. С. 8-16. 001: https://doi.org/10.33029/2308-2402-2022-10-4-8-16 Статья поступила в редакцию 26.07.2022. Принята в печать 14.10.2022.
Ключевые слова:
фолиевая кислота; фолаты; анемия недоношенных; недоношенные
Comparative characteristics of extremely low birth weight children receiving and not receiving folic acid
Lazareva V.V.1, Narogan M.V..2 Vedikhina I.A.2, Ivanets T.Yu.2, Zubkov V. V.2 3, Ryumina I.V.2, Degtyarev D.N.2
1 Moscow Regional Center for the Protection of Maternity and Childhood, 140014, Moscow, Russian Federation
2 National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after academician V.I. Kulakov of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, 117997, Moscow, Russian Federation
3 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University), 119991, Moscow, Russian Federation
One of the essential micronutrients for the development of a newborn child is vitamin B9, which includes folates (folic acid compounds). Folic acid is a synthetic substance that is often used as a medicinal vitamin supplement and for food fortification. Both insufficient and excessive intake of folic acid can have negative consequences for the developing organism.
Aim. Assess the availability of folates in premature infants at the hospital.
Material and methods. The study included 62 children born at 26-31 weeks of gestation and were in the National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I. Kulakov of Ministry of Healthcare of the Russian Federation from May 2017 to December 2018. Group A (n=31) received folic acid 100 mcg/day for body weight <1500 g and 250 mcg/day for body weight >1500 g orally from day 14 of life, group B (n=31) - did not receive. The folate level in serum and erythrocytes was assessed in the first 7 days, 1.5 and 3 months, the number of erythrocytes and hemoglobin level - in 2, 6, 8 and 12 weeks, the concentration of ferritin, transferrin, iron - in 1.5 months. All patients received prevention/treatment of early anemia of prematurity: epoetin alfa 200 IU/kg 3 times a week s/c from day 7, iron 4-6 mg/kg/day from day 14, vitamin E 10% 5-10 mg/day orally.
Results. The average folate level in serum and erythrocytes in the groups of children at the age of the first 7 days of life, 1.5 and 3 months was high in relation to the reference values. At the age of 1.5 and 3 months, the concentration of folates in serum and erythrocytes in group A was higher than in group B, however, this difference was not statistically significant. None of the children had levels below the reference values. Folic acid supplementation did not have a statistically significant effect on the level of transferrin, ferritin, hemoglobin, the number of erythrocytes and the need for blood transfusions in children.
Conclusion. Against the background of the use of modern feeding schemes, very preterm infants do not have folate deficiency, and they do not require routine folic acid supplementation.
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
For citation: Lazareva V.V., Narogan M.V., Vedikhina I.A., Ivanets T.Yu., Zubkov V.V., Ryumina I.V., Degtyarev D.N. Comparative characteristics of extremely low birth weight children receiving and not receiving folic acid. Neonatologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Neonatology: News, Opinions, Training]. 2022; 10 (4): 8-16. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-2402-2022-10-4-8-16 (in Russian)
Received 26.07.2022. Accepted 14.10.2022.
Keywords:
folic acid; folates; anemia of prematurity; prematurity
Одним из важных для роста и развития новорожденного незаменимых микронутриентов является витамин В9, который включает в себя соединения фолиевой кислоты (фолаты) [1-3]. Фолаты поступают в организм в форме фолилполиглутаматов, фолиевой кислоты и ее соединений, включая 5-метилтетрагидрофолат (5-МТГФ, метафолин). Фо-лилполиглутаматы пищи преобразуются в 5-МТГФ (основная циркулирующая форма витамина В9) в энтероцитах тонкой кишки [1, 3-5].
Фолиевая кислота (птероилмоноглутаминовая кислота) является синтетическим веществом, которое часто используется в качестве лекарственной витаминной добавки и для фортификации продуктов [6]. Фолиевая кислота отличается от природных форм фолатов тем, что имеет более высокую биодоступность и другие пути метаболизма [7]. При превы-
шении определенных пороговых значений (200-400 мкг) наступает насыщение транспортеров, и фолиевая кислота появляется в кровотоке в неметаболизированном виде [6, 8, 9]. Фолиевая кислота выявляется в кровотоке в неизмененном виде практически во всех районах, где проводят фортификацию продуктов фолиевой кислотой [10]. Благодаря более высокому сродству фолат-транспортеров мембран клеток к синтетической фолиевой кислоте, чем к 5-МГТФ, высокая концентрация фолиевой кислоты будет препятствовать транспорту 5-МГТФ в клетки и приводить к его функциональному дефициту, частично блокируя обмен природных фолатов в клетке [10-12].
В настоящее время имеются рекомендации о дополнительном назначении фолатов до зачатия, чтобы не допустить дефицита фолатов у беременных и профилактировать фолат-
Таблица 1. Характеристика пациентов, Me [min-max]
I Показатель 1 Группа А (n=31) I Группа В (n=31) 1 Уровень значимости, р
Гестационный возраст, нед 30 [26-31] 30 [26-31] >0,05
Масса тела при рождении, г 1470 [490-1890] 1445 [600-2140] >0,05
Оценка по шкале Апгар, баллы:
- на 1-й минуте 5 [1-7] 5 [2-8] >0,05
- на 5-й минуте 7 [5-8] 7 [6-8] >0,05
зависимые пороки развития у плода [13]. В российских клинических рекомендациях «Нормальная беременность» 2020 г. рекомендуется применение 400 мкг фолиевой кислоты на протяжении первых 12 нед беременности.
