CC BY
317
о
сл I
00
го
Преимущества проведения коррекции фолатного статуса с использованием витаминно-минерального комплекса, содержащего метафолин
Е.В.Ших, А.А.Махова Кафедра клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ПМГМУ им. И.М. Сеченова, Москва
Фолиевая кислота - вещество, полученное путем химического синтеза, которое не является метаболически активным. Метафолин® - синтетическое производное, созданное на базе 5-метил-тетрагидрофо-лата. Преимуществами метафолина являются: непосредственное поступление в организм вещества в биологически активной форме и наличие оптимального эффекта, даже в случае наличия у пациента гомозиготного и/или гетерозиготного генотипов 677C^T полиморфизма метилтетрагидрофолатре-дуктазы (МГТФР). С учетом высокого показателя распространенности генетических полиморфизмов МТГФР среди населения и проблем, связанных с пониженной активностью МТГФР, с целью профилактики и лечения различных патологических состояний, связанных с дефицитом фолатов во время беременности, целесообразно применять витаминно-минеральные комплексы, содержащие Метафолин® - активную форму фолатов с высокой биодоступностью.
Ключевые слова: фолиевая кислота, Метафолин, Фемибион Наталкер, МТГФР, беременность.
Benefits of folate status correction using metafolin-contained vitaminmineral complex
E.V.Shikh, A.A.Makhova Department of clinical pharmacology and internal mediane propaedeutics, I.M.Sechenov FMSMU, Moscow
Folic acid as substance obtained by chemical synthesis and has no own metabolic activity. Metafolin® is a synthetic compound derived from 5-methyl-tetrahyd-rofolate. Benefits of Metafolin include direct intake of biologically active substances; optimal form and effect of the drug even in case of homozygous and/ or heterozygous genotypes 677C^T polymorphism of MTHFR. Considering high prevalence of MTHFR genetic polymorphism and its reduced activity, metafolin-contai-ned vitamin-mineral supplements are preferred as Me-tafolin is the active form of folic acid which presents high bioavailability.
Keywords: folic acid, Metafolin, Femibion Natalcare, MTHFR, pregnancy.
Введение
Постоянный интерес специалистов к фолатам объясняется тем, что учеными установлена роль этого витамина в лечении широкого спектра различных заболеваний. В 1931 г. Люси Уилс описала эффективность экстракта дрожжей в борьбе с тропической макроцитарной анемией на поздних сроках беременности в условиях Индии. Это был первый в мире опыт использования фолатов для профилактики болезней. В 1991 г. группа по исследованию витаминов при Медицинском исследовательском совете подтвердила значение применения фолатов на ранних сроках беременности для предотвращения развития патологии позвоночника плода [1].
В 1995 г. был опубликован анализ 27 исследований более чем у 4000 пациентов с сосудистыми заболеваниями и таким же числом пациентов в контроле, подтвердивший, что гомоцистеин является независимым дифференцированным фактором риска в отношении атеросклероза коронарных, церебральных и периферических сосудов. Снижение уровня гомоцистеина путем образования метионина открыло новые возможности для использования фолатов в профилактике болезней [2].
Фолиевая кислота в профилактике и лечении заболеваний
Фолиевая кислота, гипергомоцистеинемия и риск сердечно-сосудистых заболеваений. По результатам более чем 80 исследований показано, что даже умеренное повышение уровня гомоцистеина в крови увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний. Анализ обсервационных исследований показал, что длительное снижение уровня гомоцистеи-на в плазме крови только лишь на 1 ммоль/л приводит к снижению сердечно-сосудистого риска на 10%. Из 3-х витаминов, которые регулируют уровень го-моцистеина, фолиевая кислота имеет наибольший эффект в снижении базального уровня гомоцистеи-на в крови, при отсутствии существенного дефицита
витамина В., или витамина В,.
