CC BY
17Нитрофурановые препараты в схемах антихеликобактерной терапии у детей
С. И. Эрдес, А. И. Логвинова, Н. М. Русанова
Nitrofurans as Part of Anti-Helicobacter Pylori Regimens Used in Children
S. I. Erdes, A. I. Logvinova, N. M. Rusanova
Инфекция НеИсоЬа^ег ру1оп (НР) — одна из самых распространенных в мире. Признано, что она является основной причиной развития хронического гастрита и язвенной болезни двенадцатиперстной кишки [1, 7, 13, 18]. Данные проведенных в нашей стране эпидемиологических исследований свидетельствуют, что инвазия НР имеет место более чем у 80% детей с хроническими заболеваниями верхних отделов ЖКТ.
Эрадикация предполагает полное уничтожение как вегетативных, так и кокковых форм НР в желудке и двенадцатиперстной кишке больного [9]. В педиатрии, как и в терапии взрослых, на сегодняшний день единой схемы лечения данной инфекции не существует. Общепризнанной причиной неудач антихеликобактерной терапии является резистентность НР к антибактериальным препаратам. В соответствии с рекомендациями IV Маастрихта, исследование чувствительности данных бактерий к антибактериальным лекарственным средствам при первом назначении лечения не считается обязательным. Выбор препаратов в таком случае должен основываться на имеющихся данных о резистентности в конкретной стране, а лучше — в регионе [16].
Европейские рекомендации по проведению антихели-кобактерной терапии с течением времени неоднократно пересматривались, и это прежде всего связано с изменением распространенности хеликобактериоза и растущей резистентностью микроорганизма к антибиотикам в различных регионах. Терапевты, работающие со взрослым населением, в настоящее время должны опираться на рекомендации IV Маастрихтского консенсуса, прошедшего в ноябре 2010 г. во Флоренции. По его результатам были определены показания к диагностике и терапии хеликобактериоза, согласно которым эрадикационную терапию следует проводить:
• при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки/ желудка (в обострении или ремиссии, включая осложненную язвенную болезнь);
• при мальтоме желудка;
• при атрофическом гастрите;
• при резекции желудка по поводу рака;
• лицам, являющимся ближайшими родственниками больных раком желудка;
• по желанию пациента (после подробной консультации врача) [5].
Выбор схемы лечения у детей, так же как и у взрослых, обусловлен рядом факторов: резистентностью штаммов НР к антибактериальным препаратам, выраженностью нежелательных явлений, правильным соблюдением пациентом схемы терапии [12]. Также следует учитывать, что используемые препараты должны отвечать следующим требованиям: эффективно воздействовать на НР, быть устойчивыми в агрессивной среде желудка, быстро выводиться из организма, не накапливаясь в других тканях и органах [12].
В 2000 г. впервые были сформулированы рекомендации Европейского и Североамериканского обществ детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов по диагностике и лечению WP-инфекции у детей. В 2006 г. советы обоих обществ объединились для создания единых указаний относительно терапии данного заболевания. Итогом совместной деятельности стала разработка стандартизованных согласительных рекомендаций (21 пункт) по диагностике и лечению WP-инфекции у детей и подростков. В частности, принято утверждение, что применять стратегию «test and treat» у детей не следует, а в качестве терапии первой линии необходимо использовать:
• ингибитор протонной помпы + амоксициллин + кларит-ромицин (или имидазол);
• или соли висмута + амоксициллин + имидазол;
• или последовательную терапию.
Продолжительность тройного лечения должна составлять от 7 до 14 дней; во внимание принимаются стоимость, комплаентность и наличие побочных эффектов. Предложен алгоритм ведения детей с WP-инфекцией.
Для преодоления резистентности WP к антибактериальным препаратам используются схемы тройной терапии с заменой лекарственного средства, к которому определяется высокая резистентность, более эффективными. Интерес в этом отношении представляют нитрофурановые препараты.