Фолаты активно проникают через плаценту беременных, а также попадают в грудное молоко кормящих женщин. При приеме матерью фолатов достоверно повышается их суммарная концентрация в молоке [10]; следует отметить, что у большей части матерей (96%) в молоке выявляют не только 5-МГТФ и фолилполиглутаматы, но и неметаболизирован-ную фолиевую кислоту [10, 14]. При приеме до 400 мкг/сут фолиевой кислоты содержание неметаболизированной фолиевой кислоты в грудном молоке составляет 26%, при приеме 400-1000 мкг - 47%. Данный аспект объясняется более высокой афинностью эпителиальных рецепторов молочной железы и связывающего фолаты белка к искусственной фолиевой кислоте, чем к 5-МТГФ. Влияние данного факта на организм матери и ребенка не изучено, но есть предположение, что наличие фолиевой кислоты в грудном молоке свидетельствует об ее избыточной дотации [10].
Безопасность и побочные эффекты избыточной концентрации синтетической фолиевой кислоты до настоящего времени окончательно не изучены. Однако есть исследования,
указывающие на ее возможные неблагоприятные последствия для организма, такие как маскировка В12-дефицита, стимулирование онкологических заболеваний, развитие гипервозбудимости нейронов у плодов, повышение риска гиперактивности и эпилепсии у потомства, повышение риска атопического дерматита, инсулинорезистентности и ожирения у детей, изменение паттерна метилирования ДНК и эпигенома сперматозоидов [8, 12, 15-22]. Однако эти данные неоднозначны и нуждаются в дальнейших исследованиях.
В неонатологии до настоящего времени существует мнение о том, что недоношенные дети развивают дефицит фолатов и нуждаются в дополнительном назначении фолиевой кислоты. Однако это мнение основано на исследованиях 1970-1980-х гг., до наступления эры широкой профилактики фолат-дефицита у беременных и современных концепций вскармливания недоношенных детей с использованием обогатителей грудного молока, специализированных питательных формул и витаминов для парентерального питания, которые содержат фолиевую кислоту [23-27].
В литературе за последние годы можно найти небольшое количество работ, в которых изучался фолатный статус у недоношенных детей, результаты этих работ ставят под
Таблица 2. Сравнительный анализ частоты заболеваний в группах А и В, n (%)
Заболевание Группа А (n=31) Группа В (n=31) Уровень значимости, р
Врожденная пневмония 30 (96,8) 30 (96,8) >0,05
Респираторный дистресс-синдром 8 (25,8) 9 (29,0) >0,05
Гипербилирубинемия недоношенных 25 (80,6) 27 (87,1) >0,05
Анемия недоношенных 31 (100) 31 (100)
Малые масса тела/размер для гестационного возраста 4 (12,9) 4 (12,9) >0,05
Внутрижелудочковое кровоизлияние 1-й степени 10 (32,3) 9 (29,0) >0,05
Внутрижелудочковое кровоизлияние 2-й степени 1 (3,2) 3 (9,7) >0,05
Внутрижелудочковое кровоизлияние 3-й степени 0 (0) 1 (3,2) >0,05
Ретинопатия недоношенных 1-2-й степени 14 (45,2) 11 (35,5) >0,05
Бронхолегочная дисплазия:
- легкая степень 0 (0) 3 (9,7) >0,05
- среднетяжелая степень 2 (6,5) 1 (3,2) >0,05
- тяжелая степень 2 (6,5) 1 (3,2) >0,05
Гемодинамически значимый артериальный проток 4 (12,9) 4 (12,9) >0,05
Гемолитическая болезнь новорожденных по РИ-фактору, желтушная форма 1 (3,2) 1 (3,2) >0,05
Легочное кровотечение 3 (9,7) 2 (6,5) >0,05
Желудочное кровотечение 9 (29,0) 7 (22,6) >0,05
Дисфункция желудочно-кишечного тракта (срыгивания/вздутие живота) 12 (38,7) 14 (45,2) >0,05
Некротизирующий энтероколит 1-й степени 3 (9,7) 2 (6,5) >0,05
Некротизирующий энтероколит 2-й степени 2 (6,5) 1 (3,2) >0,05
Неонатальный холестаз 5 (16,1) 1 (3,2) >0,05
Остеопения недоношенных 3 (9,7) 3 (9,7) >0,05
Таблица 3. Содержание фолатов в сыворотке, Me [min-max], нг/мл
I Возраст детей I Группа А (n=31) I Группа В (п=31) 1 Уровень значимости, р
7 дней 24,2 [9,2-67,4] 25,4 [9,2-65,7] >0,05
1,5 мес 43,3 [24,6-135,0] 32,9 [3,6-71,3] 0,029
3 мес 44,9 [16,5-65,7] 44,6 [26,9-69,6] >0,05
сомнение наличие фолат-дефицита у недоношенных детей и необходимость широкого назначения им фолиевой кислоты [23-29].
Цель исследования - оценить обеспеченность фолатами недоношенных детей на станционарном этапе выхаживания.
Материал и методы
Работа проводилась на базе ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России с мая 2017 г. по декабрь 2018 г.
В исследование включены 62 недоношенных ребенка, родившиеся на 26-31-й неделе гестации с массой тела 4901890 г.
Критерии включения: недоношенные дети с гестацион-ным возрастом (ГВ) <32 нед. Критерии исключения: гемолитическая болезнь новорожденных тяжелой степени; хирургическая патология; тяжелые врожденные пороки развития; наследственные болезни обмена веществ.
Дети были разделены на 2 группы методом простой рандомизации. Пациентам группы А (п=31) назначали фолие-вую кислоту внутрь с 14-го дня жизни до момента выписки из стационара. Доза фолиевой кислоты составляла 100 мкг/сут для детей с массой тела <1500 г, 250 мкг/сут для детей с массой тела >1500 г. В группе В (п=31) фолиевую кислоту внутрь не назначали.
