CC BY
14
Актуальш проблеми сучасно!' медицини
УДК 616.316-002-001-092: 615.916'172.6
Коваленко О.В., Костенко В. О.
М-ЗАЛЕЖН! ЗМ1НИ ПРОДУКЦ11 СУПЕРОКСИДНОГО АН10Н-РАДИКАЛА В НИЖНЬОЩЕЛЕПНИХ СЛИННИХ ЗАЛОЗАХ ЗА УМОВ ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО ТРАВМАТИЧНОГО С1АЛАДЕН1ТУ
ВДНЗУ «УкраТнська медична стоматологiчна академiя», м. Полтава
У експериментI на 30 бглих щурах дослгджено продукцт супероксидного анюн-радикала (О 2 ) у клтинах нижньощелепних слинних залоз (СЗ) за умов експериментального травматичного сгаладенту та змгн функцюнального стану ШО-синтаз. Виявлено, що зм1ни продукцИ О 2 мгкросомальним I мгтохондргальним електронно-транспортними ланцюгами у тканинах 1нтактно'1 нижньощелепно'1 слинно'1 залози залежать вгд функцюнальноХ активност1 конституцшних ШО-синтаз. Пперпродукцгя О 2 мгтохондргальним I мгкросомальним електронно-транспортними ланцюгами у клтинах нижньощелепно'1 слинно'1 залози за умов травматичного аалоадетту пов'язана з функцюнуванням 1ндуцибельно'1 Iзоформи ШО-синтази. Застосування
Ь-аргтту та скевенджеру пероксинтриту Ь-селенометюн1ну обмежуе ггперпродукцгю О 2 мтохондргальним електронно-транспортним ланцюгом у клтинахушкоджено'1 нижньощелепно'1 слинно'1 залози.
Ключовi слова: травматичний ааладешт, слинн залози, супероксидний анюн-радикал, оксид азоту, ЫО-синтази, пероксиштрит.
Стаття е фрагментом плановоТ НДР ВДНЗУ «УкраТнська медична сmомаmологiчна академiя» "Кисень- та NO-залежнi мехашзми ушкодження внутршшх органе та Тх кореки/я фiзiологiчно активними речовинами" (№ держреестрацИ' 0108и010079).
У кгишчшй практик хiрурпчноT стоматологи за-пальн захворювання щелепно-лицевоТ дтянки та травматичн ушкодження м'яких тканин обличчя за-лишаються актуальними питаннями. Хрошчы запальн захворювання слинних залоз (СЗ) складають до 7% серед патологи щелепно-лицьовоТ дтянки, проте кль нщисти вiдмiчають значнi труднощi у Тхньому розпь знаваннi з великим вщсотком дiагностичних помилок - 70-80% [3]. Доведено, що при запальних процесах чи травмi тканин щелепно-лицевоТ дтянки виникають реактивнi змiни морфологiчного та функцюнального характеру у прилеглих СЗ [5].
Вщновлення жувальноТ функцiT пластинковими протезами також негативно впливае на функцю СЗ. Значна кiлькiсть оаб, якi використовують знiмнi про-тези, страждають на травматичний сiаладенiт (ТС) [7].
Вщомо, що оксид азоту (ЫО) е важливим бiорегулятором, виконуе роль як внутршньоштинноТ, так i позаклiтинноT сигнальноТ молекули. Продукцiя ЫО ¡п э11и ацинарними клiтинами СЗ е наслщком стимуляцiT певних рецетгрв та залежить вiд регуля-торного впливу юшв кальцiю. Завдяки здатносп вiльно перетинати мембрани (шляхом простоТ дифузiT) ендогенний ЫО грае важливу роль у забезпеченнi процесу секреци слини, регуляцiT крово-постачання СЗ, нейротрансмiсiT, утвореннi гiстогематичного бар'еру, впливае на пролiферацiю та диференцiювання тканин, що оточують СЗ [8,16].
За умов запалення у тканинах слинних залоз ютотно зростае продук^я активних форм кисню, у т.ч. супероксидного анюн-радикалу [1]. Це створюе пере-думови для утворення пероксинiтриту [14].
У тканинах СЗ знайдено ус три iзоформи ЫО-синтаз (еИОв, пЫОЭ, ¡ЫОЭ) [13]. Повiдомляеться про власы штрат- та нiтритредуктазнi властивост слини.
