CC BY
474
В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ
Коррекция фолатного статуса - проблемы и перспективы в Российской Федерации
Камилова И.К.1, Миклин О.П.1, Гудзь О.В.2, Зинченко А.А.1
1 Медицинская академия им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского», Симферополь, Россия
2 ГБУЗ Республики Крым «Симферопольский клинический родильный дом № 2», Симферополь, Россия
Репродуктивное здоровье женщин является одним из приоритетных направлений развития здравоохранения в РФ, поскольку здоровье матери обеспечивает здоровье детей, здоровье молодого поколения России, здоровье населения страны. Данные мировой статистики показывают высокую частоту врожденных аномалий развития плода и зависимость его от неблагоприятных социальных, экологических факторов, в том числе от дефицита фолатов. Недостаточность фолатного цикла, сопровождающаяся развитием фолат-дефицита в организме, может быть обусловлена не только неадекватным поступлением витамина В9 с пищей или мальабсорбцией, но и специфическими мутациями МТГФР 677ТТ, приводящими к нарушению фолатного цикла. Проведено сравнение эффективности 2 форм фолатов: неактивной формы -фолиевой кислоты и активной - метафолина. Применение витамина В9 во время беременности регламентировано приказом Минздрава России № 572н. Исследования зарубежных и отечественных авторов позволяют предположить, что внедрение в широкую практику в РФ регламента преконцепционной подготовки женщин репродуктивного возраста, генетического скрининга для выявления мутаций среди населения РФ позволят обеспечить достаточное насыщение организма фолатами и эффективную профилактику не только врожденных пороков развития, но и других осложнений беременности и существенно повысить качество оказания медицинской помощи населению страны, улучшить здоровье населения.
Ключевые слова:
фолиевая кислота, метафолин, гипергомоцистеинемия, врожденные аномалии развития, дефекты нервной трубки плода, прегравидарная подготовка, МТГФР 677ТТ
Для цитирования: Камилова И.К., Миклин О.П., Гудзь О.В., Зинченко А.А. Коррекция фолатного статуса - проблемы и перспективы в Российской Федерации // Акушерство и гинекология: новости мнения, обучение. 2019. Т. 7, № 3. С. 120-129. doi: 10.24411/2303-9698-2019-13018.
Статья поступила в редакцию 27.12.2018. Принята в печать 01.07.2019.
Correction of folate status - problems and prospects in the Russian Federation
Kamilova I.K.1, Miklin O.P.1, Gudz O.V.2, Zinchenko A.A.1
1 Medical Academy named after S.I. Georgievsky, Crimean Federal University named after V.I. Vernadsky, Simferopol, Russia
2 Simferopol Clinical Maternity Hospital # 2, Simferopol, Russia
Reproductive health of women is one of the priority directions of Healthcare development in the Russian Federation, as the mother's health ensures the health of children, the health of the young generation of Russia, the health of the country's population. The data of world statistics show a high incidence of congenital anomalies of fetal development and its dependence on adverse social, environmental factors, including folate deficiency. Folate metabolism, the main causes and mechanisms of folate-deficiency states in women of reproductive age and in pregnant women, complications of pregnancy in the development
of foLate-deficient conditions in the mother are widely represented in the world Literature. Insufficient folate cycle, accompanied by the development of folate deficiency in the body can be due to inadequate intake of B9 with food, due to malabsorption, as well as specific mutations of MTGFR 677TT, leading to a folate cycle disruption and development of hyperhomocysteinemia. The clinical effectiveness of two forms of folate has been compared: inactive form - folic acid and active - metafolin. The use of Vitamin B9 during pregnancy is regulated by the Order of the Ministry of Health of Russia No. 572n. Studies of foreign and domestic authors suggest that the introduction of the rules of pre-conceptual training of women of reproductive age in the Russian Federation, genetic screening for the detection of mutations among the population of the Russian Federation will ensure sufficient saturation of the body with folates and effective prevention of not only VLF, but other complications of pregnancy. It will significantly improve the quality of medical care for the population of the country and improve the health of the population.
Keywords:
folic acid, metafolin, hyperhomocysteinemia, congenital developmenal anomalies, fetal neural tube defects, pre-conception preparation of women, MTHFR 677TT
For citation: Kamilova I.K., Miklin O.P., Gudz O.V., Zinchenko A.A. Correction of folate status - problems and prospects in the Russian Federation. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2019;
7 (3): 120-9. doi: 10.24411/2303-9698-2019-13018. (in Russian) Received 27.12.2018. Accepted 01.07.2019.
По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2012 г. 270 358 смертей в глобальном масштабе были связаны с врожденными аномалиями в течение первых 28 дней жизни (3,3 случая смерти на 1000 живорождений). При этом чаще всего отмечались дефекты нервной трубки плода (ДНТ), достигая 68% среди всех видов аномалий в некоторых странах [1-3]. Согласно данным, опубликованным экспертной группой ВОЗ в 2014 г., смертность вследствие врожденных аномалий развития в разных странах из расчета на 100 тыс. населения колеблется от 19,62 (Ангола) до 0,75 (Люксембург), составляя 6,63 в России [4]. Врожденные аномалии определяют высокую частоту заболеваемости в данной категории пациентов, способствуя долговременной инвалидности, которая оказывает воздействие на отдельных лиц, семью, общество.
Доказано, что одним из важнейших факторов, ответственных за возникновение врожденных пороков развития и анеуплоидий, является дефицит фолиевой кислоты во время беременности [5-10].
Изучение роли фолиевой кислоты в развитии различных видов ВПР проводилось с прошлого века, а с 1990-х гг. этот вопрос уже не подвергается сомнению [11]. Фолаты -группа соединений, которые являются солями фолиевой кислоты (птероилглутаминовая кислота, фолацин), представляет собой комплекс из трех составляющих - птеридина, парааминобензойной и глутаминовой кислот. Остатков глу-тамата, соединенных через у-карбоксильную группу, может быть разное количество. Фолаты, содержащиеся в натуральных пищевых продуктах, имеют форму птероилполиглу-тамата, в то время как собственно фолиевая кислота - синтетическое органическое вещество, которое входит в состав поливитаминных комплексов - птероилмоноглутамат [12]. Экзогенные фолаты, источниками которых являются продукты растительного и животного происхождения, представляют собой полиглутаматы: молекулы, состоящие из
птероиднои кислоты и нескольких остатков глутаминовой кислоты. Основным источником экзогенных фолатов (часто обозначаемых как витамин В9) являются продукты питания: чечевица, репа, спаржа, брокколи, свекла, тыква, фасоль, арахис, а также говяжья печень, яичный желток, молоко и т.д. [13]. Организм человека продуцирует также эндогенные фолаты, синтез которых происходит в тонком и толстом кишечнике при участии кишечной палочки, однако доля их незначительна и абсолютно не достаточна для обеспечения организма. Большая часть витамина В9 утилизируется непосредственно микрофлорой кишечника, который является ответственным за процессы абсорбции.
Одно из производныхх тетрагидрофолата (ТГФ - 5,10-метилентетрагидрофолат) - идет на биосинтез нуклеотидов, необходимых для построения РНК и ДНК. Другое производное - 5-метилтетрафолат - является необходимым источником метильных групп для превращения токсичного гомоцистеина в незаменимую аминокислоту метионин. Метильные группы переносятся на B12, который затем отдает их гомоцистеину, образуя метионин с помощью фермента метионин-синтазы редуктазы (MCP). Витамин B12 считается истинным катализатором этого процесса. При дефиците витамина B12 реакция превращения гомоцистеина в метионин нарушается и возникает внутриклеточный дефицит витамина B9, хотя и в клетке, и в крови его (в виде метил-ТГФК) может быть много. Такое явление получило название «ловушка для фолата» или «метильная ловушка». При дефиците B12 клеточные фолаты превращаются в полиглутаматную форму и становятся неспособными к дальнейшему метаболизму, вследствие чего нарушается биосинтез пурина, пиримидина. Клетки начинают испытывать псевдодефицит фолатов: в них есть фолаты, но в той форме, которую невозможно использовать для биосинтеза пурина и пиримидина. При нарастании подобных нарушений прекращаются также биосинтез ДНК, и клеточное деление, как если бы в клетках был истинный дефицит фолатов. Увеличение поступления экзогенных фо-
латов нисколько не способствует нормализации этого процесса, а, наоборот, может провоцировать прогрессирование патологических реакций.