Всем детям с рождения проводили парентеральное питание в соответствии с физиологической потребностью с применением стандартной дозы комплекса внутривенных витаминов, включающего фолиевую кислоту (Солувит Н 1 мл/кг). Энтеральное питание осуществлялось с учетом современных рекомендаций для глубоконедоношенных детей: в грудное молоко добавлялся обогатитель, при искусственном вскармливании применялись специализированные смеси для недоношенных детей. Ежедневно проводился расчет питания с учетом физиологической потребности ребенка и его клинического состояния. Все пациенты получали профилактику/лечение ранней анемии недоношенных: эпоэтин альфа 200 МЕ/кг 3 раза в неделю подкожно с 7-х суток, препарат железа 4-6 мг/кг в сутки с 14-х суток жизни, витамин Е 5-10 мг/сут перорально.
В рамках общеклинического обследования всем включенным в исследование пациентам выполнялись клинический и биохимический анализы крови, определялось содержание гемоглобина и эритроцитов, концентрации
трансферрина, ферритина и сывороточного железа. Количество эритроцитов и уровень гемоглобина проанализирован в динамике в возрасте 2, 6, 8 и 12 нед, концентрация ферритина, трансферрина и сывороточного железа - в 1,5 мес.
Концентрацию фолатов в сыворотке и цельной крови определяли посредством конкурентного твердофазного хемилюминесцентного иммуноферментного анализа с применением теста IMMULITE 2000 FoLicAcid (Siemens, США). Для расчета содержания фолатов в эритроцитах использовали формулу: ~ R х (100 / H), где R - концентрация фолиевой кислоты в цельной крови, а H - значение гематокрита в процентах.
Сравнительный анализ концентрации фолатов в сыворотке и эритроцитах в группах А и В проводили на 1-й неделе жизни, в 1,5 и 3 мес.
Концентрация фолатов в сыворотке быстро реагирует на их поступление в организм и отражает краткосрочные и преходящие колебания. Содержание фолатов в эритроцитах -показатель долгосрочного фолатного статуса за 3-4 мес (120 дней жизни эритроцита), и он тесно коррелирует с уровнем запасов фолатов в печени [19, 30, 31]. При изучении фолатного статуса недоношенных детей сложность может возникнуть из-за существования небольшого количества современных исследований и отсутствия четко определенных референсных значений. В научных работах, посвященных изучению фолатного статуса недоношенных детей, нижней границей содержания фолатов в сыворотке считается 3 нг/мл, фолатов в эритроцитах - 140 нг/мл, нормальный уровень содержания фолатов в эритроцитах определен в пределах 150-600 нг/мл [8, 23-28, 32]. В 7-м издании американского руководства «Педиатрические референсные интервалы» (Pediatric Reference intervals) представлены референсные значения фолатов сыворотки для неонаталь-ного периода - от 7 до 31,7 нг/мл [33]. Согласно инструкции к используемым реактивам, референсные значения содержания фолиевой кислоты в сыворотке составляют 3-17 нг/мл, в цельной крови - 112-508 нг/мл; если пересчитать с учетом нормального гематокрита 35-45%, то референсные значения содержания фолата в эритроцитах будут в пределах 250-1450 нг/мл.
Статистическая обработка материала
Статистический анализ полученных данных осуществляли с помощью пакета прикладных программ для статисти-
Таблица 4. Содержание фолатов в эритроцитах, Me [min-max], нг/мл
I Возраст детей 1 Группа А (п=31) I Группа В (п=31) 1 Уровень значимости, р
1 нед 1280,00 [267,10-3278,00] 1502,00 [492,00-4910,00] >0,05
1,5 мес 1553,00 [306,10-2733,00] 1283,50 [348,00-3172,00] >0,05
3 мес 2065,00 [1017,00-2415,00] 1970,00 [1601,00-2180,00] >0,05
Таблица 5. Количество эритроцитов, Me [min-max], хю12/л
I Возраст детей, нед 1 Группа А (п=31) I Группа В (п=31) 1 Уровень значимости, p
2 4,19 [3,19-6,26] 4,03 [2,55-4,89] >0,05
6 3,84 [2,58-5,67] 3,62 [2,20-5,92] >0,05
8 3,62 [2,09-4,73] 3,49 [2,31-5,50] >0,05
12 3,39 [2,40-3,91] 3,30 [2,77-3,73] >0,05
ческой обработки Microsoft Excel 2013 и пакета программ Statistica 10.0. В процессе статистической обработки использовали непараметрические методы: расчет медианы, минимальной и максимальной величины; параметры независимых выборок сравнивали по критерию Манна-Уитни, критериям х2 и точному критерию Фишера. Статистически значимыми считали различия при p<0,05.
Результаты
Группы пациентов А и В были сопоставимы по ГВ, массе тела при рождении, оценке по шкале Апгар (табл. 1).
Сравнение групп по структуре патологии не выявило статистически значимых различий (табл. 2).
По данным опроса, матери новорожденных из обеих групп принимали профилактические дозы фолиевой кислоты во время беременности, согласно рекомендациям акушеров-гинекологов.
Длительность парентерального питания была сопоставима в группах: 11 [2-70] дней в группе А и 10 [2-52] в группе В (р>0,05). По типу энтерального питания значимых различий не было. Только обогащенное грудное молоко получал 1 (3,2%) ребенок А группы, на смешанном вскармливании находились 27 (87,1%) детей группы А и 24 (77,4%) детей группы В, на искусственном вскармливании - 3 (9,7%) и 7 (22,5%) соответственно, р>0,05.
