CC BY
570
О.А. ПУСТОТИНА, д.м.н., профессор, кафедра акушерства, гинекологии и репродуктивной медицины Российского университета дружбы народов, Москва
ДОСТИЖЕНИЯ И РИСКИ ПРИМЕНЕНИЯ ФОЛАТОВ
ВНЕ И ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ
90% популяции имеет дефицит фолатов, который связан как с недостаточным потреблением фолатсо-держащих пищевых продуктов, так и с нарушением функции ферментов фолатного цикла. Вследствие высокой распространенности среди населения генетических полиморфизмов ферментов фолатного цикла патогенетически обоснованным является применение поливитаминно-минерального комплекса, содержащего фолаты в биологически активной форме.
Ключевые слова:
фолиевая кислота, метафолин, 5-МТГФР полиморфизм гена, фолатный дефицит гипергомоцистеинемия, пороки развития плода Фемибион
ЗНАЧЕНИЕ ФОЛАТОВ В ОРГАНИЗМЕ
Фолаты представляют собой химические соединения на основе фолиевой кислоты и в целом составляют витамин В9. Они незаменимы для осуществления основных обменных процессов, важнейшие из которых - синтез нуклеотидов и репликация ДНК, обеспечивающие физиологическое деление и нормальный рост всех клеток в организме [1, 2].
При дефиците фолатов процесс репликации нарушается, что в первую очередь отражается на быстропроли-ферирующих клетках, таких как кроветворные и эпителиальные. Повреждение кроветворных клеток приводит к нарушению гемопоэза в костном мозге с формированием мегалобластного типа кроветворения и развитием анемии, тромбоцитопении и лейкопении. В результате повреждения деления эпителиальных клеток ухудшается регенерация кожи и слизистых оболочек, формируются злокачественные заболевания [3-5].
Фолаты принимают участие в реакциях метилирования белков, гормонов, липидов, нейромедиаторов, ферментов и других незаменимых компонентов обмена веществ. Важнейшим субстратом для метилирования в организме является ДНК. Метилирование ДНК обеспечивает функционирование клеточного генома, регуляцию онтогенеза и клеточную дифференцировку [4]. Также с ним связана деятельность иммунной системы, которая через реакции метилирования распознает и подавляет экспрессию чужеродных генов. Результатом дефектов метилирования становятся такие патологические состояния, как рак, атеросклероз, нейродегенеративные, аутоиммунные и аллергические заболевания [6-8].
Высокочувствительны к негативному влиянию фолатде-фицита эмбриональные клетки и ткани хориона у беременной женщины, которые, наряду с кроветворными и эпите-
лиальными клетками, относятся к быстропролиферирую-щим. Расстройство работы генома клеток трофобласта во время их деления и дифференцировки приводит к нарушению эмбриогенеза, формированию пороков развития у плода и осложненному течению беременности [9, 10].
МЕТАБОЛИЗМ ФОЛАТОВ В ОРГАНИЗМЕ
Фолаты не синтезируются в организме и поступают к нам с пищевыми продуктами. Наибольшее количество фолатов содержится в зеленых овощах, зелени, семенах подсолнечника, бобовых, цитрусовых и печени животных. С ограниченным потреблением фолатсодержащих продуктов питания обусловлена высокая частота дефицита фолатов среди населения, который имеется почти у 90% популяции [11].
Недостаток фолатов также развивается при алкоголизме, курении, приеме ряда лекарственных средств (анти-конвульсанты, сульфаниламиды, метотрексат, комбинированные гормональные контрацептивы и др.), при синдроме мальабсорбции (в т. ч. после резекции желудка для коррекции массы тела), сахарном диабете и гипотиреозе.
Кроме того, полноценный цикл обмена фолатов и сопряженных с ним клеточных процессов в организме возможен не только при достаточном поступлении фоли-евой кислоты, но и при нормальном функционировании ферментов фолатного цикла: метилентетрагидрофолат-редуктазы (МТГФР), метионинсинтазы и цистатионинсин-тазы. Наиболее часто встречается нарушение фермента МТГФР вследствие врожденного полиморфизма в его генах: гомозиготная форма обнаруживается у 15-20% населения, гетерозиготная - у 40-60%. МТГФР - это основной фермент фолатного цикла. Он преобразует все неактивные формы фолатов - как поступившие в организм, в т. ч. синтетическую фолиевую кислоту в таблетках, так и находящиеся в клетках, - в биологически активный 5-МТГФ (рис. 1, 2). Нарушение функции данного фермента, активность которого при гетерозиготной форме полиморфизма снижается на 30% от исходной, а при гомозиготной форме - на 30%, ведет к резкому снижению образования активных фолатов и развитию фолатдефицита. Женщины с полиморфизмом гена МТГФР относятся к
группе высокого риска по развитию сердечно-сосудистых и злокачественных заболеваний, а также значительно чаще имеют осложненное течение беременности и пороки развития плода [1, 4, 12, 13].