Таким образом, фолатный цикл - сложный каскадный процесс, ключевую роль в котором играют метилентетра-гидрофолатредуктаза (МТГФР) и МСР. Благодаря МТГФР происходит утилизация гомоцистеина, который в норме присутствует в организме в очень небольших количествах, в больших концентрациях является клеточным токсином, вызывая целый ряд патологических процессов на клеточном и тканевом уровне. Метионин - незаменимая аминокислота, которая выступает донором метильных групп для ДНК, белков и липидов. Реакции метилирования с участием ме-тионина обеспечивают защиту ДНК от мутаций и нормализацию работы генетического аппарата, синтез ферментов в клетке и других белковых молекул. Образующиеся в процессе фолатного цикла 5-метилтетрагидрофолаты (5-МТГФ) поступают сначала в капиллярное сплетение ворсинки, а затем в печень через воротную вену, где и депонируются в виде полиглутаматов [14, 15].
Иначе говоря, дефицит фолатов (истинный или ложный), а также цианокобаламина приводит к нарушению реме-тилирования гомоцистеина и сопровождается развитием гипергомоцистеинемии [16]. Нормальные концентрации гомоцистеина варьируют от 5 до 15 мкмоль/л. Повышение концентрации гомоцистеина до 15-25 мкмоль/л классифицируется как легкая гипергомоцистеинемия, а тяжелая гипергомоцистеинемия - при концентрации >100 мкмоль/л. Эндотелиальные клетки особенно чувствительны к повышению уровня гомоцистеина [17, 18]. Гомоцистеин негативно влияет на сосудистую стенку, поскольку, разрыхляя ее поверхность, создает условия для привлечения в места повреждения эндотелия липопротеидов низкой плотности и солей кальция, возникновения атеросклеротических бляшек. Гипергомоцистеинемия вызывает метилизацию ДНК и окислительный стресс, оказывает повреждающее действие на нервные клетки и митохондрии, повышает риск развития тромбозов, оказывает выраженный цитотоксический эффект, приводит к гибели клеток [19].
Дефицит фолатов и связанная с ним гипергомоцистеинемия сопряжены с высокой частотой неопластических процессов, сердечно-сосудистых заболеваний и сосудистых катастроф, тяжелым течением сахарного диабета, внутри-сосудистого свертывания крови, нарушениями когнитивной функции и развитием болезни Альцгеймера, анемических состояний, тяжелыми осложнениями беременности, нарушениями развития детей [20].
Усиление процессов тромбообразования в результате повреждения эндотелия сосудистой стенки крайне негативно сказывается на течении беременности. Тромбообразование в сосудах хориона или плаценты обусловливает невынашивание беременности, развитие гипертензивных синдромов, плацентарной недостаточности и задержки внутриутробного развития плода, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты [21], микросомии, аномалии развития плода, чаще всего ДНТ плода [22-31]. Факт, что недостаток фолатов приводит к дефектам нервной трубки - анэнцефалии, энцефалоцеле и spina bifida, сегодня является не-
оспоримым, однако перечисленные виды врожденной патологии являются далеко не единственным последствием фолат-дефицита. Дефицит фолатов приводит к нарушению расхождения хромосом, что повышает риск хромосомных аберраций у плода. В результате снижения концентрации активных форм фолатов повышается риск возникновения различных аномалий конечностей, ушей, мочевыделительной системы, расщелины верхнего нёба, микроцефалии, омфало-целе, врожденных пороков сердца [32, 33], задержки физического и психического развития ребенка [34].
Исследования, направленные на определение количества потребляемых фолатов, показали, что в европейских популяциях среднее потребление фолатов колеблется от 180 до 280 мкг/сут [23, 35-37]. Согласно данным Федерального центра гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, уточненная физиологическая потребность в фолатах:
■ для взрослых составляет 400 мкг/сут (верхний допустимый уровень потребления - не более 1000 мкг/сут);
■ для детей - от 50 до 400 мкг/сут [39].
Учитывая важнейшую роль фолатов в обеспечении жизнедеятельности основных систем организма, в мире применяются определенные стратегии коррекции фолатного статуса у населения для профилактики метаболических нарушений. Основные пути коррекции фолатного статуса: 1) увеличение в рационе продуктов, содержащих естественные фолаты; 2) повышение содержания природных фолатов в принимаемой пище (фортификация пищевых продуктов); 3) прием синтетической фолиевой кислоты. В Европе рекомендации по увеличению уровня фолиевой кислоты путем добровольных добавок и фортификации пищи предложены в 90-х годах прошлого века. С этой целью в некоторых странах приняты целевые программы достижения адекватного фолатного статуса у женщин детородного возраста за счет потребления овощей, фруктов и обогащенных фолатами продуктов питания, а также за счет приема синтетической фолиевой кислоты в качестве стратегии снижения риска развития осложнений при беременности [39-41]. В Канаде, начиная с января 1998 г., мука и макароны были обогащены фолиевой кислотой, чтобы помочь предотвратить развитие дефектов нервной трубки у плода. Стратегия фортификации продуктов питания фоли-евой кислотой в Канаде привела к сокращению аномалий у плода на 46% за 1991-1999 гг. [42].
В Европе фортификация пищи не была реализована, тем не менее предпринимались значительные усилия по информированию населения. В результате преконцепционного использования фолиевой кислоты частота врожденных дефектов, таких как расщелины нёба, дефекты верхних конечностей и дефекты мочеполовой системы, снизилась.
Согласно данным литературы, дополнительный прием фолатов снижает частоту развития порока нервной трубки на 70-75%, а также позволяет нормализовать гематологические показатели, снизить риск кровотечений и осложненного течения беременности [43].
Вместе с тем существует мнение, что использование фортифицированных продуктов питания может привести к передозировке синтетической фолиевой кислоты [21, 44], способствовать замедлению метаболизма фолатов, вызывать дефицит активных эндогенных фолатов: гораздо более эф-
фективным в плане снижения частоты возникновения ДНТ плода и осложненного течения беременности является назначение препаратов фолиевой кислоты в прегравидарном периоде, а также в ранние сроки беременности.
Чрезвычайно важно, чтобы женщины детородного возраста достигли адекватного статуса фолатов за счет потребления овощей, фруктов и обогащенных зерновых продуктов, а также использовали синтетическую фолиевую кислоту в форме дополнения в качестве стратегии снижения риска. Применение прегравидарной дотации фолиевой кислоты женщинам и мужчинам репродуктивного возраста представляет собой возможный резерв для снижения показателя смертности от ВПР.
Во время беременности и в период лактации потребность в фолиевой кислоте повышается сначала в связи с ростом и развитием внутриутробного плода, а затем лактации, потому что во время кормления грудью фолиевая кислота выделяется с грудным молоком, и одновременно должны быть восстановлены потери, отмечавшиеся во время беременности.