Нитрофураны обладают активностью против грамотрица-тельных (Escherichia coli, сальмонеллы, шигеллы, клебсиеллы, энтеробактерии) и грамположительных микроорганизмов (стрептококки, стафилококки, энтерококки, включая ванко-мицинорезистентные штаммы), а также простейших: лямблий, трихомонад. Вторичная резистентность к нитрофурано-вым препаратам развивается медленно, носит перекрестный характер в пределах данной группы и не распространяется на антибактериальные средства других химических групп и антибиотики.
К нитрофуранам относятся следующие, наиболее часто используемые в гастроэнтерологической практике, препараты: фуразолидон, нифурател (Макмирор), нифуроксазид (Энтерофурил, Эрцефурил).
Первым нитрофурановым препаратом, который начали включать в схемы эрадикационной терапии, был фуразолидон. До этого он широко применялся при кишечных инфекциях, особенно у детей. Данное средство метаболизируется в печени, его высокая концентрация отмечается в просвете кишечника.
В литературе встречаются указания на более высокую эффективность схем с применением нитрофурановых препаратов по сравнению с использованием метронидазола [15, 17, 20].
По данным S. D. Xiao и соавт. (2001), применение различных 7-дневных режимов тройной терапии с фуразолидо-
ном было эффективным в 78-86% случаев против 65% при использовании стандартной терапии омепразол + кларитро-мицин + метронидазол [15]. Ряд других авторов также сообщают о возможности применения фуразолидона в схемах эрадикации [17, 19, 20]. Однако при увеличении дозы более 200 мг/сут сообщается о возрастании частоты побочных эффектов (тошнота, снижение аппетита, аллергические реакции).
Исследования Е. Ю. Полотнянко и соавт. (2001-2003 гг.) продемонстрировали, что схемы лечения, включающие коллоидный субцитрат висмута и фуразолидон в сочетании с роксит-ромицином или амоксициллином, обеспечивали эрадикацию у 80,8 и 73,7% больных соответственно [8, 10]. В последующих работах было показано, что эффективность эрадикационной терапии с использованием коллоидного субцитрата висмута, рокситромицина и фуразолидона при хронических неэрозивном и эрозивном НР-ассоциированных гастритах у детей статистически значимо не различалась, уровень эрадикации НР составлял 81 и 75% соответственно (р > 0,05) [2].
Е. В. Борисовой и соавт. (2004) установлено, что при хроническом эрозивном НР-ассоциированном гастрите у детей схема эрадикационной терапии, включавшая омепра-зол, рокситромицин и фуразолидон, обеспечивала эради-кацию НР у 85% больных. При хроническом неэрозивном НР-ассоциированном гастрите данная схема оказалась статистически значимо менее эффективной: уровень эрадикации НР составлял лишь 52,5%. Частота реинфекции НР через 6 месяцев после завершения лечения не зависела от исходной выраженности воспалительного процесса в слизистой оболочке желудка и от варианта эрадикационной терапии: 54,5% — в группе детей с хроническим неэрозивным гастритом и 44,9% — среди пациентов с хроническим эрозивным НР-ассоциированным гастритом [2].
Фуразолидон является средством, к которому практически не вырабатывается резистентность у НР. Однако его применение имеет серьезные ограничения. Одним из существенных недостатков данного препарата являются неудовлетворительные органолептические свойства (при его приеме многие дети жалуются на горечь во рту, тошноту). Кроме того, для достижения оптимальной концентрации в организме его нужно принимать 4 раза в день, в отличие от других компонентов эрадикационной терапии. Эти качества фуразолидона значительно снижают комплаентность всей схемы лечения и тем самым эффективность проводимой эрадикации [14].
Другим препаратом данной группы является нифурател (Макмирор), аналогичный по действию фуразолидону. В его химической формуле имеется тиоэфирная группа, благодаря которой существенно расширяется спектр противомикробно-го и противопротозойного действия данного препарата и не вырабатывается устойчивости к нему. Побочные явления при его применении крайне редки (кожный зуд и сыпь), нифура-тел хорошо переносится взрослыми и детьми. Такое мягкое действие объясняется особенностями его фармакокинетики. В отличие от метронидазола и фуразолидона, в элиминации которых участвует печень, нифурател практически полностью выводится через почки и не задействует резервы дезинток-сикационных возможностей печени. Период полувыведения препарата достаточно велик (6-12 часов), что позволяет принимать его 2 раза в день. По данным А. А. Корсунского,
эффективность схем с использованием Де-нола (висмута трикалия дицитрата) и амоксициллина в сочетании с нифура-телом составила более 84% [6].