В связи с широким распространением фолатдефицита с 1998 г. в США, Австралии и многих европейских странах проводится программа фортификации продуктов питания фолиевой кислотой. Она регламентирует обогащение продуктов питания (крупы, мука, хлеб и макаронные изделия) синтетической фолиевой кислотой в концентрации 140 мкг на 100 г продукта с целью увеличения ее потребления в общей популяции до 100 мкг/сут.
Однако фолиевая кислота, потребляемая населением в процессе фортификации продуктов питания или в составе таблеток, а также большинство пищевых фолатов являются биологически неактивными. Всасывается из кишечника в систему кровообращения и затем потребляется клетками только одна форма фолиевой кислоты -моноглутамат 5-МТГФ (рис. 1). Остальные формы фолатов представляют собой неактивные полиглутаматы, которые в щеточной каемке слизистой оболочки кишечника сначала преобразуются в моноглутаматы и при всасывании из кишечника в кровь под воздействием фермента МТГФР тоже превращаются в моноглутамат 5-МТГФ, который поступает в клетки организма и участвует в биологических процессах: циклах клеточной репликации и метилирования (рис. 2).
Цикл метилирования включает трансформацию аминокислоты метио-нин, поступающей в организм с продуктами животного происхождения (мясо, молоко и яйца), в S-аденозил-метионин и затем гомоцистеин. S-аденозилметионин является донором метила для всех клеточных метил-трансфераз, метилирующих различные субстраты (ДНК, белки, липиды, ферменты и т. д.). После потери метиль-ной группы он преобразуется в гомоцистеин, часть которого метаболизиру-ется при участии В6-зависимого фермента цистатионинсинтазы и выводится почками, а часть повторно метилируется и превращается в метионин, что ведет к возобновлению клеточного цикла метилирования. Метилирование гомоцистеина происходит за счет метильных групп поступившего в клетки моноглутамата 5-МТГФ, которые транспортируются с помощью В12-зависимого фермента метионин-синтазы. Таким образом, фолаты обе-
спечивают постоянное снабжение метильными группами циклы метилирования.
После участия в цикле метилирования 5-МТГФ вновь превращается в полиглутаматы фолиевой кислоты. Полиглутаматы участвуют в другом, не менее важном процессе обмена веществ: обеспечивают цикл синтеза нуклеотидов и репликацию ДНК, что позволяет клеткам делиться. В результате данных реакций образуются промежуточные формы фолиевой кислоты - полиглутамат дигидрофолат и 5,10-метилентетрагидрофолат. Дигидро-фолаты с помощью фермента дегидрофолатредуктазы (ДГФР) обратно превращаются в полиглутаматы тетраги-дрофолатов и вновь используются в синтезе предшественников нуклеотидов для образования ДНК и клеточ-
Рисунок 1. Метаболизм фолатов в кишечнике
Рисунок 2. Метаболизм фолатов в клетке
^^^ Метилирование ДНК,
липидов, белков SAH Цикл метилирования
ЭИ** Гомоцистеин —► Метионин
, Метионии-синтаза В12 -
МТГФР
ДГФР
шишшш^м Цикл ДНК Синтез предшественников нуклеотидов
X
^ ДНК
\ I ДГФР
ного деления. 5,10-метилентетрагидрофолаты под воздействием фермента МТГФР повторно превращаются в активный моноглутамат 5-МТГФ, который, наряду с поступившим из крови метилфолатом, используется для повторного метилирования гомоцистеина в метионин и участия последнего в циклах метилирования [1, 4, 6].
ДЕФИЦИТ ФОЛАТОВ, ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИЯ И РИСК СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Гомоцистеин - это аминокислота, которая образуется в организме из метионина после его участия в реакциях метилирования. В то же время он является субстратом для возобновления цикла метилирования, превращаясь повторно в метионин с помощью переноса из фолатов новых метильных групп.
При недостатке фолатов нарушается процесс ремети-лирования гомоцистеина и происходит его накопление в организме. При увеличении уровня гомоцистеина в крови повышается риск тромбофилических осложнений, таких как инфаркт миокарда, инсульт и венозная тромбоэмболия. Гипергомоцистеинемия вызывает повреждение сосудистого эндотелия, что активирует факторы свертывающей системы крови и приводит к повышению тромбооб-разования, в то время как деятельность антисвертываю-щего звена гемостаза ухудшается. Кроме того, в местах повреждения сосудистой стенки происходит отложение холестерина, кальция и продуктов распада клеток с образованием атеросклеротических бляшек, приводя к развитию ишемической болезни сердца. Таким образом, гипергомоцистеинемия является доказанным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний [13-16].
Нижний уровень гомоцистеина в сыворотке крови составляет 5 мкмоль/л, тогда как верхний предел варьирует между 10 и 20 мкмоль/л в зависимости от возраста, пола, этнической группы и особенностей потребления фолатов [15]. В ряде крупномасштабных исследований показано, что при сывороточной концентрации гомоци-стеина £ 10 мкмоль/л отмечается значительное увеличение риска развития ишемической болезни сердца, инсульта, инфаркта, а также злокачественных новообразований. Наряду с этим значительно повышается показатель общей смертности, включающий смертность как от сердечнососудистых заболеваний, так и не связанных с ними причин, в т. ч. злокачественных новообразований [13, 15, 16].