Согласно протоколу ВОЗ [2], фолиевая кислота (ФК) в дозе 400 мкг (0,4 мг) должна назначаться всем беременным независимо от возраста и так рано, как это возможно. При этом прием ФК рекомендуется продолжать в течение всей беременности: «поскольку нервная трубка закрывается к 28-му дню беременности, когда беременность не может быть обнаружена, добавление фолиевой кислоты после первого месяца беременности не предотвратит дефекты нервной трубки, однако это будет способствовать другим аспектам здоровья матери и плода».
Силами экспертов Междисциплинарной ассоциации специалистов репродуктивной медицины (МАРС) России в 2016 г. подготовлен клинический протокол «Прегравидарная подготовка» [45]. Протокол разработан с учетом порядков оказания медицинской помощи, стандартов медицинской помощи Минздрава России, однако носит рекомендательный характер, поскольку имеет статус федеральных клинических рекомендаций. Тем не менее этот документ имеет важное значение для клинической практики, поскольку является основой для выбора направлений дальнейших исследований в этой области, развития дискуссий и разработки федеральных клинических рекомендаций с учетом новых данных. Изучение существующих отечественных и зарубежных рекомендаций по профилактике дефицита фолатов показало, что для эффективной коррекции фолатного цикла необходимо применение их в виде мультивитаминной саплементации. При
этом включение витаминов В и Б„ является обязательным,
6 12
поскольку оба необходимы для полноценного функционирования фолатного цикла [46, 47].
Одним из самых значимых выводов проведенных исследований является то, что «мы вмешиваемся слишком поздно»: хотя микронутриенты при беременности принимают практически все беременные в России, треть из них начинают прием микронутриентов со II триместра беременности. И только десятая часть женщин получает микронутри-ентную поддержку на этапе планирования беременности, когда есть действительная возможность повлиять на процессы формирования осевого комплекса зачатков органов и предотвратить развитие ДНТ плода. Коррекция этой ситу-
ации в России - резерв для улучшения показателей здоровья населения в целом, повышения качества жизни и улучшения демографической ситуации в стране.
Условно выделены 3 группы риска фолат-зависимых аномалий развития плода [45, 48, 49].
I. Группа низкого риска ДНТ и фолат-зависимых аномалий развития:
■ женщины и их партнеры, не имеющие в персональном или семейном анамнезе рисков фолат-зависимых врожденных дефектов, т.е. исключен умеренный и высокий риск (факторы перечислены ниже).
II. Группа умеренного риска. В эту группу отнесены женщины (или их партнеры), для которых верно одно или несколько из следующих утверждений.
■ Наличие фолат-зависимых аномалий развития [дефекты развития сердца, конечностей, мочевых путей, орофациальные дефекты, врожденная гидроцефалия (но не ДНТ)] в персональном или семейном анамнезе.
■ Случаи ДНТ в семейном анамнезе - у родственников I-II степени родства.
■ Наличие у матери сахарного диабета (тип 1 или 2) с вторичным тератогенным риском для плода.
■ Прием препаратов с тератогенным действием (карба-мазепин, вальпроевая кислота, фенитоин, фенобарбитал, метотрексат, триамтерен, триметоприм, колести-рамин и др.).
■ Наличие у матери мальабсорбции вследствие медицинских или хирургических причин, приводящей к снижению концентрации фолатов в эритроцитах (болезнь Крона, целиакия, желудочное анастомози-рование, выраженные заболевания печени, диализ, алкоголизм).
■ Алиментарные ограничения, в том числе недостаточное потребление свежих фруктов и овощей.
■ Ожирение (ИМТ >30 кг/м2)
III. Группа высокого риска. К ней относят женщин при наличии у них самих или их партнеров ДНТ в персональном анамнезе либо при выявлении ДНТ во время предыдущих беременностей [30, 45].
В зависимости от степени риска авторы рекомендуют дифференцированный подход к назначению фолиевой кислоты для женщин на этапе планирования и во время беременности. Так, женщинам из группы низкого риска рекомендуют принимать не менее 400 мкг фолатов в сутки на протяжении 2-3 мес до зачатия, а также в течение всей беременности , 4-6 нед после родов либо в течение всего периода кормления грудью.
Женщинам с умеренным риском рекомендовано назначать 1000 мкг фолиевой кислоты в сутки (от 400 до 1000 мкг) в течение 3 мес до зачатия, затем в течение всей беременности и 4-6 нед после родов (либо в течение всего периода кормления грудью). При высоком риске возникновения ДНТ и других фолат-зависимых аномалий развития рекомендуют прием 4000 мкг фолатов в сутки по меньшей мере за 3 мес до зачатия и до 12 нед беременности. Начиная с 12 нед беременности и затем в течение последующих ее сроков, 4-6 нед после родов (либо в течение всего периода кормления грудью) рекомендована ежедневная мультиви-
таминная саплементация с содержанием фолиевой кислоты 400-1000 мкг [30, 42, 45]. При этом около 800 мкг фолатов должно поступать в организм из мультивитаминного комплекса, а остальное количество - из монопрепарата синтетической фолиевой кислоты. Анализ фундаментальных, экспериментальных и клинических исследований показал, что на риск ВПР влияет не только дефицит фолатов и витамина В12, но и витамина С, никотиновой кислоты, биотина [50]. Согласно рекомендациям, отраженным в клиническом протоколе МАРС, дотация фолатов необходима даже на фоне полноценного питания [36].
Вместе с тем, учитывая возможные мутации МТГФР 677ТТ, приводящие к нарушению фолатного цикла, возможность развития так называемой фолатной ловушки при недостатке В12 и В6, длительное применение, а также назначение чрезмерных доз ФК как на этапе планирования, так и во время беременности, может быть не всегда обоснованным [33].
Для восполнения дефицита витаминов, коррекции фолатного статуса при беременности в РФ применяется целый ряд эффективных средств, различных по составу и дозировкам (лекарственные средства, биологически активные добавки, функциональные продукты питания). Предпочтение отдается поливитаминным комплексам, содержащим в своем составе метафолин [51, 52].
Метафолин представляет собой активную форму синтетической фолиевой кислоты 5-МТГФ (1_-метилфолат), которая отличается от 5-ТГФ наличием ионов Са2+ и аналогично эндогенному 5-ТГФ является акцептором одноуглеродных групп. Особенностями метафолина является то, что для его абсорбции участие ферментативных систем кишечника, в том числе фермента МТГФР, не обязательно. Он непосредственно захватывается клетками и используется в обменных процессах - репликации ДНК и циклах метилирования. Проведенные исследования свидетельствуют о том, что ме-тафолин поэтому более эффективен у женщин с полиморфизмом МTHFR, чем фолиевая кислота [53, 54], так как его прием восполняет дефицит эндогенного 5-МТГФ, возникающий у лиц с дефектом МTHFR. Кроме того, при применении витаминно-минерального комплекса (ВМК), содержащего метафолин, со II триместра у женщин с низкими показателями ЭФР (эпидермальный фактор роста) и ТФР-Р2 (трансформирующий фактор роста Р2) выявлено, что у пациенток, принимавших метафолин, реже развивалась преэклампсия (регистрировались в основном легкие формы), плацентарная дисфункция, реже регистрировались осложнения во время родов, а также нарушения адаптации и заболевания у новорожденных [55-57]. Применение метафолина эффективно снижает уровень гомоцистеина и нормализует показатели коагулограммы, снижая риск развития акушерских и перинатальных осложений. Так, в группе пациенток, принимающих 5,8 мг фолиевой кислоты, уровень гомоцистеина не снижался, а, наоборот, имел тенденцию к повышению и к тому же в коагулограмме наблюдались признаки гиперкоагуляции, в то время как в группе беременных, которые получали 200 мкг фолиевой кислоты и 200 мкг метафолина, уровень гомоцистеина снижался, приобретая нормальные значения [57, 58].