Сравнительный анализ содержания фолатов в сыворотке крови, отражающий краткосрочные колебания фолатов в группах детей в возрасте первых 7 дней жизни, 1,5 и 3 мес, представлен в табл. 3. Средние значения содержания фолатов в обеих группах на всем протяжении исследования были высокими по отношению к референсным значениям и имели траекторию к повышению в течение первых 3 мес жизни. Ни у одного ребенка не выявлено показателей ниже рефе-ренсных значений. В возрасте 1,5 мес концентрация фолатов в сыворотке крови в группе А была выше, чем в группе В, что закономерно отражает дополнительное получение фолатов детьми группы А с препаратом фолиевой кислоты.
Сравнительный анализ содержания фолатов в эритроцитах, отражающий долгосрочную динамику обеспеченности организма фолатами в группах детей в возрасте первых 7 дней жизни, 1,5 и 3 мес, представлен в табл. 4. Средние
значения содержания фолатов в обеих группах на всем протяжении исследования были высокими по отношению к референсным значениям. В нашем исследовании у детей не обнаружено показателей ниже референсных значений. В возрасте 1,5 и 3 мес выявлено статически незначимое повышение концентрация фолатов в эритроцитах в группе А по сравнению с группой В.
По количеству эритроцитов, содержанию гемоглобина в возрасте 2, 6, 8 и 12 нед в группах отличий выявлено не было (табл. 5, 6). Показатели обеспеченности организма железом у детей обеих групп в возрасте 1,5 мес также не различались (табл. 7).
Гемотрансфузии были проведены у 12 (38,7%) детей в группе А и у такого же количества детей в группе В.
Обсуждение
В нашем исследовании матери получали профилактические добавки фолиевой кислоты во время беременности, согласно российским рекомендациям. Таким образом, наше исследование проведено с учетом отсутствия дефицита фолатов во внутриутробном периоде развития ребенка. Первый анализ, выполненный у глубоконедоношенных детей в течение первых 7 дней жизни, показал высокую обеспеченность их организма фолатами. Средние значения концентрации фолатов в сыворотке крови, представляющие краткосрочные колебания фолатов, были выше верхнего порога референсных значений, если сравнивать их с референс-ными значениями инструкции к используемым реактивам. Если же проводить сравнение с нормативами для новорожденных согласно Педиатрическим референсным интервалам (Pediatric Reference intervals) [33], то полученные показатели находились в пределах нормы. Средние значения концентрации фолатов в эритроцитах, представляющие долгосрочный показатель фолатного статуса организма, были высокими и находились около верхней границы референс-ных значений. Наши данные согласуются с предыдущими исследованиями, в которых было показано, что как у доношенных, так и у недоношенных детей при рождении наблюдаются значительно более высокие концентрации фолатов в сыворотке и эритроцитах по сравнению с таковыми у их матерей и взрослых людей [24-26].
Таблица 6. Содержание гемоглобина, Me [min-max], г/л
I Возраст детей, нед I Группа А (n=31) I Группа В (п=31) I Уровень значимости, p I
2 156,00 [117,00-251,00] 153,50 [80,00-198,00] >0,05
6 128,50 [86,00-202,00] 119,00 [78,00-180,00] >0,05
8 112,00 [57,00-187,00] 106,00 [32,00-160,00] >0,05
12 108,00 [69,00-143,00] 96,00 [81,00-107,00] >0,05
Таблица 7. Содержание трансферрина, ферритина и железа в сыворотке крови у детей групп А и В в возрасте 1,5 мес,
Me [min-max]
I Показатель I Группа А (п=31) I Группа В (n=31) I Уровень значимости, p 1
Ферритин, мкг/л 90,55 [17,80-628,60] 96,00 [27,60-544,70] >0,05
Трансферрин, мг/дл 222,15 [135,10-302,30] 213,65 [134,10-393,50] >0,05
Железо, мкмоль/л 14,50 [5,80-22,90] 14,20 [2,21-24,50] >0,05
В нашем исследовании был проведен сравнительный анализ фолатного статуса глубоконедоношенных детей, разделенных на 2 группы: в группу А вошли получавшие дополнительно фолиевую кислоту с 14-го дня жизни и группу В - не получавшие препарат фолиевой кислоты. Было выявлено, что в группе А у детей в возрасте 1,5 мес содержание фолатов в сыворотке было выше, чем в группе В, также у младенцев в возрасте 1,5 и 3 мес в группе А содержание фолатов в эритроцитах было несколько выше. Полученные результаты закономерно показывают, что дополнительное назначение фолиевой кислоты глубоконедоношенным детям повышает ее концентрацию в сыворотке и эритроцитах. В то же время в обеих группах были получены высокие средние показатели обеспеченности организма фолатами. Концентрация фолатов сыворотки у детей в возрасте 1,5 мес в группах А и В составила 43,3 [24,6-135,0] и 32,9 [3,6-71,3], в возрасте 3 мес -44,9 [16,5-65,7] и 44,6 [26,9-69,6] нг/мл соответственно, при референсных значениях 3-17 нг/мл. Концентрация фолатов в эритроцитах у детей в возрасте 1,5 мес составила 1553,00 [306,10-2733,00] и 1283,50 [348,00-3172,00], в возрасте 3 мес - 2065,0 [1017-2415,0] и 1970,00 [1601,002180,00] нг/мл соответственно, при референсных значениях 250-1450 нг/мл. Таким образом, дополнительное назначение фолиевой кислоты может приводить к чрезмерному повышению ее концентрации в крови глубоконедоношенных детей.