Гипергомоцистеинемия может быть приобретенной и наследственной. Приобретенная гипергомоцистеинемия возникает при недостаточном потреблении пищевых продуктов, богатых фолиевой кислотой, при нарушении всасывания фолатов в кровь на фоне заболеваний кишечника. Алкоголизм, курение, применение ряда лекарственных средств (противосудорожные, гормональные контрацептивы, барбитураты, сульфаниламиды, противоопухолевые), гипотиреоз, сахарный диабет могут также приводить как к дефициту фолатов, так и развитию гипергомо-цистеинемии. Накопление сывороточного гомоцистеина может быть следствием нарушения его выведения при заболеваниях почек [1, 6, 13].
Немаловажную роль в метаболизме гомоцистеина также играют ферменты фолатного цикла: МТГФР, метио-нинсинтаза и цистатионинсинтаза. Они обеспечивают как реметилирование гомоцистеина и превращение в метионин, так и удаление его избытка через мочевыделитель-ную систему. Функционирование метиленсинтазы и цисто-тионинсинтазы зависит от количества поступающих в организм витаминов В12 и В6. Также встречается наследственная недостаточность ферментов, возникающая в результате полиморфизмов в их геноме [1, 4, 12, 13].
Было установлено, что регулярный прием фолиевой кислоты (в дозе около 200 мкг/сут) достоверно снижает уровень гомоцистеина в крови и сокращает смертность от сердечно-сосудистых заболеваний [17]. В странах, реализующих программу фортификации фолатами пищевых продуктов, отмечено снижение частоты госпитализации по причине острого инфаркта миокарда [18].
Полноценный цикл обмена фолатов и сопряженных с ним клеточных процессов в организме возможен не только при достаточном поступлении фолиевой кислоты, но и при нормальном функционировании ферментов фолатного цикла: метилентетра-гидрофолатредуктазы, метионинсинтазы и цистатионинсинтазы
Фортификационные программы положительно влияют на снижение частоты острого инсульта [18]. Так, сравнение степени снижения данного показателя за период 1990-2002 гг. в США и Канаде, применяющих программы фортификации пищевых продуктов, с аналогичным показателем в Великобритании, где фортификация не является обязательной, показало более значительные темпы снижения частоты инсультов в странах с обязательной фортификацией продуктов питания [19].
В то же время в другом метаанализе рандомизированных исследований [20] с участием 37 485 пациентов указывается, что прием фолиевой кислоты в течение 5 лет оказывает незначительный эффект на частоту инфарктов и инсультов. Более того, метаанализ, опубликованный Wang с соавт. [21], не выявил протективного эффекта фолатов в отношении развития тромбофилических осложнений. В противоположность данным выводам, касающихся приема фолиевой кислоты, авторы продемонстрировали снижение на 18% риска инсульта при комбинированном применении фолиевой кислоты с витаминами В6 и В12.
ДЕФИЦИТ ФОЛАТОВ И ОНКОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
При недостатке фолатов в организме нарушается репликация и дифференцировка быстропролиферирую-щих эпителиальных клеток и в результате повреждения их генома повышается риск злокачественных заболеваний. Причем геном раковых клеток становится более
чувствительным к нарушению метаболизма фолатов, чем геном нормальных клеток [22]. Гипергомоцистеинемия также является независимым фактором риска активации канцерогенеза. Проведенные иммунологические и биохимические исследования показали, что недостаток фолатов способствует не только накоплению токсичного гомоцистеина, но и снижает Т-клеточную иммунную противораковую резистентность [20, 22].
В последние годы появилось множество публикаций о связи фолатдефицита с риском возникновения колорек-тального рака, раком молочной железы, раковых и предраковых заболеваний шейки матки [7, 23, 24]. Так, у женщин с ВПЧ-инфекцией и низкой концентрацией фолиевой кислоты и витамина В12 в крови риск CIN на 70% превышал таковой у женщин с нормальной концентрацией фолатов [24].
В результате эпидемиологических и клинических исследований и результатов внедрения программ фортификации пищевых продуктов синтетической фолиевой кислотой была выявлена двунаправленная связь между приемом фолиевой кислоты и уровнем фолатов в крови с риском развития онкологических заболеваний. Было установлено, что онкологический риск повышается как при дефиците фолатов, так и при передозировке синтетической фолиевой кислоты [25].
Сравнительный метаанализ 12 523 случаев злокачественных заболеваний, зарегистрированных в период 1991-2009 гг. в Италии и Швейцарии, в сравнении с 22 828 случаями контроля показал, что потребление не менее 100 мкг в сутки пищевых фолатов значительно снижает риск злокачественных заболеваний любой локализации: пищевода, гортани, желудка, колоректального рака, поджелудочной железы, трахеи, молочной железы, эндометрия, яичников, почек и простаты [26]. В то время как применение синтетической фолиевой кислоты в количестве более 400 мкг в сутки было ассоциировано с достоверным увеличением риска злокачественных заболеваний, таких как рак молочных желез, колоректальный рак, рак легких, простаты и яичников [27].