Спектр средств, предназначенных для коррекции фолат-ного статуса, представленных на фармацевтическом рынке РФ, чрезвычайно широк как по составу, так и по дозировкам ФК (от 400 до 5000 мкг).
В 2012 г. авторитетной группой исследователей был проведен фармакоэкономический анализ эффективности и доступности препаратов по цене. Согласно анализу, в группе наиболее эффективных средств, сопоставимых по качеству, дозировкам и цене, представлены Фемибион®Наталкер I и Фемибион®Наталкер II. Фармакоэкономический анализ проводился с учетом доз нутриентов, рекомендованных регламентирующими документами РФ. Для анализа статистических различий между стоимостью различных ВМК для беременных с последующим анализом метрических сгущений препараты этого назначения разделены на четыре ценовые группы: «бюджетные» (средняя стоимость суточной дозы менее 5 руб.), «эконом-1» (5-10 руб./сут), «эконом-2» (10-15 руб./сут) и препараты, позиционируемые как «пре-миум» (более 20 руб./сут). Выяснено, что несмотря на то что Фемибион®Наталкер I относится к группе «эконом-2» (10-15 руб./сут), а Фемибион®Наталкер II - к группе «пре-миум» (23-28 руб./сут), они имеют существенные преимущества. Фемибион I и Фемибион II содержат комбинацию фолиевой кислоты (400 мкг) и активного 1_-метилфолата (200 мкг), что позволяет проводить коррекцию фолатного статуса независимо от генотипа ферментных систем биотрансформации фолатов. Учитывая высокую распространенность генетических полиморфизмов ферментов фолатного цикла среди населения, применение комплекса, содержащего фолаты в биологически активной форме, является патогенетически и практически обоснованным.
Эта комбинация обеспечивает повышенную потребность и обеспечение необходимого уровня содержания фолатов в организме за достаточно короткое время. При этом удается избежать риска передозировки фолатов для той категории пациенток, у которых имеет место генетически детерминированная недостаточность ферментного звена фолатного цикла. Фемибион I предлагается для использования в качестве прегравидарной подготовки, а также в течение первых 12 нед беременности. Несмотря на то что препарат не входит в группу бюджетных, согласно приводимому исследованию, его оптимальное соотношение компонентов обеспечивает высокую эффективность и ком-плайентность пациенток к лечению, а затраты на профилактику ВПР в разы меньше, чем на прерывание беременности (в связи с диагностированным ВПР плода), и тем более на хирургическое устранение ВПР у ребенка и последующую реабилитацию [50]. Представляя собой многокомпонентный комплекс, Фемибион I содержит основные витамины и микроэлементы, оптимальное сочетание которых способствует скорейшему метаболизму и усвоению в организме на этапе прегравидарной подготовки, а также в ранние сроки беременности, когда происходит активное деление клеток, закладка тканей и органов.
Для применения с 13 нед беременности и до окончания периода лактации препаратом выбора является Фемибион®Наталкер II. Фемибион II разрешен для использования во время беременности, содержит сбалансированный
комплекс витаминов и других веществ, в том числе докоза-гексаеновую кислоту (200 мг), необходимую для развития центральной нервной системы и зрения плода. Отсутствие ионов кальция позволяет применять Фемибион®Наталкер II в течение практически всей беременности без риска повышения возбудимости и сократимости миометрия, что приобретает особую актуальность при наличии отягощенного анамнеза и высокого риска невынашивания беременности (самопроизвольный выкидыш, преждевременные роды, неразвивающаяся беременность).
К сожалению, в доступной нам литературе мы не нашли указаний на проведение многоцентровых рандомизированных исследований, свидетельствующих о снижении частоты ВПР плода, а также других осложнений гестационного процесса в результате приема фолиевой кислоты во время беременности в РФ. Остается нерешенным вопрос об определении индивидуальной потребности в дотации фолатов как на этапе преконцепционной подготовки, так и на последующих этапах, в зависимости от наличия факторов, определяющих недостаток фолатов в организме (генетические дефекты ферментов фолатного цикла MTHFR, MTR и MTRR; дефицит фолиевой кислоты; дефицит витаминов В6 и В12). Ситуация осложняется тем, что спектр рекомендаций и средств коррекции очень широк, а дозы варьируют от 400 до 5000 мкг. Отсутствие федеральных клинических рекомендаций, регламентирующих применение синтетической фолиевой кислоты на этапе прегравидарной подготовки, а также после 12 нед беременности и в период лактации, не позволяет использовать все доступные резервы снижения перинатальных потерь и улучшения показателей здо-
ровья населения России. Назрела потребность в изменении стратегических подходов к формированию здоровья населения страны путем создания четкого алгоритма коррекции фолатного (в числе прочих) статуса населения: у детей школьного и подросткового возраста, у женщин (и мужчин) детородного возраста на этапе прегравидарной подготовки. Коррекция фолатного статуса у пациентов в более позднем возрасте может способствовать увеличению продолжительности жизни населения, что соответствует основным направлениям развития России до 2024 г. [58]. Необходим федеральный документ, регламентирующий дотацию фо-латов в бюджетных учреждениях здравоохранения РФ, на этапе планирования беременности, а также в течение всего процесса гестации и лактации, с конкретизацией категорий пациенток, доз, длительности применения и собственно, форм фолатов. Внедрение скрининга генетической несостоятельности ферментов фолатного цикла всем женщинам репродуктивного возраста наряду с перигравидарными дотациями фолатов, применение препаратов, содержащих в своем составе активные формы - метафолин, а также персонифицированный подход к подбору доз и длительности микронутриентной поддержки различным категориям пациентов позволит добиться не только снижения частоты ВПР плода и других осложнений беременности и родов, но и внесет свой вклад в обеспечение долговременного роста показателей здоровья и повышение качества жизни населения России.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Камилова Ирина Кахаровна (Kamilova Irina K.) - кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии № 1 Медицинской академии им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского», Симферополь, Россия https://orcid.org/0000-0002-1857-2977
Миклин Олег Петрович (Miklin Oleg P.) - кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии № 1 Медицинской академии им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского», Симферополь, Россия E-mail: miklin-o@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-4863-602X
Гудзь Оксана Валериевна (Gudz Oksana V.) - акушер-гинеколог ГБУЗ Республики Крым «Симферопольский клинический родильный дом № 2», Симферополь, Россия E-mail: cf_university@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-4881-6792
Зинченко Анастасия Андреевна (Zinchenko Anastasiya A.) - студент Медицинской академии им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского», Симферополь, Россия https://orcid.org/0000-0001-8168-6048
ЛИТЕРАТУРА
1. WHO/CDC/ICBDSR. Birth defects surveillance training: facilitator's guide. Geneva : World Health Organization, 2015.
2. WHO. Guideline: Optimal serum and red blood cell folate concentrations in women of reproductive age for prevention of neural tube defects. Geneva : World Health Organization, 2015.
3. Eke C.B., Uche E.O., Chinawa J.M. et al. Epidemiology of congenital anomalies of the central nervous system in children in Enugu, Nigeria: a retrospective study // Ann. Afr. Med. 2016. Vol. 15, N 3. P. 126-132. doi: 10.4103/1596-3519.188892. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pmc/articles/PMC5402814.
4. WHO, World health rankings, 2014. [Электронный ресурс]. URL: http://www.worldlifeexpectancy.com/cause-of-death/congenital-anoma-lies/by-country.
5. Складановская Т. В., Свиридова Н. И. Пороки развития плода -фолат-зависимая патология // Лекарственный вестн. 2013. Т. 7, № 4 (52). С. 17-20.