По данным исследователей, резистентность НР к нитро-фурановым препаратам практически не вырабатывается и составляет в различных странах в среднем 1-1,8% [3]. К достоинствам нифуратела следует отнести его хорошие органолептические свойства: при приеме он не вызывает неприятных ощущений, горечи или тошноты. Данный препарат принимают 2 раза в день, как и остальные компоненты антихеликобактерной терапии. Он включен в рекомендации Союза педиатров России по диагностике и лечению заболеваний, ассоциированных с хеликобактериозом, у детей [11].
Результаты клинического исследования
Оценили эффективность схемы, включающей ингибитор протонной помпы эзомепразол (Нексиум, AstraZeneca, Швеция), амоксициллин (Флемоксин солбтаб, ASTELLAS, Нидерланды) и нифурател (Макмирор, DoppeL Farmaceutici S.R.L., Италия; ЗАО «Си Эс Си ЛТД», Россия). Продолжительность лечения составила 7 дней.
В группу исследования вошли 14 детей в возрасте от 6,5 до 17 лет (средний возраст составил 13,96 ± 2,70 года) с диагнозом хронический WP-ассоциированный гастрит. Количество девочек и мальчиков было одинаковым — по 7 (50%) человек. Все дети поступили на обследование и лечение в гастроэнтерологическое отделение Университетской детской клинической больницы Первого Московского государственного медицинского университета им. И. М. Сеченова с жалобами на боли в животе. Пациентам проводили стандартное обследование с включением общего, биохимического, иммунологического анализов крови, общего анализа мочи, копрограммы, УЗИ органов брюшной полости, а также ЭГДС с биопсией слизистой оболочки антрального отдела желудка. WP-диагностику осуществляли, используя бакте-риоскопический метод исследования (бактериоскопиче-ское исследование биоптатов слизистой оболочки желудка проводили после окраски акридиновым оранжевым по методу L. Walters и соавт., число WP определяли с помощью люминисцентного микроскопа). Также выполняли дыхательный хелик-тест (ООО «Ассоциация медицины и аналитики», Санкт-Петербург, Россия) и быстрый уреазный хелпил-тест (ООО «Ассоциация медицины и аналитики», Санкт-Петербург, Россия). Для оценки WP-статуса больных использовали положение, разработанное Европейской группой по изучению WP (1997), согласно которому наличие или отсутствие WP-инфекции может быть констатировано при совпадении результатов двух различных методов.
Диагноз и стадию заболевания (обострение, неполная ремиссия, ремиссия) устанавливали на основании характерных жалоб, данных физикального, лабораторного и инструментального исследований. Были проанализированы клинические проявления заболевания у детей. В дебюте основной жалобой у всех пациентов были боли в животе. Достаточно часто имели место различные диспептические расстройства. На отрыжку и тошноту жаловались 4 (28,6%) ребенка; на изжогу — 5 (35,7%).
ЭГДС проводили всем пациентам до лечения и спустя 4-6 недель после окончания курса эрадикационной терапии. По его результатам эрозивный гастрит диагностировали у 2
№ 3 (81) — 2013 год
49
Таблица
Динамика клинических проявлений у детей, получавших эзомепразол, нифурател и амоксициллин
Клинические Дети, получавшие эзомепразол, нифурател и амоксициллин (n = 14)
проявления до лечения после лечения
абс. % абс. %
Боль в животе 14 100 14 100
Тошнота 5 35,7 5 35,7
Изжога З 21,4 1 7,1
Отрыжка 4 28,6 3 21,4
Рвота 2 14,3 1 7,1
(14,3%) больных, хронический гастрит — у 8 (57,1%), хронический дуоденит — у всех 14 (100%) пациентов, эрозивный дуоденит — у 4 (28,6%), эзофагит — у 5 (35,7%).