На протяжении нашего исследования значений фолатов в сыворотке или эритроцитах ниже референсных значений не выявлено ни у одного ребенка. В работе M.Y. OnceL и соавт. [23] у недоношенных детей, рожденных на сроках до 32-й недели гестации, также не наблюдалось дефицита фолатов за время госпитализации (14, 28-й день жизни, 36 нед постконцептуального возраста) вне зависимости от вида продукта энтерального питания (грудное молоко, обогащенное грудное молоко, смесь для недоношенных детей). И в ряде работ было показано, что нет дефицита фолатов у недоношенных детей, если их матери получали добавки фолиевой кислоты во время беременности, а дети получали оптимальное питание [8, 23-25]. Ни у одного ребенка не выявлено снижения уровня фолатов в эритроцитах или сыворотке и не обнаружено повышения уровня гомоцистеина как маркера дефицита фолатов. Хотя не было точного учета факта приема матерью фолиевой кислоты во время беременности, в данных работах отмечено, что содержание фолатов в крови недоношенных детей в первые недели жизни достаточно высокое; средняя концентрация в сыворотке составляла 21-33 нг/мл, в эритроцитах -640-1188 нмоль/мл. В нашем исследовании содержание фолатов в сыворотке на 1-й неделе жизни было таким же (24,2-25,4 нг/мл), а в эритроцитах - более высоким (1280-
1502 нг/мл), что, возможно, связано с более широкой профилактикой фолат-дефицита во время беременности.
В литературе имеются данные о том, что уровень фола-тов в возрасте 1-2 мес жизни у недоношенных детей зависел от питания. При вскармливании фортифицированным грудным молоком или специализированной молочной смесью для недоношенных детей концентрация фолатов была более высокой, чем при вскармливании только грудным молоком, составив в эритроцитах в среднем 950 нг/мл [24], в сыворотке - 38-42 нг/л [23]. При этом в работе M.Y. OnceL и соавт. показано, что даже вскармливание глубоконедоношенных детей необогащенным грудным молоком не привело к дефициту фолатов к 36-й неделе постконцептуального возраста, и средний уровень фолатов в сыворотке составил 26 нг/мл [23]. В нашем исследовании все пациенты получали оптимальное для недоношенных детей питание. С парентеральным питанием поступление фолиевой кислоты составляло 40 мкг/кг в сутки, с энтеральным питанием - от 40 до 86 мкг/кг в сутки в зависимости от применения той или иной дозы обогатителя грудного молока либо вида молочной смеси.
Мы предполагаем, что такое питание способно удовлетворять потребности недоношенных детей в фолатах с учетом существующих рекомендаций. Считается, что суточная потребность в фолатах у недоношенных детей составляет 35-100 мкг/кг при энтеральном питании и 56 мкг/кг при парентеральном [17, 34]. По нашим данным, на фоне оптимального парентерального и энтерального питания, соответствующего современным рекомендациям, глубоконедоношенные дети имеют хорошую обеспеченность организма фолатами, что подтверждается достаточно высокой их концентрацией как в сыворотке, так и в эритроцитах. Мы также обратили внимание на значительный разброс содержания фолатов в сыворотке и эритроцитах как при рождении, так и при последующих измерениях.
Требуются дополнительные исследования и обсуждения фактов чрезмерной концентрации фолатов в крови у глубоконедоношенных детей. Например, в группе детей, получавших фолиевую кислоту, в возрасте 1,5 мес выявлялись и очень высокие значения фолата - до 135 нг/мл в сыворотке. В эритроцитах содержание фолата в возрасте 1,5 мес могло достигать 2733-3172 нг/мл. Поскольку глубоконедоношенные дети получают добавки синтетической фолиевой кислоты, следовательно, у них избыточными будут и уровни неметаболизированной фолиевой кислоты в организме. Случаи чрезмерных концентраций фолатов у недоношенных детей можно найти и в источниках литературы. Похожие результаты получены в работах T. Revakova и соавт. и F.C. CeLik и соавт.: при дополнительном назначении 75-100 мкг/сут фолиевой кислоты средние уровни фолатов в эритроцитах составили 1187-1694 нг/мл, в сыворотке -
35 нг/мл, а максимальная концентрация достигала 5484 и 82 нг/мл соответственно [25]. Чрезмерное содержание фолата (до 5517 нг/мл) в эритроцитах у ребенка с экстремально низкой массой тела при рождении описали и Т. Zika-УБка, I. Бгискпегоуа [28].
В проведенном нами исследовании не наблюдалось снижения концентрации фолатов в сыворотке у недоношенных детей в течение первых месяцев жизни, что согласуется с данными других авторов, также сообщавших об отсутствии дефицита фолатов у недоношенных новорожденных [23, 24]. Мы не выявили и существенного снижения содержания фолатов в эритроцитах за период исследования.
По нашим данным, дополнительное назначение фолиевой кислоты глубоконедоношенным детям не оказало влияния на уровень гемоглобина, частоту трансфузий эри-троцит-содержащих компонентов крови и показатели обеспеченности организма железом. В более ранних работах обнаруживалось, что назначение фолиевой кислоты стимулирует эритропоэз и повышает уровень гемоглобина у недоношенных детей [24]. Однако в последних зарубежных работах получены аналогичные нашим результаты [23, 35].
Заключение
На фоне широко распространенной профилактики фолат-дефицита во время беременности и применения
современных схем вскармливания у глубоконедоношенных детей не наблюдается дефицита фолатов, и им не требуется дополнительного назначения препаратов фоли-евой кислоты. Неконтролируемое назначение фолиевой кислоты глубоконедоношенным детям может приводить к чрезмерно высоким концентрациям фолатов в крови. В индивидуальных случаях для оценки обеспеченности организма недоношенного ребенка фолатами может применяться исследование их концентрации в сыворотке крови и эритроцитах.
Благодарности. Коллектив авторов благодарит директора ФГБУ «НМИЦ АГиП им. В.И. Кулакова» академика РАН, доктора медицинских наук, профессора Г.Т. Сухих; руководителя отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных ФГБУ «НМИЦ АГиП им. В.И. Кулакова», кандидата медицинских наук, доцента О.В. Ионова; руководителя отделения патологии новорожденных и недоношенных детей № 2 ФГБУ «НМИЦ АГиП им. В.И. Кулакова» кандидата медицинских наук Е.В. Грошеву.