ДЕФИЦИТ ФОЛАТОВ,
НЕВРОПАТИЯ И ВОЗРАСТНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ
Одним из проявлений дефицита фолатов является невропатия. Она возникает по причине сбоя метилирования основного белка оболочки нервных окончаний миелина, приводящего к ее повреждению и нарушению проводимости нервных импульсов, результатом которой является депрессия, когнитивные расстройства и болезнь Альцгеймера [4].
Исследования показали, что более трети больных с депрессией имеют дефицит фолатов, при этом тяжесть заболевания и эффективность лечения антидепрессантами обратно коррелирует с уровнем фолатов в эритроцитах. В популяционных исследованиях также продемонстрировано, что при адекватном потреблении фолатов с пищей, а также в результате фортификации пищевых продуктов фолатами распространенность депрессии снижается [28].
В последние годы стала очевидной связь недостатка фолатов с развитием шизофрении и аутизма. Формирование данных заболеваний происходит внутриутробно в результате мальформации нервной системы [29]. Результаты 40-летнего исследования «Пренатальные факторы риска шизофрении», проведенного в США, показали, что высокий уровень гомоцистеина во время беременности в 2 раза повышает риск шизофрении и аутизма у ребенка [30].
Низкий фолатный статус коррелирует со снижением слуха,особенно у людей пожилого возраста.Исследование, проведенное в Нидерландах, показало улучшение слуха при дотации фолиевой кислоты (800 мкг/сут) у 800 пожилых пациентов [31]. В ряде исследований была показана ассоциация высокого уровня гомоцистеина в крови с дегенеративными изменениями сосудов глаза и ухудшением зрения у людей пожилого возраста. Ежедневное применение фолиевой кислоты в сочетании с витаминами В6 и В12 у 5 000 пациентов на протяжении 7 лет показало снижение данных осложнений на 34% [32].
Низкое потребление фолатов, а также ассоциированной с ним гипергомоцистеинемии, коррелирует с высокой частотой когнитивных расстройств и болезни Альцгеймера у пожилых людей [33]. Применение добавок фолиевой кислоты на 26% снижает уровень гомоцистеина в крови в сравнении с плацебо и снижает уровень когнитивных расстройств [31]. При сочетанном применении фолиевой кислоты с витаминами В6 и В12 у пациентов, страдающих когнитивными расстройствами и гипер-гомоцистеинемией, снижение сывороточной концентрации гомоцистеина происходит более значимо (на 32%) и на 53% замедляется прогрессирование когнитивных расстройств по сравнению с плацебо [29].
В то же время при потреблении фолиевой кислоты выше суточной потребности, которая составляет 400 мкг/сут, тяжесть когнитивных расстройств у пожилых людей, наоборот, увеличивается [28].
ДЕФИЦИТ ФОЛАТОВ И НАРУШЕНИЯ ГЕМОПОЭЗА
С дефицитом фолатов традиционно связывают развитие анемии. Снижение уровня гемоглобина и эритроцитов происходит в результате нарушения кроветворения в костном мозге. Для нормального эритропоэза необходимо достаточное количество фолатов, витамина В12 и железа. Дефицит фолатов и/или витамина В12 приводит к нарушению деления кроветворных клеток, что сопровождается заменой нормобластного типа кроветворения на мегалобластный, при котором уменьшается количество клеток крови, увеличивается их объем и снижается функциональная активность [1-3, 5, 28, 34].
Назначение синтетической фолиевой кислоты эффективно повышает уровень гемоглобина и эритроцитов в крови, но при условии нормального функционирования ферментов, отвечающих за метаболизм фолатного цикла. В случаях полиморфизма в генах МТГФР и/или метионинсинтазы эффективность такой тактики значительно ниже [3, 28].
Кроме того, назначение синтетической фолиевой кислоты маскирует недостаточность витамина В12, характерного для пернициозной анемии. С витамином В12 связана деятельность фермента метионинсинтазы, отвечающего за перенос метильной группы фолатов в циклы метилирования. Наиболее серьезным последствием этого является повреждение метилирования миелина - белка, обеспечивающего проводимость нервных импульсов. Добавление фолиевой кислоты приводит к восстановлению нормального гемопоэза и лечению анемии, при этом не влияя на процессы метилирования. В результате происходит необратимое разрушение миелина и быстрое прогрессирова-ние неврологической симптоматики: от депрессии к когнитивным расстройствам и болезни Альцгеймера [4, 6].
Анемия, ассоциированная с дефицитом витамина В12, встречается у 20% взрослых людей и более часто у вегетарианцев, беременных и новорожденных детей. В результате распространения программ фортификации количество людей с низким сывороточным уровнем витамина В12 увеличилось на 70-87% [35]. Обследование 1 500 пожилых людей в США показало, что высокий сывороточный уровень фолатов на фоне потребления фортифицированных продуктов нередко сочетается с низким уровнем витамина В12 и имеет наивысший риск развития анемии и когнитивных нарушений [28].