Проте роль iзоформ ЫО-синтаз та
пероксинiтриту у патогенезi розвитку ТС не визначе-на. З'ясування цього питання дозволить розширити юную^ засоби попередження та лiкування цього за-хворювання.
Метою роботи було вивчення продукци активних форм кисню (супероксидного анюн-радикала) у шти-нах СЗ за умов експериментального ТС та змЫ функцюнального стану ЫО-синтаз.
Матерiали та методи
Дослiдження були проведет на 30 бтих щурах лжи Вютар масою 180-200 г. Травматичний аалоадешт моделювали шляхом дозованого механь чного пошкодження протоки нижньощелепноТ залози пiд ефiрним наркозом (протягом 4 хвилин вивщну протоку пщщелепноТ СЗ стискають та розтискають поперемшно 1 раз на добу щоденно протягом 1 мюяця) [4]. Тваринам протягом часу вщтворення ТС внутршньоочеревинно вводили вiдповiдно iзотонiч-ний розчин натрю хлориду ("плацебо"), неселектив-ний шпбпюр ЫО-синтаз - метиловий ефiр штро^-аргiнiну (L-NAME), селективний шпбпюр нейрональноТ ЫО-синтази - 7-нiтроiндазол (7-Ы1), селективний iнгiбiтор iндуцибельноT ЫО-синтази - амЫогуанщин, субстрат ЫО-синтазноТ реакцiT - L-аргiнiн, скевенджер пероксинiтриту - L-селенометiонiн. Контролем слугу-вали результати, одержан при дослiдженнi за тих же умов штактноТ контрлатеральноТ нижньощелепноТ СЗ.
Зазначен вище сполуки вводили 2 рази на тиж-день протягом часу вщтворення хрошчного ТС: L-ЫАМЕ - у дозi 5 мг/кг [10], 7-Ы1 - 30 мг/кг [10], амЫогуа-нiдин - 20 мг/кг [15], L-Arg - 500 мг/кг [2] та L-Sem - 3 мг/кг [10]. Евтаназ^ тварин виконували методом дислокацiT шийних хребцiв пiд ефiрним наркозом.
Утворення О 2 у гомогенатi СЗ оцшювали при проведеннi тесту з штросишм тетразолiем з
В1СНИК ВДНЗУ «Украхнська медична стоматологгчна академЯ»
шдукторами у виглядi нкотинамщадешндинуклеотиду вщновленого (НАДН) та шкотинамщадешндинуклео-тидфосфату вщновленого (НАДФН) [6].
Отриманi данi пщдавали статистичнiй обробцк Для перевiрки розподту на нормальнiсть було засто-совано розрахунок критерю Шапiро-Вiлка. Якщо дан вiдповiдали нормальному розподiлу, то для ïx порiвняння використовували t-критерiй Ст'юдента для незалежних вибiрок. У випадку, коли ряди даних не пщлягали нормальному розподту, статистичну об-робку здмснювали, використовуючи непараметричний метод - тест Мана-В^ш. Статистичнi розрахунки про-
Таблиця 1
3mîhu продукцИ' супероксидного анон-радикала у стандартшй длянц тонко)' кишки блих щу^в за умов моделювання iï гостроТ непро^дно^ протягом 6 годин та введення iнгiбiторiв NOS (M+m, n=30)
водили з використанням програм "Microsoft Excel 2007" та "StatisticSoft 6.0".
Результати дослвдження та ïx обговорення
Вщтворення ТС ютотно не впливае на продукцЮ штинами ушкодженоТ СЗ О - у мiкросомальному
ЕТЛ (див. табл.), але призводить до збтьшення його вироблення у мiтоxондрiальному ЕТЛ - до 15.45±0.49 нмоль/гс (на 14.9%, p<0,001).
Показники Продуйся О 2
мiкросомальним ЕТЛ мiтоxондрiальним ЕТЛ
1нтактн СЗ За умов ТС 1нтактн СЗ За умов ТС
Введення iзотонiчного розчину натрю хлориду (плацебо) 16.38±0.28 15.45±0.49 13.98±0.18 16.07±0.28 *
Введення L-NAME 15.08±0.23 * 14.12±0.28 */** 14.84±0.28 * 16.42±0.43 *
Введення 7-NI 15.5±0.22 * 17.29±0.25 */** 14.73±0.26 * 16.98±0.27 */**
Введення амЫогуанщину 16.56±0.37 13.7±0.36 */** 13.31±0.32 14.55±0.32 **
Введення 1_-аргУну 17.03±0.32 15.56±0.43 13.67±0.34 15.02±0.26 */**
Введення 1_-селенометюыну 15.87±0.4 15.77±0.52 13.53±0.28 14.47±0.35 **
Примiтка. * - р<0,05 у порiвняннi з даними iнтактних СЗ шурв, яким вводили плацебо; ** - р<0,05 у порiвняннi з даними СЗ з моделюванням ТС у шу^в, яким вводили плацебо.