Терапевтический эффект эрадикационной терапии оценивали, исходя из динамики основных жалоб, предъявляемых детьми до лечения и через 4-6 недель после него (табл.).
Отмечена положительная динамика клинических проявлений. Регистрировали уменьшение жалоб на изжогу (с 21,4 до 7,1%, р > 0,05), отрыжку (с 28,6 до 21,4%, р > 0,05), рвоту (с 14,3 до 7,1%, р > 0,05) (табл.).
Кроме того, отмечена положительная динамика эндоскопических признаков у пациентов в виде эпителизации эрозивных изменений слизистой оболочки пищевода у 4 из 5 детей; желудка — у 1 ребенка и эрозивных изменений двенадцатиперстной кишки — у 2 детей (рис.).
Переносимость схемы эрадикации, включавшей эзомепразол, амоксициллин и нифурател, была хорошей, нежелательных лекарственных явлений не отмечено.
При повторном обследовании спустя 4-6 недель после лечения всем 14 детям назначили ЭГДС с биопсией с целью проведения бактериоскопического исследования и быстрого уреазного теста (хелпил-тест). В 12 случаях из 14 (85,7%) была достигнута эрадикация WP.
Заключение
Применение схемы тройной эрадикационной терапии на основе эзомепразола с включением амоксициллина и нифу-ратела у детей позволило достичь эрадикации в 85,7% случаев. При этом у пациентов быстро купировались основные клинические проявления хронических воспалительных заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта, наблюдалась значительная положительная динамика эндоскопических изменений со стороны слизистой оболочки. Данная схема эрадикационной терапии нетоксична, хорошо переносилась детьми, не сопровождалась нежелательными лекарственными явлениями.
Нифурател — противомикробное средство из группы нитро-фуранов — оказывает противопротозойное, противогрибковое и антибактериальное действие. Он обладает высокой эффективностью и низкой токсичностью, что обусловливает широкий спектр его клинического применения. Препарат высокоэффективен в отношении Papiliobacter и Welicobacterpylori, грамполо-жительных и грамотрицательных микроорганизмов. Особенно эффективен в отношении штаммов Welicobacter pylori, устойчивых к метронидазолу. При приеме внутрь быстро абсорбируется из ЖКТ. Проникает через гематоэнцефалический и гема-топлацентарный барьеры, выделяется с грудным молоком. Метаболизируется в печени и мышечной ткани. Полностью выводится из организма почками (30-50% — в неизмененном виде), оказывая сильное антибактериальное действие в мочевыводящем тракте. При воспалительных заболеваниях верхних отделов ЖКТ, ассоциированных с Welicobacter pylori, взрослым рекомендуется прием по 2 таблетки 2-3 раза в день в течение 7 дней; детям рекомендуемая доза составляет 15 мг/кг массы тела 2 раза в день в течение 7 дней [4]. Длительность курса может меняться в зависимости от выбранной эрадикационной схемы.
а
н
з
и
р
Эрози и ДП К
Эрозии
желудка
о
к
с
о
д
н
Э
Эрозии
пищевода
14,3
1
I2 8,6
I7,1
I7,1 1 14,3
135,7
Количество детей, %
□ до лечения
□ после лечения
Рис. Динамика эндоскопических изменений у детей до и через 6 недель после завершения эрадикационной терапии эзомепразолом, нифурателем и амоксициллином, %. Примечание ДПК — двенадцатиперстная кишка
Резюме
Цель работы — оценить целесообразность и эффективность включения нитрофуранового препарата нифуратела в схемы терапии Helicobacter pylon-ассоциированного (HP) гастрита у детей.
Основные положения. В статье рассмотрены современные аспекты WP-ассоциированных заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта у детей, основные положения международных согласительных рекомендаций по диагностике и лечению данных заболеваний. Оценена эффективность схемы, включавшей ингибитор протонной помпы — эзомепразол, амоксициллин и нифурател у пациентов с хроническим WP-ассоциированным гастритом (14 детей в возрасте от 6,5 до 17 лет). В течение 7 дней эрадикация WP произошла в 85,7% случаев. При применении данной схемы быстро купировались основные клинические проявления хронических воспалительных заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта, наблюдалась положительная динамика эндоскопических изменений. Данная схема эрадикационной терапии хорошо переносилась детьми, не сопровождалась нежелательными лекарственными явлениями.