6. WHO. Guideline: Daily iron and folic acid supplementation in pregnant women. Geneva, World Health Organization, 2012. [Электронный ресурс]. URL: http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/77770/V97892 41501996_eng.pdf.
7. De-Regil L.M., Peña-Rosas J.P., Fernández-Gaxiola A.C., Rayco-Solon P. Effects and safety of periconceptional oral folate supplementation for preventing birth defects // Cochrane Database Syst. Rev. 2015. Vol. 12. CD007950. doi: 10.1002/14651858.CD007950.pub3.
8. Marchetta C.M., Devine O.J., Crider K.S., Tsang B.L. et al. Assessing the association between natural food folate intake and blood folate concentrations: a systematic review and Bayesian meta-analysis of trials and observational studies // Nutrients. 2015. Vol. 7, N 4. P. 2663-2686. [Электронный ресурс]. URL: http://www.mdpi.com/2072-6643/7/4/2663/htm.
9. Peña-Rosas J.P., De-Regil L.M., Gomez Malave H. et al. Intermittent oral iron supplementation during pregnancy // Cochrane Database Syst. Rev. 2015. Vol. CD009997. URL: http://onlinelibrary.wiley.com/ doi/10.1002/14651858.CD009997.pub2/
10. Viswanathan M., Treiman K.A., Doto J.K. et al. Folic Acid Supplementation: an Evidence Review for the U.S. Preventive Services Task Force. Rockville, MD : Agency for Healthcare Research and Quality (US), 2017. [Электронный ресурс]. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/ NBK410113/
11. Institute of Medicine (US). Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes and its Panel on Folate, Other B Vitamins, and Choline. Dietary Reference Intakes for Thiamin, Riboflavin, Niacin, Vitamin B6, Folate, Vitamin B12, Pantothenic Acid, Biotin, and Choline. Washington, DC : National Academies Press (US), 1998. [Электронный ресурс]. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK114310/ doi:10.17226/6015.
12. Громова О.А., Серов В.Н., Торшин И.Ю. и др. Роль витаминно-минеральных комплексов с фолиевой кислотой в профилактике врожденных пороков сердца и дефектов нервной трубки // Эффективная фармакотер. 2015. № 4 (36). С. 4-15.
13. Шалджян А.Л., Вартанян Г.С., Саарян А.В., Агаджанов М.И. Возможные биохимические механизмы, вовлеченные в благотворные и побочные эффекты фолатов // Ожирение и метаболизм. 2016. Т. 13, № 3. С. 9-14. [Электронный ресурс]. doi: 10.14341/OMET201639-14.
14. Нарушения фолатного цикла, вызванные генетическими полиморфизмами ^ждисциплшарн проблеми - огляд) // Здоров'я УкраУни. 2013. 09.04. С. 49-50.
15. Кох Н.В., Слепухина А.А., Лифшиц Г.И. Фолатный цикл: обзор и практические рекомендации по интерпретации генетических тестов // Мед. генетика. 2015. № 14 (11). С. 3-8. [Электронный ресурс]. URL: http://www.medgen-journal.ru/jour/article/view/63/11.
16. Шахматова О.О., Комаров А.Л., Панченко Е.П. Нарушение обмена гомоцистеина как фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний: влияние на прогноз и возможности медикаментозной коррекции // Кардиология. 2010. № 1. С. 42-50. [Электронный ресурс]. URL: https://lib.medvestnik.ru/articles/Narushenie-obmena-gomocis-teina-.html.
17. Клинические аспекты гипергомоцистеинемии : монография / В.А. Снежицкий и др. ; под общ/ ред. В.А. Снежицкого, В.М. Пырочкина. Гродно : ГрГМУ, 2011. 292 с.
18. Вайнер А.С., Жечев Д.А., Кечин А.А. и др. Метаболизм фолатов и врожденные аномалии развития // Мать и дитя в Кузбассе. 2011. № 2 (45). С. 3-10.
19. Бутенко А.В. Гомоцистеин: влияние на биохимические процессы в организме человека // Молодой ученый. 2016. № 1. С. 78-82. URL: https://moluch.ru/archive/105/24912/.
20. Гречанина Е.Я., Лесовой В.Н., Мясоедов В.В. и др. Закономерная связь между развитием некоторых эпигенетических болезней и нарушением метилирования ДНК вследствие дефицита ферментов фолатного цикла // Ультразвукова перинатальна дiагностика. 2010. № 29. С. 27-59. [Электронный ресурс]. URL: http://repo.knmu.edu.ua/ bitstream/123456789/628/3/Гречанина%20Е.Я.%2B.pdf.
21. Керкешко Г.О., Арутюнян А.В., Аржанова О.Н., Милютина Ю.П. Оптимизация терапии фолатами при осложнениях беременности // Журн. акуш. и жен. бол. 2013. Т. 62, № 6. С. 25-36.
22. Мозговая Е.В., Прокопенко В.М., Опарина Т.И., Новикова Т.Д. Оценка клинической эффективности витаминно-минерального комплекса для профилактики осложнений беременности // Акуш. и гин.
2011. № 4. C. 89-94.
23. Громова О.А., Торшин И.Ю., Керимкулова Н.В. и др. О возможности использования стандартизированных форм омега-3 ПНЖК в терапии и профилактике тромбофилий. Биоинформационный анализ данных молекулярной физиологии и доказательной медицины // Акуш. и гин. 2012. № 5. С. 32-40.
24. Mahmood L. The metabolic processes of folic acid and Vitamin B12 deficiency // J. Health Res. Rev. 2014. Vol. 1, N 1. P. 5-9.
25. Kim M.W., Hong S.-C., Choi J.S. и др. Гомоцистеин, фолаты и исходы беременности // Эффективная фармакотер. 2014. № 23. С. 24-30.
26. Сницаренко Е.Н., Яковец С М. Клинические аспекты гипергомо-цистеинемии // Мед.-биол. пробл. жизнедеятельности. 2016. № 2 (16). С. 12-20.
27. Демченко Н.С. Оценка роли полиморфизма генов фолатного цикла и ангиогенеза при неразвивающейся беременности : дис. ... канд. мед. наук. Екатеринбург, 2015. 160 с.
28. Ткаченко Л.В., Хомич Е.А. Особенности прегравидарной подготовки у женщин с неразвивающейся беременностью в анамнезе // Мед. алфавит. 2016. Т. 3, № 27 (290). С. 14-19.
29. Mukhopadhyay I., Pruthviraj V., Rao P.S., Biswas M. Hyperhomo-cysteinemia in recurrent pregnancy loss and the effect of folic acid and vitamin b12 on homocysteine levels: a prospective analysis // Int. J. Reprod. Contracept. Obstet. Gynecol. 2017. Vol. 6. P. 2258-2261.
30. Wilson R.D., Audibert F., Brock J.A. et al. Pre-conception folic acid and multivitamin supplementation for the primary and secondary prevention of neural tube defects and other folic acid-sensitive congenital anomalies // J. Obstet. Gynaecol. Can. 2015. Vol. 37, N 6. P. 534-552.
31. Optimal Serum and Red Blood Cell Folate Concentrations in Women of Reproductive Age for Prevention of Neural Tube Defects. World Health Organization, 2015. 44 p.
32. Пустотина О.А. Достижения и риски применения фолатов вне и во время беременности // Мед. совет. 2015. № 9. С. 92-99.
33. Бицадзе В.О., Самбурова Н.В., Макацария Н.А., Мищенко А.Л. Фолатдефицитные состояния в акушерской практике и проблема их коррекции // Акуш., гин. и репродукция. 2016. Т. 10, № 1. С. 38-48.
34. Жиляева Т.В. Нарушения обмена фолатов в свете дизонтогене-тической гипотезы этиологии шизофрении // Соц. и клин. психиатрия.