Этика. Родители всех пациентов давали письменное информированное согласие на проведение исследования. Проведение исследовательской работы было одобрено Этическим комитетом ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) 19 апреля 2017 г. (Рег. № 03-17 от 19.04.2017).
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Лазарева Валентина Владимировна (Valentina V. Lazareva)* - врач - анестезиолог-реаниматолог ГБУЗ МО МОЦОМД, Москва, Российская Федерация E-mail: l_tifi@mail.ru https://orcid.org/0000-0001-5602-937X
Нароган Марина Викторовна (Marina V. Narogan) - доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник отделения патологии новорожденных и недоношенных детей № 1 Института неонатологии и педиатрии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, профессор кафедры неонатологии Клинического института детского здоровья им. Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Российская Федерация
E-mail: m_narogan@oparina4.ru https://orcid.org/0000-0002-3160-905X
Ведихина Ирина Александровна (Irina A. Vedikhina) - биолог клинико-диагностической лаборатории ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: i_vedikhina@oparina4.ru https://orcid.org/0000-0002-0591-4325
Иванец Татьяна Юрьевна (Tatiana Yu. Ivanets) - доктор медицинских наук, заведующий клинико-диагостической лабораторией ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: t_ivanets@oparina4.ru https://orcid.org/0000-0002-7990-0276
Зубков Виктор Васильевич (Viktor V. Zubkov) - доктор медицинских наук, профессор, директор Института неонатологии и педиатрии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, профессор кафедры неонатологии Клинического института детского здоровья им. Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Российская Федерация E-mail: viktor.zubkov@mail.ru https://orcid.org/0000-0001-8366-5208
* Автор для корреспонденции.
Рюмина Ирина Ивановна (Irina I. Ryumina) - доктор медицинских наук, профессор, руководитель отделения патологии новорожденных и недоношенных детей ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Российская Федерация
E-maiL: i_ryumina@oparina4.ru https://orcid.org/0000-0003-1831-887X
Дегтярев Дмитрий Николаевич (Dmitry N. Degtyarev) - доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной работе ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, заведующий кафедрой неонатологии Клинического института детского здоровья им. Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Российская Федерация E-maiL: d_degtiarev@oparina4.ru https://orcid.org/0000-0001-8975-2425
ЛИТЕРАТУРА
1. Нароган М.В., Рюмина И.И., Кухарцева М.В. и др. Практический опыт применения клинических рекомендаций «Энтеральное вскармливание недоношенных детей» // Акушерство и гинекология. 2018. № 9. С. 106-114.
2. Jonker H., Capelle N., Lanes A. et al. Maternal folic acid supplementation and infant birthweight in low- and middle-income countries: a systematic review // Matern. Child Nutr. 2020. Vol. 16, N 1. Article ID e12895.
3. Welch A.D. Folic acid: discovery and the exciting first decade // Perspect. Biol. Med. 1983. Vol. 27, N 1. P. 64-75.
4. Рюмина И.И., Нароган М.В., Грошева Е.В., Дегтярева А.В. Трудные вопросы энтерального вскармливания недоношенных детей // Доктор.Ру. 2014. Т. 91, № 3. С. 12-17.
5. Scaglione F., Panzavolta G. Folate, folic acid and 5-methyltetrahydrofolate are not the same thing // Xenobiotica. 2014. Vol. 44, N 5. P. 480-488.
6. Choi J.H., Yates Z., Veysey M. et al. Contemporary issues surrounding folic acid fortification initiatives // Prev. Nutr. Food Sci. 2014. Vol. 19, N 4. P. 247-260.
7. Greenberg J.A., Bell S.J., Guan Y., Yu Y.H. Folic acid supplementation and pregnancy: more than just neural tube defect prevention // Rev. Obstet. Gynecol. 2011. Vol. 4, N 2. P. 52-59.
8. Revakova T., Revak O., Vasilenkova A. et al. Amount of folic acid in different types of nutrition used in the neonatal period // Bratisl. Lek. Listy. 2015. Vol. 116, N 6. Р. 349-353.
9. Анчева И.А. Функциональное питание при беременности // Вопросы питания. 2016. Т. 85, № 4. С. 22-28.
10. Houghton L.A., Yang J., O'Connor D.L. Unmetabolized folic acid and total folate concentrations in breast milk are unaffected by low-dose folate supplements // Am. J. Clin. Nutr. 2009. Vol. 89, N 1. P. 216-220.
11. Пустотина О.А. Груз нелетальных мутаций-проблема XXI века // Status-Praesens. Гинекология, акушерство, бесплодный брак. 2014. № 6. С. 91-98.
12. Cristofalo E.A., Schanler R.J., Blanco C.L. et al. Randomized trial of exclusive human milk versus preterm formula diets in extremely premature infants // J. Pediatr. 2013. Vol. 163, N 6. P. 1592-1595.
13. McStay C.L., Prescott S.L., Bower C., Palmer D.J. Maternal folic acid supplementation during pregnancy and childhood allergic disease outcomes: a question of timing? // Nutrients. 2017. Vol. 9, N 2. P. E123.
14. Пустотина О.А. Достижения и риски применения фолатов вне и во время беременности // Медицинский совет. 2015. № 9. С. 92-99.
15. Sanjay S. (ed.). Nutr I tion for the Preterm Neonate, а Clinical Perspective. New York : Springer, 2013. 450 p.
16. Байбарина Е.Н., Дегтярев Д.Н. (ред.). Избранные клинические рекомендации по неонатологии. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2016. 240 с.