12 6
Диета, богатая фолиевой кислотой, связана с пониженным риском сердечно-сосудистых заболеваний [3]. Исследование, проведенное в Финляндии в течение 10 лет показало, что те мужчины, которые потребляли большее количество пищевых фолатов имели на 55% более низкий риск острых коронарных событий по сравнению с теми, кто потреблял меньшее количество фолатов [4]. Увеличение по-
-О
т. .CP
Сведения об авторах:
Ших Евгения Валерьевна - д.м.н., профессор, кафедра клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова
Махова А.А. - к.м.н., кафедра клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова
требления фолатов с пищей или продуктами, обогащенными фолиевой кислотой приводит к снижению уровня гомоцистеина [5]. Недавно проведенный метаанализ 25 рандомизированных контролируемых исследований показал, что дополнительный прием 0,8 мг фолиевой кислоты максимально уменьшает уровень гомоцистеина в плазме; прием в суточных дозах 0,2 и 0,4 мг фолиевой кислоты был связан с 60% и 90% снижением уровня гомоцистеина в плазме крови соответственно. Американская ассоциация Сердца рекомендует дополнительный прием 400 мкг фолиевой кислоты, 2 мг витамина В6 и 6 мкг витамина В12 в качестве стартовой терапии ги-пергомоцистеинемии в случае, если диета, богатая фолатами, не приводит к адекватному снижению уровня гомоцистеина в плазме крови [6]. При этом, хотя дополнительный прием фолиевой кислоты приводит к снижению уровня гомоцистеина в плазме крови, остается неизвестным, снижает ли фолие-вая кислота риск сердечно-сосудистых заболеваний.
Онкологические заболевания. Предполагается, что рак происходит от повреждения ДНК, когда процессы репарации замедлены или при чрезмерной экспрессии некоторых генов. Поскольку фолие-вая кислота играет важную роль в синтезе ДНК, РНК и метилировании, возможно, что фолаты могут влиять на процессы репарации ДНК и экспрессии генов. Обсервационные исследования показали, что пониженный статус по фолиевой кислоте связан с повышением рака шейки матки, толстой и прямой кишки, легких, пищевода, головного мозга, поджелудочной железы и молочной железы. Интервенционные исследования по фолиевой кислоте в организме человека были проведены главным образом по отношению к раку шейки матки и колоректаль-ному раку. Сочетание высокого потребления алкоголя с одновременным низким потреблением фо-лиевой кислоты приводит к повышенному риску развития рака толстой кишки [7]. Однако не следует забывать, что связь между приемом фолиевой кислоты, уровнями фолатов в крови и онкологическими заболеваниями двунаправленна: онкологический риск повышается как при дефиците, так и при избытке фолиевой кислоты [8].
Болезнь Альцгеймера и когнитивные нарушения.
Роль фолиевой кислоты в синтезе нуклеиновых кислот и реакций метилирования имеет важное значение для нормального функционирования мозга. За последнее десятилетие в нескольких исследованиях описана связь между снижением уровня фолатов и когнитивными нарушениями у пожилых людей [9].
В большом перекрестном исследовании у пожилых канадцев обнаружили, что люди, имеющие низкий уровень фолиевой кислоты в сыворотке крови, имеют больший риск развития слабоумия и депрессии. В похожем исследовании, низкие сывороточные уровни фолата были связаны с проблемами с краткосрочной памятью у пожилых людей, которые не имели признаков деменции [10]. Исследования разных авторов дают противоречивые сведения относительно влияния фолиевой кислоты на риск болезни Альцгеймера. В одном из исследований у пожилых людей преимущественно испанской и афро-американской этнических групп с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний было обнаружено, что более высокое потребление фолиевой кислоты связано с пониженным риском развития болезни Альцгеймера [11]. Другое проспективное исследование у пожилых людей выявило, что пищевые фола-
ты не влияют на развитие болезни Альцгеймера [12]. Умеренное повышение уровня гомоцистеина, так же как и снижение уровня фолатов и витамина В12 ассоциировано с болезнью Альцгеймера и сосудистыми деменциями. В исследовании, проведенном в группе 370 пожилых мужчин и женщин, в течение 3 лет, низкий сывороточный уровень фолатов (<10 нмоль/л) или витамина В12 (<150 пмоль/л) был ассоциирован с двойным риском развития болезни Альцгеймера [13].
Фолаты при беременности
Профилактика пороков развития плода. Частота диагностики дефектов нервной трубки (ДНТ) плода в России составляет около 0,5%; ежегодно погибают до 300 новорожденных с этим диагнозом, что составляет примерно 2% в структуре общей детской смертности [14].
Рост и развитие плода характеризуются повышенной клеточной продукцией. Адекватное поступление фолатов является критическим для синтеза ДНК и РНК. ДНТ являются врожденными пороками развития, иногда фатальными, характеризующимися анэнцефалией или расщеплением позвоночника (spina bifida). Дефекты возникают между 21 и 27 днем гестации. Это период, когда многие женщины, еще не знают о своей беременности [15].
Результаты рандомизированных исследований показали 60-100% сокращение ДНТ в случае дополнительного потребления женщинами фолиевой кислоты на фоне полноценного разнообразного питания на протяжении одного месяца до зачатия и одного месяца после зачатия. В США рекомендуется употребление 400 мкг фолиевой кислоты ежедневно всем женщинам репродуктивного возраста для предотвращения ДНТ, кроме этого с 1998 г. все зерновые продукты дополнительно обогащаются фо-лиевой кислотой, что привело к 26% снижению данных пороков развития плода. В Канаде, где так же проводится обогащение продуктов питания, как и в США (1,5 и 1,4 мг фолиевой кислоты/кг зерна соответственно), сообщается о большем снижении частоты случаев ДНТ - до 50% [16, 17].