Нами виявлено, що на продукцЮ О 2 у тканинах СЗ у значшй мiрi впливае функцюнальна актив-нють NOS.
Так, введення L-NAME знижуе вироблення О 2
мiкросомальним ЕТЛ у тканинах Ытактних СЗ - до 15.08±0.23 нмоль/гс (на 7.9%, p<0,01), проте збтьшуе його продукцЮ мiтоxондрiальним ЕТЛ - до 14.84±0.28 нмоль/г с (на 6.2%, p<0,05).
Введення селективного iнгiбiтору nNOS 7-NI та-
кож знижуе вироблення О 2 мiкросомальним ЕТЛ у
iнтактниx СЗ - до 15.5±0.22 нмоль/гс (на 5.4%, p<0,05), але, як i при застосуваннi L-NAME призводить до збтьшення продукци О 2 мiтоxондрiальним
ЕТЛ - до 14.73±0.26 нмоль/г с (на 5.3%, p<0,05).
Введення селективного iнгiбiтору iNOS амiногуанiдину, L-арпшну та L-селенометiонiну
iстотно не позначаеться на рiвнi генерацiï О 2 неуш-кодженими СЗ.
Вiдомо, що мiкросомальний ЕТЛ, з яким
пов'язана НАДФН-шдукована продукцiя О 2 , мае спь
льнi компоненти з НАДФН-диафоразою - маркером NO-синтази [9]. Тому пригычення NO-синтаз може по-
значатися на продукцiï О 2 [12,17]. При цьому звертае на себе увагу той факт, що пригычення iNOS практично не позначаеться на на рiвнi вироблення О 2
iнтактними СЗ, що, вочевидь, пов'язано з незначною функцiональною активностю цього ферменту поза
умовами запального процесу.
Збiльшення утворення О 2 за умов введення неселективного Ыпбппру NOS L-NAME та селективного Ыпб^ору nNOS 7-NI, очевидно, вщбивае здат-нiсть конституцмних NOS регулювати продукцiю супероксиду, тобто виконувати протективну роль щодо накопичення та пошкоджуючоТ дм цього радикала.
Прим^но, що продукцiя О 2 у СЗ з експериме-нтальним ТС дещо по-iншому реагуе на змши функць ональноТ активности NOS.
Так, якщо при введены L-NAME знижуеться вироблення О 2 мiкросомальним ЕТЛ у тканинах СЗ з
вщтвореним ТС - до 14.12±0.28 нмоль/гс (на 8.6%, p<0,05), та при застосуваннi селективного Ыпб^ору nNOS 7-NI величина вказаного показника збтьшуеться - до 17.29±0.25 (на 11.9%, p<0,01).
Введення селективного Ыпб^ору iNOS амiногуанiдину призводить до зменшення продукцiï
О 2 мiкросомальним ЕТЛ у тканинах СЗ з
вщтвореним ТС - до 13.7±0.36 нмоль/гс (на 11.3%, p<0,02).
Таким чином, у тканинах СЗ за умов ТС nNOS справляе протективну дЮ щодо продукци О 2 мiкросомальним ЕТЛ, у той час як активнють iNOS сприяе |'й.
Введеннi L-NAME iстотно не позначаеться на виробленнi О 2 мiтоxондрiальним ЕТЛ у тканинах СЗ з вщтвореним ТС.
Актуальш проблеми сучасно'1 медицини
У той же час, застосування селективного шпбтору nNOS 7-NI збiльшуe величину цього показ-ника - до 16.98±0.27 (на 5.7%, p<0,05).
Введення селективного Ыпбппру iNOS амiногуанiдину, навпаки, призводить до зменшення
продукцЮ' О 2 мiтохондрiальним ЕТЛ у тканинах СЗ з вщтвореним ТС - до 14.55±0.32 нмоль/гс (на 9.5%, p<0,01).