Обследуя женщин с полиморфизмом гена МТГФР [36], которым не проводилась дотация фолатов, мы выявили высокую частоту повреждения не только эритроцитарно-го, но и тромбоцитарного звена гемопоэза. Они характеризовались уменьшением количества и увеличением объема тромбоцитов в сочетании с признаками их функциональной недостаточности (нарушением адгезии, агрегации, удлинением времени кровотечения). При этом у каждой второй женщины с дефектом гена МТГФР имели место обильные и/или длительные менструации, у 86% -кровотечение во время беременности и у каждой пятой -кровотечение в родах или после аборта. Таким образом, прослеживалась связь нарушений в метаболизме фолат-ного цикла с высокой частотой аномальных гинекологических и акушерских кровотечений.
НЕДОСТАТОК ФОЛАТОВ И ОСЛОЖНЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ
Расстройство работы генома эмбриональных клеток во время их деления и дифференцировки приводит к нарушению эмбриогенеза и формированию пороков развития у плода [1]. Одним из тяжелейших пороков, связанных с фолатдефицитом, является незаращение нервной трубки. Каждый год в странах Евросоюза данный порок выявляется более чем у 4 500 беременных, и еще чаще -в странах с низким и средним уровнем дохода. Так, в европейских странах частота порока нервной трубки составляет в среднем 1 на 1 000 новорожденных, тогда как в странах Латинской Америки достигает 5 на 1 000 живорожденных детей.
Существует четкая зависимость частоты порока нервной трубки у плода от уровня фолатов в эритроцитах
крови беременной [1]. В метаанализах рандомизированных клинических исследований установлено, что дополнительный прием фолатов снижает частоту развития порока нервной трубки на 70-75% [10, 37].
Также следствием дефицита фолатов во время беременности является целый спектр различных аномалий мозга, конечностей, ушей, мочевыделительной системы, расщелина верхнего неба, омфалоцеле [9]. Наиболее часто (примерно у 1 из 100 новорожденных) встречаются пороки сердечно-сосудистой системы. Дополнительный прием фолиевой кислоты на протяжении 4 нед. до зачатия и первых 12 нед. беременности снижает риск развития врожденного порока сердца на 26% и дефекта сердечной перегородки на 40% [38].
Кроме негативного влияния на эмбриогенез, недостаточное потребление фолатов нарушает пролиферацию ворсин хориона и формирование плаценты. Нарушение плацентации приводит к осложненному течению беременности: повышается риск невынашивания, недонашивания, плацентарной недостаточности, задержки роста плода, увеличивается количество случаев преэклампсии и отслойки плаценты [9, 39-42].
Гипергомоцистеинемия, развивающаяся вследствие дефицита фолатов, также неблагоприятно влияет на течение беременности. При повышенном содержании гомоцистеина усиливается тромбообразование в зоне плацентации, что нарушает формирование и развитие плаценты и ведет к осложненному течению беременности. Результаты масштабного исследования (Hordaland Homocysteine Study), охватившего 5 883 женщины и их 14 415 беременностей в период 1967-1996 гг., показали достоверное повышение риска развития преэклампсии, отслойки плаценты, преждевременных родов и рождения детей с экстремально низкой массой тела (менее 1 500 г) при концентрации гомоцистеина в сыворотке крови более 9 мкмоль/л. При этом частота осложнений беременности коррелировала со степенью повышения уровня гомоцистеина [43].
Фолатный статус матери во время беременности также имеет важное значение для последующего развития ребенка. С низким потреблением фолиевой кислоты во время беременности ассоциирован низкий индекс психического развития, высокая частота когнитивных нарушений, повышенный риск аутизма и шизофрении [29, 30].
Использование добавок, содержащих фолиевую кислоту, связано с улучшением двигательных, когнитивных и поведенческих показателей у детей в 4 года [44]. Большое Норвежское исследование, включившее 38 954 ребенка, обнаружило значимо меньшую частоту задержки речевого развития у детей 3 лет от матерей, дополнительно принимавших фолиевую кислоту на ранних сроках беременности [45].
Минимально достаточная концентрация фолатов для рождения здорового ребенка составляет 906 нмоль/л [1] и встречается всего у 13% людей в популяции [11], поэтому повсеместно проводятся программы по дотации фолатов беременным женщинам. Назначать фолиевую кислоту
рекомендуется за 8-12 нед. до планируемой беременности [46]. Именно столько времени необходимо для накопления клетками достаточного количества фолатов для профилактики осложнений беременности и пороков развития у плода. Во время беременности прием фолатов продолжается до 12 нед. на протяжении всего периода закладки органов и систем плода и формирования плаценты [47].
В ряде исследований показано, что у женщин, дополнительно принимающих фолиевую кислоту более года до наступления беременности, риск преждевременных родов и рождения ребенка с низкой массой тела снижается на 60-70% в сравнении с 30-50% при приеме фолатов менее года до зачатия [48, 49]. В популяционном исследовании, проведенном в Великобританиии, охватившем около 110 000 беременных женщин, обнаружено, что только стартовая терапия фолатами в прегравидар-ном периоде позитивно влияет на течение и исход беременности, тогда как начало приема фолатов после наступления беременности такого эффекта не имеет [50].