Известным является факт, что чем ниже уровень фолатов в эритроцитах крови, тем выше риск рождения ребенка с пороком развития нервной трубки. Достаточный с точки зрения профилактики ПРНР уровень фолатов составляет >906 нмоль/л.
В вопросе преконцепционной профилактики дефектов нервной трубки, как наиболее статистически значимого осложнения фолатного дефицита, современная российская ситуация ничем не уступает таковой в странах Евросоюза. Эффективность первичной профилактики показала, что у пар, принимавших фолиевую кислоту до зачатия, частота ДНТ плода по итогам многолетних наблюдений снижается в 3 раза по сравнению с популяционной распространенностью данной группы пороков.
Фолиевая кислота напрямую участвует в формировании сосудистого русла плаценты, и, нарушения ангиогенеза в этой области ассоциированы с патогенезом преэклампсии и фетоплацентарной недостаточности, в том числе с задержкой роста и антенатальной гибелью плода [14].
Адекватное потребление фолиевой кислоты способствует также предотвращению возникновения других видов врожденных пороков, в том числе пороков сердца и недоразвития конечностей. Кроме того, низкий уровень потребления фолатов во время беременности ассоциируется с повышенной частотой преждевременных родов и низкой массой те-
m
о
сл I
00
го
-О
о
сл I
00
го
-О
s
.CP
ла младенца при рождении. В последнее время считается, что повышенное содержание в крови гомо-цистеина является индикатором функциональной фолатной недостаточности, и связывается с повышенным риском выкидыша и таким осложнениями беременности, как эклампсия и преждевременная отслойка плаценты [18]
Дефицит фолиевой кислоты приводит к реализации наиболее неблагоприятных звеньев патогенеза артериальной гипертензии у беременных - к тотальной ангиопатии, микротромбозам, нарастанию ин-сулинорезистентности.
Согласно данным, опубликованным в зарубежной литературе, фолатный дефицит и полиморфизм метилтетрагидрофолатредуктазы связаны с отслойкой или инфарктами плаценты, спонтанными абортами, привычным невынашиванием вследствие распространенных дефектов формирования и созревания элементов трофобласта и плацентарного сосудистого русла; преэклампсией [19].
Таким образом, есть основания для продолжения дополнительного потребления фолиевой кислоты в течение всей беременности, даже после закрытия нервной трубки, чтобы уменьшить риск других возможных осложнений.
В последние годы получены многочисленные доказательства того, что среди женщин с осложненной беременностью значительно чаще встречаются гомозиготные (ТТ) и даже гетерозиготные (СТ) генотипы. Таким образом, в некоторых случаях недостаточно и неэффективно употреблять просто фолие-вую кислоту. В связи с этим с целью коррекции фо-латного статуса во время беременности целесообразно использовать биологически активные формы фолатов в виде 5-метилтетрагидрофолата (Метафо-лин®).
Рекомендации по приему фолатов
По данным крупных исследований, включающих десятки тысяч человек, большинство взрослых людей потребляют меньше фолатов, чем это установлено нормами. В частности, изучение потребления фолатов населением Германии на протяжении 1997-2000 гг. показало, что в среднем потребление фолатов взрослыми составляет 250 мкг/сут вместо установленных для Германии 320 мкг/сут. При этом у 25% женщин детородного возраста содержание фолата в эритроцитах и плазме крови снижено.
Наибольшие количества фолиевой кислоты содержат такие продукты, как печень, дрожжи, листовые овощи (шпинат, петрушка, салат латук, перо лука и др.). Необходимый уровень фолатов может обеспечить потребление 800 г свежего салата, 500 г свежей петрушки или 500 г вареной печени в день, что маловероятно в реальной жизни. Таким образом, очевидно, что в большинстве случаев не обойтись без дополнительного приема витаминно-мине-ральных комплексов.
Беременным и кормящим женщинам рекомендуется употреблять 400-800 мкг/сут, а всем остальным -400 мкг/сут фолатов, верхний предел физиологической потребности - 1000 мкг (Нормы РФ, 2008). Суточная доза потребления фолиевой кислоты для женщин репродуктивного возраста и для беременных с неотягощенным акушерским анамнезом составляют 400-600 кг/сут, для кормящих - 500 мкг/сут [8].