Тобто, пщтверджуються вiдмiнностi в ефектах nNOS та iNOS: функцiонування першоТ супроводжу-
еться обмеженням продукцЮ' О 2 мiтохондрiальним ЕТЛ у СЗ з вщтвореним ТС, а друго'1' - сприяе цьому процесу.
Примiтно, що введення бтим щурам субстрату NOS Ь-аргУну не тiльки не сприяе збтьшенню проду-
кцiï О 2 мiтохондрiальним ЕТЛ у СЗ з вщтвореним
ТС, але й обмежуе цей процес. Так, вироблення О 2
мiтохондрiальним ЕТЛ за цих умов зменшуеться - до 15.02±0.26 нмоль/г с (на 6.5%, p<0,02).
Вiдомо, що 1_-аргшш поряд з тетрагщробюптери-ном попереджають роз'еднання переносу електронiв в оксигеназних ферментах, унаслщок чого кисень стае единим акцептором електронв, запоб^аючи тим самим утворення О 2 [12,17].
Введення бiлим щурам субстрату NOS L-аргiнiну не ттьки не сприяе збiльшенню продукци
О 2 мiтохондрiальним ЕТЛ у СЗ з вщтвореним ТС, але й обмежуе цей процес.
Застосування скевенджеру пероксинтриту (L-
селенометюшну) обмежуе у СЗ з вщтвореним ТС
□перпродукцю О 2 мiтохондрiями - до 14.47±0.35
нмоль/гс (на 10.0%, p<0,01).
Обмеження вироблення О 2 мiтохондрiальним
ЕТЛ при ди L-селенометiонiну, очевидно, вiдбивае здатнють пероксинiтриту пригнiчувати бiоенергетичннi процеси у кгитинах (iнактивувати НАДН- та сукцинат-залежнi мiтохондрiальнi ферментнi комплекси (МФК), руйнувати FeS-кластерiв, нiтрувати аконiтазу, окис-нювати тiоловi групи аденiннуклеотидтранслокази та креатинкнази) [14]. Порушення функцiонування м^о-хондрiального ЕТЛ (особливо МФК-I) вважаються
ключовими чинниками гiперпродукцiï О 2 внутрь шньою мембраною мiтохондрiй [11,14].
Висновки
1. Змiни продукцЮ' супероксидного анюн-радикала мiкросомальним i мiтохондрiальним елек-тронно-транспортними ланцюгами у клтинах iнтактноï нижньощелепноТ слинноТ залози залежать вщ функцiональноï активностi конституцiйних NO-синтаз. Введення неселективного iнгiбiтору NOS L-NAME та селективного ЫМбппру nNOS 7-NI знижуе вироблення
О 2 мiкросомальним ЕТЛ у тканинах iнтактних СЗ та
збтьшуе його продукцю мiтохондрiальним ЕТЛ. Введення селективного ЫМб^ору iNOS амiногуанiдину, L-аргiнiну та скевенджеру пероксинтриту L-селенометiонiну ютотно не впливае на цей процес.
2. Вщтворення травматичного аалоадежту призводить до збтьшення вироблення штинами
ушкоджено'1' нижньощелепноТ слинноТ залози О 2 у
мiтохондрiальному електронно-транспортному
ланцюз але iстотно не впливае на його продукцю у мiкросомальному.
3. Пперпродукця О 2 мiтохондрiальним i
мiкросомальним електронно-транспортними ланцюгами у клтинах нижньощелепноТ слинноТ залози за умов травматичного салоаденту пов'язана з функцюнуванням iндуцибельноï iзоформи NO-синтази. Застосування селективного ЫМб^ору iNOS (амшогуанщину) попереджуе збiльшення вироблення
О 2 , введення 7-NI пiдвищуе вироблення супероксиду, що вказуе на роль nNOS у попередженн за цих умов Мперпродукци супероксидного анюн-радикала мiтохондрiями та мiкросомами.
4. Застосування L-арпжну та скевенджеру пероксинiтриту L-селенометюжну обмежуе
гiперпродукцiю О 2 мiтохондрiальним електронно-транспортним ланцюгом у штинах нижньощелепноТ слинноТ залози за умов травматичного аалоадежту.
Лiтература
1. Бабина О.А. Источники активных форм кислорода в тканях ро-
товой полости в норме и при патологии / О.А. Бабина, В.В. Бондаренко, М.А. Пранько [и др.] // Стоматология. - 1999. -Т. 78, № 5. - С. 9-11.