Ключевые слова: Welicobacter pylon-ассоциированный (WP) гастрит, дети, эрадикационная терапия.
МАКМИРОР
незаменим, (нифурател)
когда желудок уязвим
Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки
Основной причиной развития хронических гастритов и язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки является Н.ру1оп
эффективная эрадикация Н.ру1оп (особенно метронидазол- * устойчивых штаммов)1
рекомендован в Первой линии антихеликобактерной терапии2
безопасный клинический профиль3
_?от»влгток. ПОКРЫТЫХ ОБОЛОЧКОЙ
МАКМИРОР
і
1. Тройная нифуратель-содержащая антихеликобакгерная терапия 1-й линии у детей. АА Нижевич, В.У. Сатаев, Э.Н. Ахмадеева, А.П Арзамасцев, 2007, BlackwellPublishingLtd, Helicobacter 12:132-135.
2. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2010, №5. Стандарты дагностики и лечения кислотозависимых и ассоциированных с H.pylori заболеваний (ЧЕТВЕРТОЕ МОСКОВСКОЕ СОГЛАШЕНИЕ) приняты X съездом НОГР 5 марта 2010 года.
3. Вопросы практической педиатрии, 2006, т.1, №4, с.130-133, С.Ю. Конаныхина, ОА Сердюк. Инфекционные болезни, 2008, т.6, №3, С. Ю. Конаныхина, 0.А Сердюк.
Данная информация предназначена для врачей. Дополнительную информацию Вы можете получить в ЗАО «CSC Ltd»:
г. Москва, Каширское шоссе, д. 23, Дом ученых ОНЦ РАМН, 2-й зтаж, к. А Тел: (495) 324 9640,324 9230; факс: (495) 324 5508,324 9140
www.cscrussia.ru -оэссилтд,-
Б
LTD
Summary
Objective of the Paper: To assess the utility and efficacy of Nifuratel, a nitrofuran derivative, as part of therapeutic regimens used to treat Helicobacter pylori (HP)-associated gastritis in children.
Key Points: In this article, the authors review the current insight into HP-associated disorders of the upper gastrointestinal tract in children and summarize the key principles of international consensus guidelines for the diagnosis and treatment of these conditions. They also assessed the efficacy of a treatment regimen that contained Esomeprazole, a proton pump inhibitor, Amoxicillin, and Nifuratel in patients who had chronic HP-associated gastritis. The study population consisted of 14 children, aged from 6.5 to 17. After a 7-day treatment course, HP was successfully eradicated in 85.7% of patients. This eradication regimen allowed a rapid resolution of the main clinical manifestations of chronic inflammatory disorders of the upper gastrointestinal tract and caused an improvement in endoscopic findings. It was well tolerated by children and did not produce any adverse drug reactions.
Keywords: Helicobacter pylori (HP)-associated gastritis, children, eradication therapy.
Литература
1. Аруин Л. И. Helicobacter pylon в этиологии и патогенезе гастрита и язвенной болезни // Арх. патологии. 1990. Т. 52. № 10. С. 3-8.
2. Борисова Е. В. Сравнительная оценка методов диагностики и схем лечения при хроническом хеликобактер-ассоциированном гастрите у детей: Дис. ... канд. мед. наук. М., 2004. 155 с.
3. Иваников И. О. Проблема преодоления резистентности штаммов Welicobacter pylori// Мат-лы VII сессии Российской группы по изучению Welicobacter pylori. Нижний Новгород, 1999. C. 34-36.
4. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Макмирор. П №015307/01-280412. Doppel Farmaceutici S.R.L. (Италия); ЗАО «Си Эс Си ЛТД» Россия.
5. Каганов Б. С. W. pylori-инфекция у детей / Б. С. Каганов,
В. А. Исаков, С. И. Эрдес. М.: Династия, 2012. 140 с.