2012. Т. 22, № 1. С. 88-94.
35. КОК+фолаты: первая контрацепция с заботой о будущих детях. [Электронный ресурс]. URL: https://medi.ru/info/11126/
36. Folic Acid Supplementation. Obstetrics and Midwifery Review. Clinical Guidelines King Edward Memorial Hospital - Perth Western Australia. May. 2017. 2 p. [Электронный ресурс]. URL: http://www.kemh.health. wa.gov.au/development/manuals/O&G_guidelines/sectionb/1/b1.1.5.pdf.
37. Курмачёва Н.А., Верижникова Е.В., Харитонова О.М. Беременность и полиморфизмы генов фолатного цикла: какую дозу и форму фо-латов выбрать? // Доктор.Ру. Гинекология Эндокринология. 2015. № 14 (115). С. 49-54.
38. Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации : метод. рекомендации. М. : Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2009. 36 с.
39. Wen Sh.W., Champagne J., White R.R. et al. Effect of Folic Acid Supplementation in Pregnancy on Preeclampsia: The Folic Acid Clinical Trial Study // J. Pregnancy. 2013. Vol. 2013. [Электронный ресурс]. URL: https://www.hindawi.com/journals/jp/2013/294312/cta/
40. Hodgetts V.A., Morris R.K., Francis A. et al. Effectiveness of folic acid supplementation in pregnancy on reducing the risk of small-for-gestational age neonates: a population study, systematic review and meta-analysis // BJOG. 2015. Vol. 122. P. 478-490. doi: 10.1111/14710528.13202.
41. Barua S., Kuizon S., Junaid M.A. Folic acid supplementation in pregnancy and implications in health and disease // J. Biomed. Sci. 2014. Vol. 21, N 1. [Электронный ресурс]. doi: 10.1186/s12929-014-0077-z.
42. Дикке Г.Б. Профилактика фолат-чувствительных аномалий плода у женщин с высоким риском // РМЖ. 2017. № 15. С. 1096-1100. [Электронный ресурс]. URL: https://www.rmj.ru/articles/ginekologiya/Pro-filaktika_folat-chuvstvitelynyh_anomaliy_ploda_u_ghenschin_s_vysokim_ riskom/#ixzz58L1BuMlN.
43. Kancherla V., Md Sharif ^е Hasan O., Hamid R. et al. Prenatal folic acid use associated with decreased risk of myelomeningocele: a
case-control study offers further support for folic acid fortification in Bangladesh // PLoS One. 2017 Nov 30. [Электронный ресурс]. URL: https:// doi.org/10.1371/journal.pone.0188726.
44. Мамедова Э.И. «За» и «против» фортификации продуктов питания фолиевой кислотой // Междунар. студенческий вестн. 2016. № 4-3. [Электронный ресурс]. URL: https://www.eduherald.ru/ru/article/ view?Id=16210.
45. Прегравидарная подготовка: клинический протокол / под ред. В.Е. Радзинского. М. : Редакция журнала StatusPraesens, 2016. 80 с.
46. Nutrition for Pregnancy and Breastfeeding. Women's and Children's Health Network Nutrition Department, 2014. [Электронный ресурс]. URL: http://www.wch.sa.gov.au/services/az/other/nutrition/documents/ Pregnancy_Breastfeeding.pdf.
47. Громова О.А., Лиманова О.А., Керимкулова Н.В. и др. Дозирование фолиевой кислоты до, во время и после беременности: все точки над «i» // Акуш. и гин. 2014. № 6. [Электронный ресурс]. URL: https:// aig-journal.ru/ru/archive/article/13497.
48. Wang M., Wang Z.P., Gao L.J., Gong R. et al. Maternal body mass index and the association between folic acid supplements and neural tube defects // Acta Paediatr. 2013. Vol. 102. P. 908-913.
49. Czeizel A.E, Bartfai Z., Banhidy F. Primary prevention of neural-tube defects and some other congenital abnormalities by folic acid and multivitamins: history, missed opportunity and tasks // Ther. Adv. Drug Saf. 2011. Vol. 2, N 4. P. 173-188. doi: 10.1177/2042098611411358.
50. Керимкулова Н.В., Громова О.А., Никифорова Н.В. и др. Фар-макоэкономический анализ витаминно-минеральных комплексов и препаратов отдельных микронутриентов для нутритивной поддержки беременности // Эффективная фармакотер. 2012. № 3. [Электронный ресурс]. URL: http://umedp.ru/upload/iblock/e02/e02c04bb25d61b-b7a48564db3cf25f2c.
REFERENCES
1. WHO/CDC/ICBDSR. Birth defects surveillance training: facilitator's guide. Geneva : World Health Organization, 2015.
2. WHO. Guideline: Optimal serum and red blood cell folate concentrations in women of reproductive age for prevention of neural tube defects. Geneva : World Health Organization, 2015.
3. Eke C.B., Uche E.O., Chinawa J.M. et al. Epidemiology of congenital anomalies of the central nervous system in children in Enugu, Nigeria: a retrospective study // Ann. Afr. Med. 2016. Vol. 15, N 3. P. 126-132. doi: 10.4103/1596-3519.188892. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pmc/articles/PMC5402814.
4. WHO, World health rankings, 2014. [Электронный ресурс]. URL: http://www.worldlifeexpectancy.com/cause-of-death/congenital-anoma-lies/by-country.
5. Skladanovskaya T.V., Sviridova N.I. Fetal congenital anomalies -folate-dependent pathology. Lekarstvennyy vestnik [Medicinal Bulletin]. 2013; 7 (4) (52): 17-20. (in Russian)
6. WHO. Guideline: Daily iron and folic acid supplementation in pregnant women. Geneva, World Health Organization, 2012. [Electronic resource]. URL: http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/77770/V9789241501996_ eng.pdf.
7. De-Regil L.M., Peña-Rosas J.P., Fernández-Gaxiola A.C., Rayco-Solon P. Effects and safety of periconceptional oral folate supplementation for preventing birth defects // Cochrane Database Syst. Rev. 2015. Vol. 12. CD007950. doi: 10.1002/14651858.CD007950.pub3.
8. Marchetta C.M., Devine O.J., Crider K.S., Tsang B.L. et al. Assessing the association between natural food folate intake and blood folate concentrations: a systematic review and Bayesian meta-analysis of trials and observational studies // Nutrients. 2015. Vol. 7, N 4. P. 2663-2686. [Electronic resource]. URL: http://www.mdpi.com/2072-6643/7/4/2663/htm.
9. Peña-Rosas J.P., De-Regil L.M., Gomez Malave H. et al. Intermittent oral iron supplementation during pregnancy // Cochrane Database Syst. Rev. 2015. Vol. CD009997. URL: http://onlinelibrary.wiley.com/ doi/10.1002/14651858.CD009997.pub2/
10. Viswanathan M., Treiman K.A., Doto J.K. et al. Folic Acid Supplementation: an Evidence Review for the U.S. Preventive Services Task Force. Rock-ville, MD : Agency for Healthcare Research and Quality (US), 2017. [Electronic resource]. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK410113/
11. Institute of Medicine (US). Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes and its Panel on Folate, Other B Vitamins, and Choline. Dietary Reference Intakes for Thiamin, Riboflavin,
51. Ших Е.В., Махова А.А. Преимущества проведения коррекции фолатного статуса с использованием витаминно-минерального комплекса, содержащего метафолин // Трудный пациент. 2013. Т. 11, № 8-9. С. 26-31.