Учитывая высокий показатель распространенности генетических полиморфизмов МТГФР среди населения и проблемы, связанные с пониженной активностью фермента, и соответственно меньшим количеством биологически доступного L-метилфо-
лата, вопросы коррекции фолатного статуса стали фокусироваться скорее на использовании L-метил-фолата, а не на дополнительном приеме фолиевой кислоты в качестве средства профилактики патологий, связанных с дефицитом фолатов.
Фолаты, фолиевая кислота, L-метилфолат и Метафолин®
Термин фолаты обычно используется как непатентованное название для группы химически родственных соединений на основе структуры сэолиевой кислоты.
Фолат или витамин B9 считается одним из 13 незаменимых витаминов. Фолаты не синтезируются заново в организме, их нужно получать либо из пищи, либо посредством дополнительного приема. Пищевые фолаты - это питательные вещества, присутствующие в натуральных пищевых продуктах, таких как зеленые листовые овощи, бобовые, яичный желток, печень и цитрусовые. Фолиевая кислота - это синтетическая пищевая добавка, которая присутствует в обогащенных пищевых продуктах и витаминных препаратах. Ни фолаты, ни фолиевая кислота не являются метаболически активными. Биологической активностью обладают лишь тетрагидрофолат и его производные, а фолиевая кислота сама по себе не является биологически активным соединением.
Чтобы участвовать в клеточном метаболизме, фо-лиевая кислота и фолаты должны подвергнуться редуцированию. L-5-метилтетрагидрофолат (L-метил-фолат) является доминирующей формой фолата, которая циркулирует в плазме крови и участвует в биологических процессах [20].
Метафолин® - синтетическое производное, созданное на базе 5-метил-тетрагидрофолата. Единственное различие между Метафолином и 5-МТГФ - присутствие иона кальция. В организме Метафо-лин® распадается на ионы кальция и 5-МТГФ. Мета-фолин® (кальциевая соль L-5-метилтетрагидрофо-лиевой кислоты) - молекула, идентичная фолатам, содержащимся в пищевых продуктах и организме человека (рис. 1).
Метафолин® имеет ряд преимуществ, к которым в первую очередь относятся непосредственное поступление в организм вещества в биологически активной форме и наличие оптимального эффекта, даже в случае наличия у пациента гомозиготного и/или гетерозиготного генотипов 677C^T полиморфизма МТГФР.
Чтобы превратиться в метаболически активную форму, фолиевая кислота должна сначала превратиться в дигидрофолат (ДГФ), а затем в тетрагидро-фолат (ТГФ) посредством ферментативного восстановления, которое катализируется ферментом ДГФ редуктазой (ДГФР). Затем ТГФ с помощью фермента метилентетрагидрофолатредуктазы может превратиться в биологически активную форму L-метилфолат (МТГФР). Это ключевое превращение нужно, чтобы подготовить L-метилфолат для реакции переноса одноуглеродных групп (передача метила), необходимого для синтеза пурина/пиримидина в процессе сборки ДНК и РНК, для метилирования ДНК и для регулирования метаболизма гомо-цистеина (рис. 2). МТГФР является важнейшим ферментом практически для всех биологических процессов, которые включают метаболизм фолатов и метионина [20].
Метаболизм гомоцистеина - промежуточного звена в обмене серосодержащих аминокислот, представляет собой пример взаимосвязи питательных веществ, необходимых для оптимального физиологиче-
Рис. 1. Химическая структура фолатов
Фолиевая кислота
Метафолин®
ОН
о он
н 5-метил-тетрагидрофолат
н2н—г^ > s \
и
Т он т си. 1 ^соои
^Дч^ЧkJ
II т □ соон
ского функционирования организма человека. У здоровых людей работают два различных пути метаболизма гомоцистеина. Один путь синтезирует метио-нин из гомоцистеина и зависит от фолатных кофер-ментов и витамин В12-зависимого фермента. Другой путь - преобразование гомоцистеина в аминокисло-ту-цистеин, требует двух витамин В6-зависимых ферментов. Таким образом, количество гомоцистеина в крови регулируется тремя витаминами: фолиевой кислотой, витамином В12, витамином В6 [21].
Генетические полиморфизмы и метаболизм фолиевой кислоты
В процессе метаболизма фолатов важную роль играет полиморфизм генов. В организме каждой второй женщины из-за ограниченной активности ферментов фолиевая кислота не может полностью превратиться в биологически активную форму - 5-ме-тилтетрагидрофолат.