2. ДробЫська О. Вплив (.-аргону на ураження в слизовм оболон-
ц шлунка, спричинен серотонном / О. ДробЫська, Л. Остап-ченко, О. Цирюк [та Ы.] // Вюн. Львiв. ун-ту. Сер. бюл. - 2004.
- Вип. 38. - С . 201-204.
3. Лесовая И.П. Частота неопухолевых заболеваний слюнных же-
лез в пределах центрального и восточного регионов Украины / И.П. Лесовая, А.А. Тимофеев // Совр. стоматология. -2000. - № 2. - С. 67-70.
4. Пат. 28311 Укра'ша , МПК A61B 5/03. Спосб виготовлення мо-
делi травматичного салоаденту пщщелепно!' залози / Чулак Л.Д., Залевська В.А., ШутурмЫський В.П., Чулак О.Л., Чулак Ю.Л. ; заявник i патентовласник Залевська В.А. - Заявка № U200705666 ; Заявл. 22.05.2007 ; Опубл. 10.12.2007, Бюл. № 20.
5. Рыбалов О.В. Функционально-морфологическая перестройка
околоушных и поднижнечелюстных слюнных желёз на этапах развития сиалоаденита / О.В. Рыбалов, Л.М. Саяпина // Вестн. стоматол. - 1996. - № 2. - С. 290-292.
6. Цебржинский О.И. Дифференцированное спектрофотометри-
ческое определение продукции супероксида в тканях НСТ-тестом / О.И. Цебржинский // Актуальн проблеми сучасно!' медицини: Вюн. УкраТнсько!' мед. стоматол. академп'. - 2002.
- Т. 2, №1. - C.96-97.
7. КлУка та л^вання аалоадентв / [Чулак Л.Д., Левицький
А.П., Залевська В.А., ШутурмЫський В.П.]. - Чернвц : Прут, 2006 - 114 с.
8. Cal C. Decrease in salivary secretion by radiation mediated by nitric
oxide and prostaglandins / C. de la Cal, A. Lomniczi, C.E. Mohn [et al.] // Neuroimmunomodulation. - 2006. - V.13, №1. -P. 19-27.
9. Kathy K. NAD(P)H oxidase: Role in cardiovascular biology and
disease / K. Kathy // Circ. Res. - 2000. - V.86. - P.494-502.
10. Laude K. NO produced by endothelial NO synthase is a mediator
of delayed preconditioning-induced endothelial protection / K. Laude, J. Favre, C. Thuillez [et al.] // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. - 2003. - V.284, №6. - P. H2053-H2060.
11. Murphy M.P. How mitochondria produce reactive oxygen species /
M.P. Murphy // Biochem. J. - 2009. - V. 417. - P. 1-13.
12. Pou S. Mechanism of superoxide generation by neuronal nitric-oxide synthase / S. Pou, L. Keaton, W. Surichamorn, G.M. Rosen // J. Biol. Chem. - 1999. - V. 274, №14. - Р. 9573-9580.
В1СНИК ВДНЗУ «Украгнська медична стоматологгчна академя»
13. Soinila J. Nitric oxide synthase in human salivary glands / J. rats / K. Takeuchi, R. Hatazawa, M. Tanigami [et al.] // Life Sci. -Soinila, K. Nuorva, S. Soinila // Histochem. Cell Biol. - 2006. - 2007. - V. 80, №4. - P. 329-336.
V. 125, №6. - p. 717-723. 16. Ugar-Cankal D. A multifaceted molecule, nitric oxide in oral and
14. Szabo S. Peroxynitrite: biochemistry, pathophysiology and periodontal diseases / D. Ugar-Cankal, N. Ozmeric // Clin. development of therapeutics / C. Szabo, H. Ischiropoulos, R. Chim. Acta. - 2006. - V.366, №1-2. - P. 90-100.
Radi // Nature Rev. - 2007. - V. 6. - P. 662-680. 17. Xia Y. Superoxide generation from endothelial nitric-oxide
15. Takeuchi K. Role of endogenous nitric oxide (NO) and NO synthase: A Ca2+/calmodulin-dependent and tetrahydrobiopterin synthases in healing of indomethacin-induced intestinal ulcers in regulatory process / Y. Xia, A.-L. Tsai, V. Berka, J.L. Zweier // J.
Biol. Chem. - 1998. - V.273, №40. - P.25804-25808.