52. Громова О.А., Тетруашвили Н.К., Торшин И.Ю., Лиманова О.А. Фундаментальные исследования, доказательная медицина и перспективы использования активных форм фолатов в акушерстве и гинекологии // Фарматека. 2013. № 3. [Электронный ресурс]. URL: https:// www.pharmateca.ru/ru/archive/article/8728
53. Pietrzik K., Bailey L., Shane B. Folic acid and L-5-methyltetrahydro-folate: comparison of clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics // Clin. Pharmacokinet. 2010. Vol. 49, N 8. P. 535-548.
54. Prinz-Langenohl R., Bramswig S., Tobolski O. et al. [6S]-5-methyl-tetrahydrofolate increases plasma folate more effectively than folic acid in women with the homozygous or wild-type 677C^T polymorphism of methy-lenetetrahydrofolate reductase // Br. J. Pharmacol. 2009. Vol. 158, N 8. P. 2014-2021.
55. Курмачева Н.А., Харитонова О.М., Верижникова Е.В. Акушерские и перинатальные аспекты выбора фолатсодержащих препаратов при невынашивании беременности // Гинекология. 2016. № 6. С. 51-55.
56. Пустотина О.А., Ахмедова А.Э. Роль фолатов вразвитии осложнений беременности // Эффективная фармакотер. 2014. № 3 (35). [Электронный ресурс]. URL: http://umedp.ru/articles/rol_folatov_v_raz-vitii_oslozhneniy_beremennosti.html.
57. Громова О.А., Торшин И.Ю., Тетруашвили Н.К., Лиманова О.А. О новых тенденциях в нутрициальной поддержке беременности // Акуш. и гин. 2018. № 1. 21-28.
58. Указ Президента Владимира Путина от 7 мая 2018 г. [Электронный ресурс]. URL: https://crimeapress.info/mayskiy-ukaz-prezidenta-putina-2018/#hcq=j94YLUq.
Niacin, Vitamin B6, Folate, Vitamin B12, Pantothenic Acid, Biotin, and Choline. Washington, DC: National Academies Press (US), 1998. [Electronic resource]. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK114310/ doi:10.17226/6015.
12. Gromova O.A., Serov V.N., Torshin I.Yu., Kerimkulova N.V.1, Limanova O.A. A role of folic acid-containing vitamin-mineral complexes in prophylaxis of congenital heart diseases and neural tube defects. Effektivnaya farmakoterapiya [Effective Pharmacotherapy]. 2015. № 4 (36): 4-15. (in Russian)
13. Shaljyan A.L., Vardanyan G.S., Saharyan A.V., Aghajanov M.I. Possible biochemical mechanisms involved in beneficial and adverse effects of folates. Obesity and metabolism. 2016; 13 (3): 9-14. [Electronic resource]. doi: 10.14341/OMET201639-14. (in Russian)
14. Folate cycle disorders caused by genetic polymorphisms (Interdisciplinary issues - a review). Health of Ukraine 2013. 09.04: 4950. (in Russian)
15. Kokh N.V., Slepukhina A.A., Lifshits G.I. Folate cycle: review and practical recommendations for the interpretation of genetic tests. Meditsinskaya genetika [Medical Genetics]. 2015; 14 (11): 3-8. [Electronic resource]. URL: http://www.medgen-journal.ru/jour/article/view/63/11. (in Russian)
16. Shakhmatova O.O., Komarov A.L., Panchenko E.P. Disruption of homocysteine metabolism as a risk factor for the development of cardiovascular diseases: the effect on the prognosis and the possibilities of medical correction. Kardiologiya [Cardiology]. 2010; 1: 42-50 [Electronic resource]. URL: https://lib.medvestnik.ru/articles/Narushenie-obmena-go-mocisteina-.html. (in Russian)
17. Snezhitsky V.A. et al. Clinical aspects of hyperhomocysteinemia: monograph. Edit. by V.A. Snezhitsky, V.M. Pyrochkin. Grodno: State State Medical University, 2011. 292 p. (in Russian)
18. Weiner A.S., Zhechev D.A., Kechin A.A., Kudryavtseva E.A., Gor-deeva L.A., Voronina E.N., Shabaldin A.V., Filipenko M.L. Folate metabolism and congenital anomalies. Mat' i ditya v Kuzbasse [Mother and Child in Kuzbass]. 2011; 2 (45): 3-10. (in Russian)
19. Butenko A.V. Homocysteine: influence on biochemical processes in the human body. Molodoy uchenyy [Young Scientist]. 2016; 1: 78-82. URL: https://moluch.ru/archive/105/24912/. (in Russian)
20. Grechanina E.Y., Lesovoj V.N., Myasoedov V.V., Grechanina J.B., Gusar V.A. Natural connection between the development of certain epi-genetic diseases and the violation of DNA methylation due to the deficit
of enzymes of the folate cycle. Ultrasound perinatal diagnosis. 2010; 29: 27-59. [Electronic resource]. URL: http://repo.knmu.edu.ua/bit-stream/123456789/628/3/rpeHaHMHa%20E.fl.%2B.pdf. (in Russian)
21. Kerkeshko G.O., Arutjunyan A.V., Arzhanova O.N., Milyutina Yu.P. Folate therapy optimization in complicated pregnancy. Journal of Obstetrics and Women's Diseases 2013; 62 (6): 25-36. (in Russian)
22. Mozgovaya E.V., Prokopenko V.M., Oparina T.I., Novikova T.D. Evaluation of the clinical efficacy of a vitamin-and-mineral complex for the prevention of pregnancy complications. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2011; 4: 89-94. (in Russian)
23. Gromova O.A., Torshin I.Yu., Kerimkulova N.V., Mozgovaya E.V., Limanova O.A. On the possibility of standardized forms of omega-3 polyunsaturated fatty acids administration in therapy and prevention of thrombophilia. Bioinformation analysis of molecular physiology and evidence-based medicine. Effektivnaya farmakoterapiya. Akusherstvo i ginekologiya. [Effective Pharmacotherapy. Obstetrics and gynecology]; 2012; 5: 32-40. (in Russian)
24. Mahmood L. The metabolic processes of folic acid and Vitamin B12 deficiency J Health Res Rev. 2014; 1 (1): 5-9.
25. Kim M.W., Hong S.-C., Choi J.S., Han J.-Y., oh M.-J., Kim H.J., Nava-Campo A., Koren G. Homocysteine, folate and pregnancy outcomes. Effektivnaya farmakoterapiya [Effective Pharmacotherapy]. 2014; 23: 24-30. (in Russian)
26. Snitsarenko E.N., Yakovets S.M. The clinical aspects of hyper-homocysteinema. Mediko-biologicheskiye problemy zhiznedeyatel'nosti [Medical and Biological Problems of Life Activity]/ 2016; 2 (16): 12-20. (in Russian)
27. Demchenko N.S. Evaluation of the role of folate cycle gene polymorphism and angiogenesis in non-developing pregnancy. Diss. EKaterinburg,
2015. 160 p. (in Russian)
28. Tkachenko L.V., Khomich E.A. Features of pregravid preparation in women with undeveloped pregnancy in past medical history. Meditsinskiy alfavit [Medical Alphabet]. 2016; 3 (27) (290): 14-9. (in Russian)
29. Mukhopadhyay I., Pruthviraj V., Rao P.S., Biswas M. Hyperhomo-cysteinemia in recurrent pregnancy loss and the effect of folic acid and vitamin b12 on homocysteine levels: a prospective analysis // Int. J. Reprod. Contracept. Obstet. Gynecol. 2017. Vol. 6. P. 2258-2261.
30. Wilson R.D., Audibert F., Brock J.A. et al. Pre-conception folic acid and multivitamin supplementation for the primary and secondary prevention of neural tube defects and other folic acid-sensitive congenital anomalies // J. Obstet. Gynaecol. Can. 2015. Vol. 37, N 6. P. 534-552.