Фермент 5,10-метилентетрагидрофолатредуктаза (МТГФР) катализирует восстановление 5,10-мети-лентетрагидрофолата до 5-МТГФ, что необходимо для превращения гомоцистеина в метионин за счет присоединения углеродного остатка. Существует вариант гена МТГФР, в котором цитозин в положении 677 заменен на тимин (полиморфизм 677С^Т), в результате чего аминокислота аланин замещается ва-лином. Среди европейцев с полиморфизмом данного гена 12% составляют гомозиготы (ТТ), 43% - гете-розиготы (СТ), а 45% - аллели «дикого типа» (СС). В
Рис. 2. Метаболизм фолатов
Фолновая кислота
й
ДГФ
I
ТГФ
I
5-Метил-ТГФ*
Метафолин = 5-Метил-ТГФ + Са
Гомоцистаин Метионин В,
1 5-Метил-ТГФ
МТГФР Основной фврмвн■ в процессе метаболизма фолатов
'Соединение кальция и 5-МТГФ (Метафолин)
условиях in vitro активность фермента в случае генотипа ТТ снижена на 75% по сравнению с аллелем «дикого типа» СС, что ассоциировано с повышением сывороточного уровня гомоцистеина как следствие подавления синтеза 5-МТГФ (это становится особенно заметным при низком содержании в крови фолиевой кислоты). Более того, установлено, что вариант гена МТГФР 677C^T служит генетическим фактором риска дефектов нервной трубки, вызывая до 19% случаев этой разновидности пороков развития [22, 23].
В ходе недавно завершенных клинических испытаний было показано, что 5-МТГФ не менее эффективен по сравнению с фолиевой кислотой с точки зрения содержания фолатов в крови и эритроцитах; он также снижает уровень гомоцистеина как у клинически здоровых лиц, так и при наличии какой-либо патологии. Ранее при проведении исследований не принималось во внимание существование му-тантного генотипа МТГФР (677C^T), генотип ТТ исключался, или же работа велась в небольших группах пациентов с гомозиготным генотипом, которым назначили разное лечение. Таким образом, до последнего времени данные о влиянии ДО]-5-МТГФ и фолиевой кислоты на содержание фолатов в крови у лиц генотипом ТТ были ограничены.
В отличие от [6S]-5-MT№, фолиевая кислота должна быть восстановлена путем замены одного углеродного остатка. Этот процесс катализирует МТГФР. Затем продукт метаболизма в виде 5-МТГФ поступает в системный кровоток. Следовательно, в случае снижения активности МТГФР (что характерно для генотипа ТТ) эффект фолиевой кислоты относительно сывороточного уровня фолатов выражен в меньшей степени по сравнению с [6S]-5-МТГФ.
Из баз данных предыдущих исследований, проводимых Институтом питания (Университет Бонна, Германия) были отобраны клинически здоровые женщины репродуктивного возраста с индексом массы тела 17-25 кг/м2с мутацией гена МТГФР 677Ц Т по генотипу ТТ или СС, нормальными показателями общего и биохимического анализов крови, соответствующим содержанием фолатов (>6,8 нМ в плазме крови и >317 нМ в эритроцитах) и витамина В12 (>110 рМ в плазме крови). Испытуемые придерживались стандартного режима питания в течение 4 недель до начала исследования и на протяжении всего срока его проведения, избегая при этом дополнительного приема витаминов или употребления пищи, обогащенной фолатами.
В соответствии с дизайном было проведено рандомизированное двойное слепое перекрестное ис-
m
о
сл I
00
го
-О
•н
.а.
Фармакокинетические параметры концентрации фолатов в плазме крови у женщин с генотипом ТТ (п = 16) или СС (п = 8) мутации 677С^Т гена МТГФР (цит. по [по 22]
Показатели Фолиевая кислота [6S]-5-МТГФ Р
АиС (нМ) с поправкой на время ТТ 10,8±2,9 (9,3-12,4) 21,4±4,6 (19,0-23,9) <0,0001
СС 11,9±2,9 (9,5-14,3) 19,2±4,5 (15,4-22,9) 0,0012
^ нМ ТТ 43,4±12,4 (36,8-50,0) 71,1±13,5 (63,9-78,3) <0,0001
СС 48,0±13,5 (36,7-59,3) 66,5±12,7 (55,9-77,1) 0,0006
ТтаХ мин ТТ 119,4±69,2* (82,5-156,3) 33,3±10,9 (27,5-39,1) 0,0002
СС 79,0±27,9 (55,6-102,3) 36,9±14,2 (25,0-48,7) 0,0134
Примечание. Данные представлены как арифметическое среднее ± стандартное отклонение с 95% доверительным интервалом в скобках. Для оценки различий между переменными использован ^критерий Стьюдента. *Статистически достоверные отличия для Шах на фоне приема фолиевой кислоты в случае генотипа СС, р=0,0217. ^]-5-МТГФ - ^]-5-метилтетрагидрофолат; АиС - профиль концентрация-время; СС - генотип СС мутации 677Ц Т гена 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы; ТТ - генотип ТТ мутации 677С^Т гена 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы.