В информационном письме, опубликованном в январе 2015 г. рабочей группой FIGO [47], указывается, что прием фолатов в прегравидарный период и в течение беременности не ограничивается только профилактикой пороков развития у плода. Дополнительный прием фолатов до и после зачатия достоверно снижает риск преждевременных родов, рождения детей с низкой массой тела и аутизма.
РИСКИ ПРИМЕНЕНИЯ
БОЛЬШИХ ДОЗ ФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ
Суточная потребность в фолатах составляет 400 мкг или 0,4 мг. Указанная доза фолиевой кислоты экспертами FIGO считается безопасной и рекомендуется для длительного применения при планировании и во время беременности [47].
Синтетическая фолиевая кислота также, как и большинство пищевых фолатов, для участия в биологически значимых процессах организма должна с помощью ферментов кишечной стенки, в том числе МТГФР, превратиться в активный моноглутамат 5-МТГФ (рис. 1,2). При снижении функции фермента МТГФР образование активных форм нарушается, что приводит к повреждению фолатза-висимых обменных процессов в организме. В связи с широкой распространенностью генетических полиморфизмов ферментов фолатного цикла эффективность синтетической фолиевой кислоты не всегда достаточна [4, 12].
При этом в отличие от пищевых фолатов синтетическая фолиевая кислота в неметаболизированном неактивном виде также может поступать в системный кровоток и захватываться клетками. Вследствие ограничения возможностей ферментативной системы слизистой оболочки кишечника неметаболизированная фолиевая кислота появляется в крови, это происходит при ее суточном потреблении более 200 мкг. Поступая в клетки, она блокирует рецепторы и ферменты, с которыми взаимодей-
ствуют эндогенные активные формы, и, несмотря на достаточный и даже избыточный прием фолиевой кислоты, возникает или еще больше усугубляется функциональный фолатдефицит. Активные метаболизированные фолаты не могут реализовать свои эффекты из-за избытка введенной в составе препаратов или фортифициро-ванных продуктов синтетической фолиевой кислоты. Таким образом, для организма становится опасен не только недостаток фолатов, но и избыток синтетической фолиевой кислоты [4, 12, 28, 51].
В когортном исследовании, оценивающем результаты программы фортификации в США, было показано, что у каждого третьего пожилого американца в сыворотке крови обнаруживается неметаболизированная фолиевая кислота, которая была ассоциирована с низким уровнем витамина В12, повышением частоты анемии и неудовлетворительными тестами когнитивных способностей. Авторы пришли к выводу, что неметаболизированная фолиевая кислота в сыворотке крови может оказывать негативное влияние на деятельность нервной системы. Увеличение когнитивных расстройств у пожилых людей отмечено при потреблении фолиевой кислоты более 400 мкг/сут [28].
Метафолин является биологически активным фолатом и всасывается в кровь без участия ферментативных систем кишечника, в т. ч. фермента МТГФР. Он непосредственно захватывается клетками и используется в обменных процессах -репликации ДНК и циклах метилирования
В результате эпидемиологических и клинических исследований была выявлена двунаправленная связь между приемом фолиевой кислоты, уровнем фолатов в крови и онкологическими заболеваниями [25]. Онкологический риск повышается как при дефиците фолатов, так и при передозировке синтетической фоли-евой кислоты. Есть данные о повышении риска развития рака молочной железы у женщин, принимавших высокие дозы (5 мг) фолиевой кислоты во время беременности [52].
Избыток синтетических фолатов при беременности также ассоциирован с неблагоприятными последствиями для плода и новорожденного. С ним связывают нарушение когнитивных способностей и зрения у новорожденного. Обнаружена корреляция высокого потребления фолатов во время беременности и повышенным риском развития инсулинорезистентности, ожирения и злокачественных заболеваний у детей в старшем возрасте [53, 54].
Высокое потребление синтетических фолатов матерями во время беременности является одним из факторов риска инфекционно-воспалительных и аллергических заболеваний верхних дыхательных путей у детей. Так, обследование 32 077 детей в возрасте 18 мес. выявило увеличение на 24% риска инфекционных заболеваний нижнего респираторного тракта при высокодозирован-
ном потреблении фолиевой кислоты беременной в течение первого триместра [55]. В Датском исследовании с участием 3 786 детей показана прямая корреляция заболеваемости астмой и высоким фолатным статусом во время беременности. При применении натуральных фолатов такой ассоциации не наблюдалось [56].
В Австралийском исследовании было показано, что прием фолиевой кислоты в количестве 500 мкг/сут в третьем триместре беременности на 85% повышает риск развития экземы у детей к первому году жизни по сравнению с суточным потреблением фолиевой кислоты менее 200 мкг [57], при этом связи с пищевыми фолатами также не отмечалось. Обнаружена связь избытка синтетических фолатов с многоплодной беременностью [58].