31. Optimal Serum and Red Blood Cell Folate Concentrations in Women of Reproductive Age for Prevention of Neural Tube Defects. World Health Organization, 2015. 44 p.
32. Pustotina O.A. Achievements and risks of folate use during and not in pregnancy. Meditsinskiy sovet [Medical Advice]. 2015; 9: 92-9. (in Russian)
33. Bitsadze V.O., Samburova N.V., Makatsariya N.A., Mishchenko A.L. Folate deficiency in obstetrics and the problem of its correction. Akusherstvo, ginekologiya, reproduktsiya. [Obstetrics, Gynecology, Reproduction].
2016. T. 10, № 1. C. 38-48. (in Russian)
34. Zhilyaeva T.V. Disordered folate metabolism in the light of dysontogenetic theory of schizophrenia. Sotsial'naya i klinichiskaya psikhiatriya [Social and Clinical Psychiatry]. 2012; 22 (1): 88-94. (in Russian)
35. COC + folates: first contraception with care for unborn children. [Electronic resource]. URL: https://medi.ru/info/11126/ (in Russian)
36. Folic Acid Supplementation. Obstetrics and Midwifery Review. Clinical Guidelines King Edward Memorial Hospital - Perth Western Australia. May. 2017. 2 p. [Electronic resource]. URL: http://www.kemh.health.wa.gov. au/development/manuals/O&G_guidelines/sectionb/1/b1.1.5.pdf.
37. Kurmacheva N.A., Verizhnikova E.V., Kharitonova O.M. Pregnancy and polymorphisms in folate-cycle genes: what dose and formulation of folates to choose? Doctor.Ru. Gynecology. Endocrinology. 2015; 14 (115): 49-54. (in Russian)
38. Norms of physiological needs for energy and nutrients for various groups of the population of the Russian Federation: guidelines. Moscow: Federal Center for Hygiene and Epidemiology of Rospotrebnadzor, 2009. 36 p. (in Russian)
39. Wen Sh.W., Champagne J., White R.R., et al. Effect of Folic Acid Supplementation in Pregnancy on Preeclampsia: The Folic Acid Clinical Trial Study. J Pregnancy. 2013; 2013 [Electronic resource]. URL: https://www. hindawi.com/journals/jp/2013/294312/cta/
40. Hodgetts V.A., Morris R.K., Francis A., et al. Effectiveness of folic acid supplementation in pregnancy on reducing the risk of small-for-gesta-tional age neonates: a population study, systematic review and meta-analysis. BJOG. 2015; 122: 478-90. doi: 10.1111/1471-0528.13202.
41. Barua S., Kuizon S., Junaid M.A. Folic acid supplementation in pregnancy and implications in health and disease. J Biomed Sci. 2014; 21 (1). [Electronic resource]. doi: 10.1186/s12929-014-0077-z.
42. Dikke G.B. Prevention of folate-sensitive fetal anomalies in women with high risk. Russkiy meditsinskiy zhurnal [Russian Medical Journal]. 2017; 15: 1096-100. [Electronic resource]. URL: https://www. rmj.ru/articles/ginekologiya/Profilaktika_folat-chuvstvitelynyh_anomaliy_ ploda_u_ghenschin_s_vysokim_riskom/#ixzz58L1BuMlN. (in Russian)
43. Kancherla V., Md Sharif Ibne Hasan O., Hamid R., et al. Prenatal folic acid use associated with decreased risk of myelomeningocele: a case-control study offers further support for folic acid fortification in Bangladesh. PLoS One. 2017 Nov 30. [Electronic resource]. URL: https:// doi.org/10.1371/journal.pone.0188726.
44. Mamedova E.I. «Pros and cons» fortification of foods of folic acid. Mezhdunarodnyy studencheskiy nauchnyy vestnik [International Student Science Bulletin]. 2016; 4-3. [Electronic resource]. URL:https://www. eduherald.ru/ru/article/view?Id=16210. (in Russian)
45. Pregravid preparation: clinical protocol. Edit. by V.E. Radzinsky. Moscow: StatusPraesens, 2016. 80 c. (in Russian)
46. Nutrition for Pregnancy and Breastfeeding. Women's and Children's Health Network Nutrition Department, 2014. [Electronic resource]. URL: http://www.wch.sa.gov.au/services/az/other/nutrition/documents/ Pregnancy_Breastfeeding.pdf.
47. Gromova O.A., Limanova O.A., Kerimkulova N.V., Torshin I.Yu., Ru-dakova K.V. Folic acid dosage before, during, and after pregnancy: to dot the i's and cross the t's. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2014; 6. [Electronic resource]. URL: https://aig-journal.ru/ru/ar-chive/article/13497. (in Russian)
48. Wang M., Wang Z.P., Gao L.J., Gong R., et al. Maternal body mass index and the association between folic acid supplements and neural tube defects. Acta Paediatr. 2013; 102: 908-13.
49. Czeizel A.E, Bartfai Z., Banhidy F. Primary prevention of neural-tube defects and some other congenital abnormalities by folic acid and multivitamins: history, missed opportunity and tasks. Ther Adv Drug Saf. 2011; 2 (4): 173-88. doi: 10.1177/2042098611411358.
50. Kerimkulova N.V., Gromova O.A., Nikiforova N.V., et al. Pharma-coeconomic analysis of vitamin-mineral complexes and preparations of individual micronutrients for nutritional support of pregnancy. Effektivnaya farmakoterapiya [Effective Pharmacotherapy]. 2012. № 3. [Electronic resource]. URL: http://umedp.ru/upload/iblock/e02/ e02c04bb25d61bb7a48564db3cf25f2c. (in Russian)
51. Shikh E.V., Makhova A.A. Benefits of folate status correction using metafolin-contained vitamin-mineral complex. Trudny patsient [Difficult Patient]. 2013; 11 (8-9): 26-31. (in Russian)
52. Gromova O.A., Tetruashvili N.K., Torshin I.Yu., Limanova O.A. Basic research, evidence-based medicine and prospects for use of active forms of folate in obstetrics and gynecology. Farmateka [Pharmateca]. 2013; 3. [Electronic resource]. URL: https://www.pharmateca.ru/ru/archive/ar-ticle/8728 (in Russian)
53. Pietrzik K., Bailey L., Shane B. Folic acid and L-5-methyltetrahydro-folate: comparison of clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics. Clin Pharmacokinet. 2010; 49 (8): 535-48.
54. Prinz-Langenohl R., Brämswig S., Tobolski O., et al. [6S]-5-methyl-tetrahydrofolate increases plasma folate more effectively than folic acid in women with the homozygous or wild-type 677C^T polymorphism of meth-ylenetetrahydrofolate reductase. Br J Pharmacol. 2009; 158 (8): 2014-21.
55. Kurmacheva N.A., Kharitonova O.M., Verizhnikova E.V. Obstetric and perinatal aspects of choosing folate containing medications for miscarriage treatment . Ginekologiya [Gynecology]. 2016; 6: 51-5. (in Russian)
56. Pustotina O.A., Akhmedova A.E. A role of folates in developing complications of pregnancy. Effektivnaya farmakoterapiya [Effective Pharmacotherapy]. 2014. № 3 (35). [Electronic resource]. URL: http://umedp. ru/articles/rol_folatov_v_razvitii_oslozhneniy_beremennosti.html. (in Russian)
57. Gromova O.A., Torshin I.Yu., Tetruashvili N.K., Limanova O.A. New trends in nutritional support of pregnancy. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2018; 1: 21-8. (in Russian)
58. Decree of President Vladimir Putin of May 7, 2018. [Electronic resource]. URL: https://crimeapress.info/mayskiy-ukaz-prezidenta-putina-2018/#hcq=j94YLUq. (in Russian)