17. Agostoni C., Buonocore G., Carnielli V.P. et al. Enteral nutrient supply for preterm infants: commentary from the Europe Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition Commitee on Nutrition // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2010. Vol. 50. P. 85-91.
18. Proceedings of the Global Neonatal Consensus Symposium: Feeding the Preterm Infant, October 13-15, 2010, Chicago, Illinois. Guest ed. R. Uauy // J. Pediatr. 2013. Vol. 162, N 3. Suppl. P. S1-S116.
19. Rogers L.M., Cordero A.M., Pfeiffer C.M. et al. Global folate status In women of reproductive age: a systematic review with emphasis on methodological Issues // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2018. Vol. 1431, N 1. Р. 35-57.
20. Neu J. Gastroenterology and Nutrition: Neonatology Questions and Controversies. 2nd ed. Philadelphia : Saunders, 2012. 430 p.
21. Stettler N., lotova V. Early growth patterns and long-term obesity risk // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 2010. Vol. 13. P. 294-299.
22. Ly L., Chan D., Aarabi M. et al. Intergenerational impact of paternal lifetime exposures to both folic acid deficiency and supplementation on reproductive outcomes and imprinted genemethylation // Mol. Hum. Reprod. 2017. Vol. 23, N 7. P. 461477.
23. Oncel M.Y., Calisici E., Özdemir R., Yurttutan S., Erdeve O., Karahan S. et al. Is folic acid supplementation really necessary in preterm infants < 32 weeks of gestation? // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2014. Vol. 58, N 2. P. 188-192.
24. Jyothi S., Misra I., Morris G. et al. Red cell folate and plasma homocysteine in preterm infants // Neonatology. 2007. Vol. 92. P. 264-268.
25. Qelik F.Q., Aygün C., Gülten S., Bedir A., Qetinoglu E., Kügüködük S. et al. supplementation doses for low-birth-weight infants // Turk. Pediatri Ars. 2016. Vol. 51, N 4. P. 210-216. DOI: https://doi.org/10.5152/TurkPediatriArs.2016. 4235
26. Tamura T., Yoshimura Y., Arakawa T. Human milk folate and folate status in lactating mothers and their infants // Am. J. Clin. Nutr. 1980. Vol. 33. P. 193197.
27. Fuller N.J., Bates C.J., Cole T.J., Lucas A. Plasma folate levels in preterm infants, with and without a 1 mg daily folate supplement // Eur. J. Pediatr. 1992. Vol. 151. P. 48-50.
28. Zikavska T., Brucknerova I. Extremely high concentration of folates in premature newborns // Bratisl. Lek. Listy. 2014. Vol. 115, N 2. P. 103-106.
29. Нароган М.В., Лазарева В.В., Рюмина И.И., Ведихина И.А. Значение фолатов для здоровья и развития ребенка // Акушерство и гинекология. 2019. № 8. С. 46-53.
30. Bailey L.B., Hausman D.B. Folate status in women of reproductive age as basis of neural tube defect risk assessment // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2018. Vol. 1414, N 1. P. 82-95. DOI: https://doi.org/10.1111/nyas.13511
31. Pfeiffer C.M., Sternberg M.R., Hamner H.C., Crider K.S., Lacher D.A., Rogers L.M. et al. Applying inappropriate cutoffs leads to misinterpretation of folate status in the US population // Am. J. Clin. Nutr. 2016. Vol. 104, N 6. P. 1607-1615.
32. Glader B. Anemias of inadequate production. 2006-2017 // Nelson Textbook of Pediatrics / ed. R.M. Kliegman. Philadelphia : Elsevier, 2007.
33. Soldin S.J., Wong E.C., Brugnara C., Soldin O.P. (eds). Pediatric Reference Intervals. 7th ed. Washington : AACC Press, 2011. 304 p.
34. Mihatsch W.A., Braegger C., Bronsky J. et al. ESPGHAN/ESPEN/ESPR/ CSPEN guidelines on pediatric parenteral nutrition // Clin. Nutr. 2018. Vol. 37, N 6. Pt B. P. 2303-2429.
35. Haiden N., Klebermass K., Cardona F. et al . A randomized, controlled trial of the effects of adding vitamin B12 and folate to erythropoietin for the treatment of anemia of prematurity // Pediatrics. 2006. Vol. 118, N 1. P. 180-188.
REFERENCES
1. Narogan M.V., Ryumina I.I., Kukhartseva M.V., et al. Practical experience In the application of clinical recommendations «Enteral feeding of premature babies». Akush-erstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2018; (9): 106-14. (in Russian)
2. Jonker H., Capelle N., Lanes A., et al. Maternal folic acid supplementation and infant birthweight in low- and middle-income countries: a systematic review. Matern Child Nutr. 2020; 16 (1): e12895.
3. Welch A.D. Folic acid: discovery and the exciting first decade. Perspect Biol. Med. 1983; 27 (1): 64-75.
4. Ryumina I.I., Narogan M.V., Grosheva E.V., Degtyareva A.V. Difficult issues of enteral feeding of premature babies. Doctor.Ru. 2014; 91 (3): 12-7. (in Russian)
5. Scaglione F., Panzavolta G. Folate, folic acid and 5-methyltetrahydrofolate are not the same thing. Xenobiotica. 2014; 44 (5): 480-8.
6. Choi J.H., Yates Z., Veysey M., et al. Contemporary issues surrounding folic acid fortification initiatives. Prev Nutr Food Sci. 2014; 19 (4): 247-60.
7. Greenberg J.A., Bell S.J., Guan Y., Yu Y.H. Folic acid supplementation and pregnancy: more than just neural tube defect prevention. Rev Obstet Gynecol. 2011; 4 (2): 52-9.