Таким образом, в результате полученных данных о неблагоприятных эффектах потребления высоких доз (более 400 мкг/сут) синтетической фолиевой кислоты отношение к дотации фолатов по принципу «много не бывает» в настоящее время требует коррекции.
ФОЛИЕВАЯ КИСЛОТА И МЕТАФОЛИН
В последние годы исследования по профилактике осложнений, связанных с дефицитом фолатов, все более фокусируются на дополнительном приеме другой формы синтетической фолиевой кислоты - 5-МТГФ ^-метил-фолат), или метафолина. Метафолин является биологически активным фолатом и всасывается в кровь без участия ферментативных систем кишечника, в т. ч. фермента МТГФР. Он непосредственно захватывается клетками и используется в обменных процессах - репликации ДНК и циклах метилирования. С ним не связаны нарушения физиологического метаболизма фолатов в организме и обусловленных с ним эпигенетических расстройств [4, 12].
Биологически активная форма фолиевой кислоты содержится в поливитаминном комплексе Фемибион, в котором фолаты представлены 200 мкг фолиевой кислоты и 200 мкг метафолина. Кроме того, в нем имеются другие представители витаминов группы В, в том числе В6 и В12, необходимые для деятельности ферментов, обеспечивающих метаболизм фолатов в организме, а также витамины С, Е, РР и йод.
При исследовании уровня фолатов в эритроцитах крови у женщин с полиморфизмом гена МТГФР Р. Принц-Лангехоль и соавт. [12] показали, что метафолин в большей степени повышает их содержание, чем фолиевая кислота. Также метафолин значительнее снижает сывороточный уровень гомоцистеина по сравнению с приемом фолиевой кислоты [46]. Добавление к фолиевой кислоте метафолина и витамина В12 у беременных с анемией более значимо повышает уровень гемоглобина в сравнении с обычной фолиевой кислотой [34]. Кроме того, соче-танное применение фолатов с витаминами В6 и В12, восстанавливая цикл синтеза ДНК и цикл метилирования, сопровождается не только восстановлением гематологических показателей, но и улучшением неврологического статуса [29].
В наших исследованиях мы также продемонстрировали, что назначение Фемибиона беременным с дефектным геном МТГФР позволяет нормализовать гематологические показатели как качественно, так и количественно, а также значительно снизить риск кровотечений и осложненного течения беременности [36]. Результаты пилотного исследования по применению данного поливитаминного комплекса в составе терапии патологических маточных кровотечений на фоне чистогестагенной импланта-ционной контрацепции показали значительное улучшение контроля цикла и повышение комплаентности поль-зовательниц гормональной контрацепции [59].
Являясь поливитаминно-минеральным комплексом, Фемибион отличается от большинства других представителей данной группы пищевых добавок. В его состав входит на 2/3 меньше компонентов, чем в обычной поливитаминной таблетке, что оказывает ощутимо меньшую нагрузку на печень и желудочно-кишечный тракт. Кроме того, содержание большинства витаминов и минералов не превышает 50-75% от суточной потребности, что в сочетании с их поступлением с пищей не приводит к избытку витаминов в организме, не менее опасному, чем их недостаток.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Фолаты играют незаменимую роль в организме: участвуют в клеточной репликации и дифференцировке, обе-
спечивают метилирование всех субстратов обмена веществ. При этом у 90% популяции имеется дефицит фолатов, который связан как с недостаточным потреблением фолатсодержащих пищевых продуктов, так и с нарушением функции ферментов фолатного цикла. Дополнительное потребление синтезированной фолиевой кислоты позволяет значительно сократить частоту сердечно-сосудистых, злокачественных заболеваний, когнитивных расстройств, осложнений беременности и пороков развития у плода, связанных с дефицитом фолатов. При этом следует учитывать, что назначение высоких доз (более 400 мкг/сут) может быть сопряжено с неблагоприятными последствиями как для матери, так и для новорожденного.
Имеющиеся на сегодняшний день данные о негативных последствиях содержания в сыворотке крови неме-таболизированной фолиевой кислоты на эпигенетические процессы позволяют изменить отношение к неконтролируемому приему синтетических фолатов. Кроме того, вследствие высокой распространенности среди населения генетических полиморфизмов ферментов фолатного цикла патогенетически обоснованным является применение поливитаминно-минерального комплекса Фемибион, в состав которого, кроме фолиевой кислоты, входит метаболически активный метафолин, а также витамины В6 и В12, обеспечивающие активность ферментов фолатного цикла и реализацию биологических эффектов фолатов в организме.
ЛИТЕРАТУРА
1. B vitamins and folate chemistry, analysis, function and effects / ed. V.R. Preedy. London: RSC, 2013. 888p.
2. Lucock M. Folic acid: nutritional biochemistry, molecular biology, and role in disease processes. Mol Genet Metab, 2000, 71(1-2): 121-138.
3. Cunningham F, Leveno K, Bloom S, et al. Hematological disorders. In: Williams Obstetrics, 23rd ed. New York: McGraw-Hill, 2009.
4. Pietrzik K, Bailey L, Shane B. Folic acid and L-5-methyltetrahydrofolate: comparison of clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics. Clin Pharmacok, 2010, 49(8): 535-548.