Реферат
NO-ЗАВИСИМЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ ПРОДУКЦИИ СУПЕРОКСИДНОГО АНИОН-РАДИКАЛА В НИЖНЕЧЕЛЮСТНЫХ СЛЮННЫХ ЖЕЛЕЗАХ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ТРАВМАТИЧЕСКОМ СИАЛАДЕНИТЕ Коваленко А.В., Костенко В.А.
Ключевые слова: травматический сиалоаденит, слюнные железы, супероксидный анион-радикал, оксид азота, NO-синтазы, пероксинитрит.
В эксперименте на 30 белых крысах исследована продукция супероксидного анион-радикала ( О 2 ) в клетках нижнечелюстных слюнных желез (СЗ) в условиях экспериментального травматического сиаладенита и изменений функционального состояния NO-синтаз. Выявлено, что изменения продукции О 2 микросомальной и мито-хондриальной электронно-транспортными цепями в интактной нижнечелюстной слюнной железе зависят от функциональной активности конституционных NO-синтаз. Гиперпродукция О 2 митохондриальной и микросомальной электронно-транспортными цепями в клетках нижнечелюстной слюнной железы в условиях травматического сиалоаденита связана с функционированием индуцибельной изоформы NO-синтазы. Применение L-
аргинина и скевенджера пероксинитрита L-селенометионина ограничивает гиперпродукцию О 2 митохондриальной электронно-транспортной цепью в клетках поврежденной нижнечелюстной слюнной железы.
Summary
NO-DEPENDENT CHANGES IN SUPEROXIDE ANION-RADICAL PRODUCTION IN SUBMANDIBULAR SALIVARY GLANDS UNDER EXPERIMENTAL TRAUMATIC SIALADENITIS Kovalenko A.V., Kostenko V.A.
Key words: traumatic sialadenitis, salivary gland, superoxide anion radical, nitric oxide, NO-synthases, peroxynitrite. Superoxide anion radical production (О 2 ) in the cells of submandibular glands under experimental traumatic sialadenitis and changed functional status of NO-synthases has been studied in experiment on 30 white rats. We have found О 2 production by microsomal and mitochondrial electron transport chain in intact submandibular salivary gland depends on functional activity of the constitutional NO-synthases. О 2 hyperproduction by mitochondrial and microsomal electron-transport chain in the cells of the submandibular salivary gland under traumatic sialadenitis is connected with the functioning of inducible isoform of NO-synthase. L-arginine and peroxynitrite scavenger L-selenomethionine administration
limits О 2 hyperproduction by mitochondrial electron transport chain in damaged mandibular salivary gland.
УДК 616.33/.342-002.44-005.1-08-092 Кононенко Н.М., Землянський К.В.
ДЕСИНХР0Н03 ТА ЕРОЗИВНО-ВИРАЗКОВ1 УРАЖЕННЯ СЛИ30В01 0Б0Л0НКИ ШЛУНКА: ЕФЕКТ ЕК30ГЕНН0Г0 МЕЛАТ0Н1НА
Нацюнальний фармацевтичний ушверситет МОЗ УкраТни, м. Харюв
Десинхроноз викликав формування виразок шлунка у активних щургв, як отримували т'екци фгзг-ологгчного розчину. У пасивних у тестi «вгдкрите поле» щургв при змщенны свтлового режиму ви-разкоутворення не виявлено. У активних щурiв, як отримували текци мелатонта в дозах 1 i 2 мг/кг в свтлий i темний час доби, зсув свiтлового режиму не викликав формування ерозивно-виразкових уражень слизово'1 оболонки шлунка. Ключовi слова: виразкоутворення, десинхроноз, мелатошн.
В даний час все бтьшоТ актуальности набувае стаж через один або ктька часових пояав, перехщ на проблема зсуву бюлопчних ритмiв оргаызму людини - л^шй час i ^i причини сприяють розвитку десинхро-джетлаг (англ. jet lag - синдром змЫи часового поясу) нозу. Зрушення бюлопчних ритмiв призводить до при-або десинхроноз [4]. Чинники, що викликають пору- гшчення активносп людини, уповтьнення розумовоТ шення нормального бюлопчного ритму рiзнi: позмЫний дiяльностi, порушень нормального ритму сну та не-або вахтовий режим роботи, перельоти на далек вщ- спання (що, в свою чергу, е важливим чинником розви-