8. Revakova T., Revak O., Vasilenkova A., et al. Amount of folic acid in different types of nutrition used in the neonatal period. Bratisl Lek Listy. 2015; 116 (6): 349-53.
9. Ancheva I.A. Functional nutrition during pregnancy. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2016; 85 (4): 22-8. (in Russian)
10. Houghton L.A., Yang J., O'Connor D.L. Unmetabolized folic acid and total folate concentrations in breast milk are unaffected by low-dose folate supplements. Am J Clin Nutr. 2009; 89 (1): 216-20.
11. Pustotina O.A. The load of non-lethal mutations is a problem of the 21st century. StatusPraesens. Ginekologiya. Akusherstvo. Besplodniy brak [StatusPraesens. Gynecology. Obstetrics. Barren Marriage]. 2014; (6): 91-8. (in Russian)
12. Cristofalo E.A., Schanler R.J., Blanco C.L., et al. Randomized trial of exclusive human milk versus preterm formula diets in extremely premature infants. J Pediatr. 2013; 163 (6): 1592-5.
13. McStay C.L., Prescott S.L., Bower C., Palmer D.J. Maternal folic acid supplementation during pregnancy and childhood allergic disease outcomes: a question of timing? Nutrients. 2017; 9 (2): E123.
14. Pustotina O.A. Achievements and risks of folate use outside and during pregnancy. Meditsinskiy sovet [Medical Council]. 2015; (9): 92-9. (in Russian)
15. Sanjay S. (ed.). Nutrition for the Preterm Neonate, a Clinical Perspective. New York: Springer, 2013: 450 p.
16. Baybarina E.N., Degtyarev D.N. (eds). Selected clinical guidelines for neonatology. Moscow: GEOTAR-Media, 2016: 240 p. (in Russian)
17. Agostoni C., Buonocore G., Carnielli V.P., et al. Enteral nutrient supply for preterm infants: commentary from the Europe Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition Commitee on Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2010; 50: 85-91.
18. Proceedings of the Global Neonatal Consensus Symposium: Feeding the Preterm Infant, October 13-15, 2010, Chicago, Illinois. Guest ed. R. Uauy. J Pediatr. 2013l; 162 (3): S1-116.
19. Rogers L.M., Cordero A.M., Pfeiffer C.M., et al. Global folate status in women of reproductive age: a systematic review with emphasis on methodological issues. Ann N Y Acad Sci. 2018; 1431 (1): 35-57.
20. Neu J. Gastroenterology and Nutrition: Neonatology Questions and Controversies. 2nd ed. Philadelphia: Saunders, 2012: 430 p.
21. Stettler N., lotova V. Early growth patterns and long-term obesity risk. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2010; 13: 294-9.
22. Ly L., Chan D., Aarabi M., et al. Intergenerational impact of paternal lifetime exposures to both folic acid deficiency and supplementation on reproduc-
tive outcomes and imprinted genemethylation. Mol Hum Reprod. 2017; 23 (7): 461-77.
23. Oncel M.Y., Calisici E., Özdemir R., Yurttutan S., Erdeve O., Karahan S., et al. Is folic acid supplementation really necessary in preterm infants < 32 weeks of gestation? J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2014; 58 (2): 188-92.
24. Jyothi S., Misra I., Morris G., et al. Red cell folate and plasma homocysteine in preterm infants. Neonatology. 2007; 92: 264-8.
25. Qelik F.Q., Aygün C., Gülten S., Bedir A., Qetinoglu E., Kügüködük S., et al. supplementation doses for low-birth-weight infants. Turk Pediatri Ars. 2016; 51 (4): 210-6. DOI: https://doi.org/10.5152/TurkPediatriArs.2016.4235
26. Tamura T., Yoshimura Y., Arakawa T. Human milk folate and folate status in lactating mothers and their infants. Am J Clin Nutr. 1980; 33: 193-7.
27. Fuller N.J., Bates C.J., Cole T.J., Lucas A. Plasma folate levels in preterm infants, with and without a 1 mg daily folate supplement. Eur J Pediatr. 1992; 151: 48-50.
28. Zikavska T., Brucknerova I. Extremely high concentration of folates in premature newborns. Bratisl Lek Listy. 2014; 115 (2): 103-6.
29. Narogan M.V., Lazareva V.V., Ryumina I.I., Vedikhina I.A. Importance of folate for child health and development. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2019; (8): 46-53. (in Russian)
30. Bailey L.B., Hausman D.B. Folate status in women of reproductive age as basis of neural tube defect risk assessment. Ann N Y Acad Sci. 2018; 1414 (1): 8295. DOI: https://doi.org/10.1111/nyas.13511
31. Pfeiffer C.M., Sternberg M.R., Hamner H.C., Crider K.S., Lacher D.A., Rogers L.M., et al. Applying inappropriate cutoffs leads to misinterpretation of folate status in the US population. Am J Clin Nutr. 2016; 104 (6): 1607-15.
32. Glader B. Anemias of inadequate production. 2006-2017. In: R.M. Kliegman (ed.). Nelson Textbook of Pediatrics. Philadelphia: Elsevier, 2007.
33. Soldin S.J., Wong E.C., Brugnara C., Soldin O.P. (eds). Pediatric Reference Intervals. 7th ed. Washington: AACC Press, 2011: 304 p.
34. Mihatsch W.A., Braegger C., Bronsky J. et al. ESPGHAN/ESPEN/ESPR/ CSPEN guidelines on pediatric parenteral nutrition. Clin Nutr. 2018; 37 (6 pt B): 2303429.
35. Haiden N., Klebermass K., Cardona F., et al. A randomized, controlled trial of the effects of adding vitamin B12 and folate to erythropoietin for the treatment of anemia of prematurity. Pediatrics. 2006; 118 (1): 180-8.