О
I
00
го
.а
.СР
следование. Клиническая часть заняла 3 дня (скрининг, день 1 и день 2), причем скрининг выполнялся за 12 дней до первого дня исследования. День 1 и день 2 были разделены промежутком в 6 сут (период отмывки). Испытуемым назначали таблетки немедленного высвобождения, покрытые пленочной оболочкой, которые содержали 400 мкг фолие-вой кислоты или 416 мкг ^]-5-МТГФ. Женщин подвергли рандомизации для выбора одной из схем назначения исследуемых препаратов - ^]-5-МТГФ - в первый день и фолиевая кислота - во второй день или фолиевая кислота - в первый день и ДО]-5-МТГФ - во второй день. Рандомизацию стратифицировали в соответствии с полиморфизмом гена МТГФР 677С^Т, чтобы обеспечить одинаковое распределение генотипов ТТ и СС в обеих группах назначения препаратов. Утром первого и второго дней исследования у пациенток брали кровь натощак (после 12-часового перерыва в приеме пищи). Сразу после взятия анализа крови испытуемые однократно принимали фолиевую кислоту или ДО]-5-МТГФ и запивали таблетку 200 мл воды. Затем кровь повторно брали на анализ в течение 8 ч после приема таблетки (через 30, 60, 90, 120, 180, 240, 360 и 480 мин).
В группе лиц с генотипом ТТ средняя АиС и Стах для общей концентрации фолатов в крови оказались статистически достоверно выше (в два раза) после приема ДО]-5-МТГФ по сравнению с фолиевой кислотой (р<0,0001). Среднее было статистически достоверно меньше для [^]-5-МТГФ по сравнению с фолиевой кислотой.
Аналогичная картина наблюдалась и у испытуемых с генотипом СС. Это было справедливо как для средней АиС и Стах (р<0,005), так и ^ (р<0,05).
Статистически достоверные различия по фарма-кокинетике между генотипами ТТ и СС были выявлены только для на фоне применения фолиевой кислоты (среднее оказалось выше в группе ТТ по сравнению с группой СС).
Результаты исследования показали, что вне зависимости от генотипа, ДО]-5-МТГФ в однократной дозировке обладает большей биодоступностью, чем фолиевая кислота в такой же дозировке. Об этом можно судить по соотношениям значений АиС (для ТТ 200,95% при 95% ДИ 169,61-232,3%; для СС 159,2% при 95 ДИ 126,54-191,87%) (см. таблицу).
Полученные в ходе настоящего исследования данные свидетельствуют о том, что при назначении на непродолжительный срок в физиологической дозировке ДО]-5-МТГФ в большей степени, чем фолие-вая кислота, способствует повышению уровня фола-тов в плазме крови, причем вне зависимости от генотипа мутации 677С^Т гена МТГФР. Поскольку о наличии у ДО]-5-МТГФ серьезных побочных эффектов ничего неизвестно, препараты на основе этой
природной биологически активной формы фолатов могут выступать в качестве более эффективной альтернативы добавкам с фолиевой кислотой.
Монокомпоненты или витаминно-минеральные комплексы?
Фолиевая кислота не является эндогенным фола-том и в дозах, превышающих рекомендованные нормы, приводит к развитию функционального дефицита фолатов. После перорального приема фолиевой кислоты происходит ее абсорбция в тонком кишечнике и в течение 2-3 часов уровни фолиевой кислоты достигают максимума в плазме крови. С током крови привнесенная фолиевая кислота поступает практически во все органы и ткани и взаимодействует с фолат-транспортерами (или так называемыми фолат-ре-цепторами) - белками, связанными с полисахаридами мембраны и переносящими фолаты внутрь клетки. Фолат-транспортеры имеют более высокое сродство к экзогенной фолиевой кислоте, чем к основным формам фолатов крови (тетрагидрофолатам). Следовательно, избыток экзогенной фолиевой кислоты в плазме крови ингибирует транспорт эндогенных фо-латов, более востребованных для нужд организма. В результате на фоне избыточного приема фолиевой кислоты возникает функциональный недостаток эндогенных фолатов, которые не могут реализовать свои эффекты, так как метаболические маршруты оккупированы избытком введенной в составе препаратов фолиевой кислоты [24].