5. Шехтман М.М. Руководство по экстра-генитальной патологии у беременных. 5-е изд. М.: Триада-Х, 2011, 896 с.
6. Crider KS,Yang TP, Berry RJ, Bailey LB. Folate and DNA methylation: a review of molecular mechanisms and the evidence for folate's role. AdvNutr,, 2012, 3(1): 21-38.
7. Duthie SJ. Folat and cancer: how DNA damage, repair and methylation impact on colon carcino-genesis. J Inherit Metab Dis., 2011, 34: 101-109.
8. Kidd PM. Alzheimer's disease, amnestic mild cognitive impairment, and age-associated memory impairment: current understanding and progress toward integrative prevention. Altern Med Rev., 2008, 13: 85-115.
9. Greenberg JA, Bell SJ, Guan Y, et al. Folic Acid Supplementaion and Pregnancy: More Than Just Neural Tube Defect Prevention. Rev Obstet Gynecol., 2011, 4(2): 52-59.
10. Lumley J, et al. Periconceptional supplementation with folate and/or multivitamins for preventing neural tube defects. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2007. Issue 4. Art. No.:CD001056.
11. Fekete K, Berti C, Trovato M, et al. Effect of folate intake on health outcomes in pregnancy: a systematic review and meta-analysis on birth weight, placental weight and length of gestation. Nutr J., 2012, 11: 75-86.
12. Prinz-Langenohl R, Bramswig S, Tobolski O, et al. (6S)-5-methyltetrahydrofolate increases plasma folate more effectively than folic acid in women with the homozygous or wild-type 677C, T polymorphism of methylenetetrahydro-folate reductase. Br J Pharmacol, 2009, 158: 2014-2021.
13. Trabetti E. Homocysteine, MTHFR gene polymorphisms, and cardio-cerebrovascular risk. J Appl Genet., 2008, 49: 267-282.
14. Xiao Y, Zhang Y, Wang M, et al. Plasma S-adeno sylhomocysteine is associated with the risk of cardiovascular events in patients undergoing coronary angiography: a cohort study. Am J Clin Nutr, 2013, 98: 1162-1169.
15. Naess IA, Christiansen SC, Romundstad PR, et al. Prospective study of homocysteine and MTHFR 677TT genotype and risk for venous thrombosis in a general population-results from the HUNT 2 study. Br J Haematol., 2008, 141: 529-535.
15. Refsum H, Nurk E, Smith AD, et al. The Hordaland Homocysteine Study: A Community-Based Study of Homocysteine, Its Determinants, and Associations with Disease. J Nutr, 2006, 136: 1731-1740.
16. Vollset SE, Refsum H, Tverdal A, et al. Plasma total homocysteine and cardiovascular and noncardiovascular mortality: the Hordaland Homocysteine Study. Am J Clin Nutr., 2001, 74: 130-136.
17. Djuric D, Jakovljevic V, Rasic-Markovic A, et al. Homocysteine, Folic acid and coronary artery disease: possible impact on prognosis and therapy. The indian J Chest Dis., 2008, 50.
18. Tu JV, Nardi L, Fang J, et al. National trends in rates of death and hospital admissions related to acute myocardial infarction, heart failure and stroke, 1994-2004. CMAJ 2009; 180: E118-25.
19. Yang 0, Botto LD, Erickson JD, et al. Improvement in stroke mortality in Canada and in England and Wales, 1990 to 2002. Circulation, 2006, 113: 1335-1343.
20. Clarke R, Halsey J, Lewington S, et al. Effects of lowering homocysteine levels with B vitamins on cardiovascular disease, cancer, and cause-specific mortality: Meta-analysis of 8 randomized trials involving 37 485 individuals. Arch Intern Med, 2010, 170: 1622-31.
21. Wang X, Oin X, Demirtas H, Li J, et al. Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention: a meta-analysis. Lancet, 2007, 369: 1876-82.
22. Wang X, Wu X, Liang Z, et al. A comparison of folic acid deficiency-induced genomic instability in lymphocytes of breast cancer patients and normal non-cancer controls from a Chinese population in Yunnan. Mutagenesis, 2006, 21(1): 41-47.
23. Gibson TM, Weinstein SJ, Pfeiffer RM, et al. Pre-and postfortification intake of folate and risk of colorectal cancer in a large prospective cohort study in the United States. Am J Clin Nutr, 2011.
24. Piyathilake CJ, Macaluso M, Alvarez RD, et al. Lower risk of cervical intraepithelial neoplasia in women with high plasma folate and sufficient vitamin B12 in the post-folic acid fortification era. Cancer Prev Res (Phila), 2009, 2: 658-64.
25. Kim YI. Folate and colorectal cancer: an evidence-based critical review. Mol Nutr Food Res., 2007, 51(3): 267-292.
26. Tavani A, Malerba S, Pelucchi C, et aL Dietary Folates and canser risk in a network of case-control studies. Annals of Oncology, 2012, 23: 2737-2742.
Полный список литературы вы можете запросить в редакции.