6. Корсунский А. А. Хеликобактериоз и болезни органов пищеварения у детей/ А. А. Корсунский, П. Л. Щербаков, В. А. Исаков. М.: Медпрактика, 2002. 168 с.
7. Мазурин А. В. Геликобактериоз и иммунитет / А. В. Мазурин,
В. А. Филин, Ю. Ф. Лобанов // Болезни органов пищеварения у детей. Питание здорового и больного ребенка: мат-лы II Конгресса педиатров России 28-30 мая 1996 г. М., 1996. С. 27.
8. Полотнянко Е. Ю. Эффективность эрадикационной терапии при хроническом геликобактер-ассоциированном гастрите у детей: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2003. 25 с.
9. Рекомендации по диагностике и лечению инфекции Welicobacter pylori у взрослых при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатоло-гии, колопроктологии. 1998. Т. 8. № 1. С. 105-107.
10. Сравнительная оценка различных режимов терапии при гели-кобактерной инфекции у детей / Е. Ю. Полотнянко [и др.] // Тезисы 9-го съезда педиатров России «Детское здравоохранение России: стратегия развития». М., 2001. С. 471.
11. Сравнительная оценка эффективности и безопасности препаратов висмута у детей / П. Л. Щербаков [и др.] // Рос. журн. гастроэнтерологии и гепатологии. 2003. № 3. Прил. 19.
С. П56-59.
12. Щербаков П. Л. Антибактериальные препараты в схемах лечения хеликобактериоза у детей // Рос. мед. журн. 2003. № 5 (2). С. 49.
13. Щербаков П. Л. Эпидемиология инфекции W. pylori// Helicobacter pylori: революция в гастроэнтерологии. М.: Триада-Х, 1999.
С. 14-20.
14. Эрдес С. И. Современное состояние антибиотикорезистент-ности Welicobacter pylori у детей и взрослых и ее клиническое значение / С. И. Эрдес, Н. М. Леоневская, Л. В. Кудрявцева // Доктор.Ру. 2011. № 2 (61). С. 48-54.
15. A multicentre study on eradication of Welicobacter pylori using four 1-week triple therapies in China / S. D. Xiao [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. 2001. Vol. 15. N1. P. 81-86.
16. Current concepts in the management of Welicobacter pylori infection: the Maastricht III consensus report/P. Malfertheiner [et al.]// Gut. 2007. Vol. 56. N 6. P. 772-781.
17. Furazolidone-containing short-term triple therapies are effective in the treatment of Welicobacter pylori infection / W. Z. Liu [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. 1999. Vol. 13. N 3. P. 317-322.
18. Welicobacter pylon — инфекция: современные аспекты диагностики и терапии / Л. В. Кудрявцева [и др.]. М., 2004. 78 с.
19. Wigh cure rate of Welicobacter pylori infection using tripotassium dicitrato bismuthate, furazolidone and clanthromycin triple therapy for 1 week/ S. D. Xiao [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. 1999. Vol. 13. N 3. P. 311-315.
20. Omeprazole, clanthromycin and furazolidone for the eradication of Welicobacter pylon in patients with duodenal ulcer/ R. Dani [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. 1999. Vol. 13. N12. P. 1647-1652. |
Опыт применения инфликсимаба у девочки-подростка с осложненным течением болезни Крона
Г. В. Шевцова, А. В. Горелов, И. В. Сичинава, М. А. Ратникова, Т. В. Горюнова, М. И. Грамматопуло
Case Report: Using Infliximab to Treat Teenage Girl with Complications of Crohn's Disease
G. V. Shevtsova, A. V. Gorelov, I. V. Sichinava, M. A. Ratnikova, T. V. Goryunova, M. I. Grammatopulo
Болезнь Крона (терминальный илеит, БК) является цифическое трансмуральное гранулематозное воспале-
хроническим воспалительным заболеванием кишеч- ние стенки кишки или любого другого отдела ЖКТ от
ника и представляет собой хроническое неспе- полости рта до ануса, отличающееся прерывистым харак-