Профессор Э.И. Цейтель, научный директор Фонда общественного контроля наследственных заболеваний, проводил сравнение эффективности поливитаминных комплексов, содержащих фолиевую кислоту, и монотерапии фолиевой кислотой. Риск дефектов нервной трубки снизился на 92% при приеме поливитаминов и лишь на 32% - при приеме монопрепаратов фолиевой кислоты. Установлено снижение распространенности пороков развития сердечнососудистой системы как после использования поливитаминов, так и после использования высоких доз фолиевой кислоты, однако профилактическая эффективность поливитаминов была выше. Снижение распространенности пороков развития мочевыводя-щих путей, врожденного пилоростеноза и пороков развития конечностей было отмечено только после использования поливитаминов как в исследованиях Э.И. Цейтеля, так и в других обсервационных исследованиях [24].
Метафолин входит в состав витаминно-минераль-ного комплекса Фемибион Наталкер, выпускающийся в двух лекарственных дозировках. Фемибион На-талкер I, помимо 200 мкг метафолина, содержит витамины С, РР, Е, В1, В2,В5, В6, В12, важная метаболическая функция которых во время беременности безусловно доказана. Фемибион Наталкер II содержит
о
также докозагексаеновую кислоту и витамин Е, то есть оба витаминно-минеральных комплекса содержат все необходимые во время беременности нутри-енты и предотвращают нарушение здоровья будущего ребенка.
Витамин B12 является кофактором фермента гомо-цистеинметилтрансферазы, участвующей в превращении гомоцистеина в метионин. С метаболизмом фолиевой кислоты и цианокоболамина в период беременности очень тесно связан метаболизм пантоте-новой кислоты и аскорбиновой кислоты. Тиамин -один из наиболее важных витаминов в энергетическом обмене беременной. В результате дефицита витамина В1 у беременной нарушается углеводный и другие виды обмена, следствием чего является избыточное накопление в организме альфа-кетокислот и пентозосахаров; развивается отрицательный азотистый баланс; с мочой в повышенных количествах начинают выделяться аминокислоты и креатинин. Так же в этом случае возможно повышение уровня кето-кислот, сдвиг кислотно-щелочного равновесия, снижение синтеза белков. Токоферол участвует в процессах тканевого дыхания и метаболизме белков, жиров и углеводов; выступает как антиоксидант. Токоферолы так же оказывают влияние на функцию половых и других эндокринных желез, защищая их гормоны от чрезмерного окисления. Это способствует нормальному течению беременности [25]. Витамин Е является эффективным иммуномодулятором, способствующим укреплению иммунозащитных сил организма.
Фемибион Наталкер I принимается с момента планирования беременности до 12-й недели гестации, Фемибион Наталкер II - с 13-й недели беременности до конца периода лактации.
Заключение
С учетом высокого показателя распространенности генетических полиморфизмов МТГФР среди населения и проблем, связанных с пониженной активностью фермента метилтетрагидрофолатредукта-зы, с целью профилактики и лечения различных патологических состояний, связанных с дефицитом фолатов во время беременности, целесообразно применять витаминно-минеральные комплексы, содержащие Метафолин® - активную форму фолатов с высокой биодоступностью.
Литература
1. Группа по исследованию витаминов при Медицинском исследовательском совете. Предотвращение дефектов нервных трубок: результаты исследования Медицинского исследовательского совета. Lancet. 1991; 338: 131-7.
2. Буши К.Дж., Берсфорд С.А., Омен Г.С., Мотульский А.Г. Количественная оценка содержания гомоцистеина в плазме как фактора риска возникновения сосудистых заболеваний: возможные преимущества повышенного потребления фолиевой кислоты. JAMA. 1995; 274: 1049-57.
3. Food and Nutrition Board, Institute of Medicine. Folate. In: Dietary Reference Intakes for Thiamin, Riboflavin, Niacin, Vitamin B6, Folate, Vitamin B12, Pantothenic Acid, Biotin, and Choline. Washington, DC: National Academy Press. 1998; 196-305.
4. Voutilainen S., Rissanen T.H., Virtanen J., Lakka T.A. Salonen J.T.; Kuopio Ischemic Heart Disease Risk Factor Study. Low dietary folate intake is as excess incidence of acute coronary events: The Kuopio Ischemic Heart Disease Risk Factor Study. Circulation. 2001; 103 (22): 2674-2680.
5. Shane B. Folic acid, vitamin B12, and vitamin B6. In: Stipanuk M, ed. Biochemical and Physiological aspects of Human Nutrition. Philadelp-hia,PA6: WB Saunders Co.; 2000; 483-518.
6. Malinow M.R., Bostom A.G., Krauss R.M. Homocysteine, diet, and cardiovascular diseases: a healthcare professionals from the Nutrition Commitee, American Heart Associate.Circulation. 1999; 99 (1): 178-182.
7. Giovannucci E., Rimm E.B., Ascherio A., Stampfer M.J., Colditz G.A., Willett W.C. Alcohol, low-methionine-low-folate diets, and risk of colon cancer in men. J Natl Cancer Inst. 1995; 87 (4): 265-273.
8. Громова О.А., Торшин И.Ю. Наталбен - Супра витаминно-ми-неральный комплекс для беременных и кормящих, обогащенный омега-3 ПНЖК. Методическое пособие для врачей.
9. Weir D.G., Molloy A.M. Microvascular disease and dementia in the elderly: are they related to hyperhomocysteinemia? Am J Clin Nutr. 2000; 71 (4): 859-860.
10. Ebly E.M., Schaefer J.P., Campbell N.R., Hogan D.B. Folate status, vascular disease and cognition in elderly Canadians. Age Ageing. 1998; 27 (4): 485-491.
11. Shane B. Folic acid, vitamin B12, and vitamin B6. In: Stipanuk M, ed. Biochemical and Physiological Aspects of Human Nutrition. Philadelphia, PA: W.B. Saunders Co.; 2000; 483-518.
12. Morris M.C., Evans D.A., Schneider J.A., Tangney C.C., Bienias J.L., Aggarwal N.T. Dietary folate and vitamins B12and B6 not associated with incident Alzheimer's disease. J Alzheimers Dis. 2006; 9 (4): 435-443.
13. Wang H.X., Wahlin A., Basun H., Fastbom J., Winblad B., Fratiglio-ni L. Vitamin B12 and folate in relation to the development of Alzheimer's disease. Neurology. 2001; 56 (9): 1188-1194.
14. Галина Т.В., Симоновская Х.Ю. Метафолин в составе КОК -инвестиция в репродуктивное благополучие. Мировые новости: современная контрацепция как новые возможности предгравидар-ной подготовки. Под ред. В.Е.Радзинского. М.: Редакция журнала Status Praesens. 2013; 24.
15. McNulty H., Cuskelly G.J., Ward M. Response of red blood cell fo-late to intervention: implications for folate recommendations for the prevention of neuronal tube defects. Am J Clin Nutr. 2000; 71: 5 Suppl: 1308S-1311S.
16. Shane B. Folic acid, vitamin B12, and vitamin B6. In: Stipanuk M, ed. Biochemical and Physiological Aspects of Human Nutrition. Philadelphia, PA: WB Saunders Co.; 2000; 483-518.
17. Centers for Disease Control and Prevention. Spina bifida and anencephaly before and after folic acid mandate-United States, 1995-1996 and 1999-2000. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2004; 53 (17): 362-365.
18. McNulty H., Cuskelly G.J., Ward M. Response of red blood cell fo-late to intervention: implications for folate recommendations for the prevention of neuronal tube defects. Am J Clin Nutr. 2000; 71: 5 Suppl: 1308S-1311S.
19. Centers for Disease Control and Prevention. Spina bifida and anencephaly before and after folic acid mandate-United States, 1995-1996 and 1999-2000. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2004; 53 (17): 362-365.
20. Дополнительный прием фолиевой кислоты и беременность: профилактика дефектов нервной трубки и не только. Д.А.Гринберг С.Дж.Белл, Й.Гуан, Й.Йу.
21. Gerhard G.T., Duell P.B. Homocysteine and atherosclerosis. Curr Opin Lipidol. 1999; 10 (5): 417-428.
22. Третьяк Е.Б. Реферат по материалам статьи R. Prinz-Langenohl, S. Bramswig, O. Tobolski et al. «[6S]-5-methyltetrahydrofolate increases plasma folate more effectively than folic acid in women with the homozygous or wild-type 677C^T polymorphism of methylenetetra-hydrofolate reductase» British Journal of Pharmacology. 2009; 158: 2014-2021.
23. Мальцева Л.И., Павлова Т.В. Анализ ассоциации полиморфизма генов сосудистой системы, эндотелиальной дисфункции и системы свертывания крови с развитием гестоза у первородящих женщин. Практическая медицина. 2011 сентябрь; 4 (52).
24. Громова О.А. XIII Всероссийский научный форум «Мать и дитя». Сателлитный симпозиум компании «Д-р Редди'с Лабораторис Лтд.». Фолаты: мифы и реальность. Гинекология. 2012; 5.
25. Ших Е.В., Ильенко Л.И. Клинико-фармакологические аспекты применения витаминно-минеральных комплексов у женщин в период беременности. М: Медпрактика-М.: 2007; 80.
m
О
I
00
го
-О р
