CC BY
49Лекции и обзоры
Неалкогольная жировая болезнь печени, риски сердечно-сосудистых событий, подходы к лечению
И.Л. Кляритская, В.М. Андреев
Non-alcoholic fatty liver disease, risks of cardiovascular events, treatment approaches
I.L. Kliaritskaia, V.M. Andreyev
Медицинская академия имени С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского», г. Симферополь
Ключевые слова: НАЖБП, НАСГ, апоптоз-сигнальная киназа 1, кишечная микробиота, фарнезоидный Х-рецептор, хемокиновый рецептор С-С типов 2/5
Резюме
Неалкогольная жировая болезнь печени, риски сердечно-сосудистых событий, подходы к лечению.
И.Л. Кляритская, В.М. Андреев
В данном обзоре представлены современные данные из литературных источников о патогенезе и, как используемых, так и перспективных методах терапии неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). НАЖБП представлена двумя подклассами с различным течением и прогнозом: неалкогольный жировой гепатоз (НАЖГ) и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ). В некоторых случаях НАСГ приводит к развитию гепатоцелюллярной карциномы (ГЦК). В основе патогенеза лежит гипотеза «двух ударов» модифицированная с течением времени и расширением знаний о НАЖБП. Отмечены патогенетические особенности НАЖБП, оказывающие существенное влияние на течение основных хронических неинфекционных заболеваний (ХНИЗ), в частности, сердечнососудистых заболеваний (ССЗ). Рассмотрены предложенные варианты фармакотерапии НАЖБП различных сообществ по изучению болезней печени. Эффективность Витамина Е и пиоглитазона доказана в терапии НАСГ. Инновационные подходы к терапии НАЖБП направлены на 4 основных звена патогенеза. Первый подход нацелен на окислительный стресс, воспаление и апоптоз путем ингибирования апоптоз-сигнальной киназы 1 и необратимого ингибирования каспазы. Второй - на кишечную микробиоту и ассоциированную метаболическую эндотоксемию. Третий подход направлен на снижение накопления жира в паренхиме печени, путем моделирования PPAR и фар-незоидного рецептора Х. Последней целью, доступной фармакологической коррекции является фиброгенез и возможность его ингибирования путем применения антагонистов хемокинового рецептора С-С типов 2/5 и агонистов галектина 3. Из перечисленных в статье препаратов лишь несколько из них проходят 3 фазу клинических испытаний с целью терапии НАЖБП. По мнению исследователей, в ближайшие годы арсенал доступных для применения в клинической практике препаратов должен значительно расшириться.
Кляритская Ирина Львовна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования Медицинской академии имени С.И. Георгиевского Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского». Контактная информация: klira3@yandex.ru, 295051, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского
Андреев Василий Михайлович - ассистент кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейноймедицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования Медицинской академии имени С.И. Георгиевского Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского». Контактная информация: vaasiUy@yandex.ru, 295051, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского
-Крымский терапевтический журнал-
Abstract
Non-alcoholic fatty liver disease, risks of cardiovascular events, treatment approaches.
I.L. Kliaritskaia, V.M. Andreyev
This review article presents the modern literature data on pathogenesis and both used and promising treatment methods of Non-alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD). NAFLD is presented by two pathologically distinct conditions with different prognoses: non-alcoholic fatty liver (NAFL) and nonalcoholic steatohepatitis (NASH). In some cases, NASH leads to developing of hepatocellular carcinoma (HCC). The pathogenesis is based on the "two-hit" hypothesis which was modified over time and by the expansion of knowledge about NAFLD. The pathogenetic features which have an important effect on the course of the main chronic non-infectious diseases (CNID), in particular, cardiovascular diseases (CVD), are pointed out. Evidence-based pharmacotherapy for the NAFLD of various international associations for the study of liver diseases are reviewed. Efficacy of Vitamin E and pioglitazone has been established in NASH. Innovative therapy approaches covered are aimed at four main pathogenesis pathways. The first approach is targeting an oxidative stress, inflammation and apoptosis by inhibition of ASK-1 and irreversible caspase inhibition. The second one is modifying gut microbiota and associated metabolic endotoxemia. The third approach's target is reduction of fat accumulation in liver by PPAR and farnesoid receptor X modeling. The final aim available for pharmacological correction is fibrogenesis and it's inhibition by using cysteine-cysteine motif chemokine receptor-2/5 and galectin 3 antagonists. Of the drugs listed in the article, only a few of them are being evaluated in an international phase 3 clinical trials for the treatment of NAFLD. According to most researches, the arsenal of medications available for use in clinical practice should expand significantly in coming years.
Неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП) можно рассматривать как проявление метаболического синдрома (МС), ассоциированного с инсулинорезистентностью (ИР), сахарным диабетом 2 типа (СД 2 типа), ожирением, дислипидемией, гипертензией и сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) [1]. Данная патология включает в себя два подкласса с различным прогнозом: неалкогольный жировой гепатоз (НАЖГ) и неалкогольный стеато-гепатит (НАСГ), при этом тяжесть НАСГ варьирует от ранней стадии фиброза до цирроза печени и его осложнений в виде гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [2].
На сегодняшний день, неалкогольная жировая болезнь печени является одной из наиболее часто встречающихся хронических заболеваний печени. Ввиду широкой распространенности данная патология в скором времени станет лидирующей причиной необходимости в трансплантации печени, опережая хронический вирусный гепатит С (ХВГ С) [3].
В рамках исследования DIREG 2 в России, распространенность НАЖБП среди лиц общей популяции составила 37,1%, при этом доля неалкогольного стеатогепатита - 24,4% [4]. По прогнозам некоторых авторов, распространенность НАЖБП в ряде стран к 2030 году увеличится более чем в 2 раза [5].
Для объяснения патогенеза НАЖБП предложена гипотеза «многократных ударов», ранее известная как гипотеза «двух ударов», дополненная с течением времени. Тем не менее патогенез заболевания до конца не изучен. Данная гипотеза предполагает суммарное воздействие последующих нескольких факторов на генетически предрасположенных лиц [6]. Этими «ударами» являются: инсулинорези-стентность, гормоны-регуляторы жирового обмена,
факторы питания, кишечная микробиота, генетические и эпигенетические факторы. В дополнение, ожирение играет ключевую роль, ввиду способности приводить к развитию метаболического синдрома и инсулинорезистентности. У пациентов же без ожирения, непосредственно ИР может приводить к развитию НАЖБП [8-10].
Первый удар приводит к накоплению жира в ге-патоцитах в виде жировых капель в цитоплазме, что приводит к «простому» стеатозу. На данной стадии заболевания возможно бесследное обратное развитие патологии [11]. Стеатоз ассоциирован с патологическим накоплением триглицеридов, высвобождающихся из свободных жирных кислот (СЖК). Основной источник СЖК - плазматические неэстерифицированные жирные кислоты (нСЖК), продуцируемые вследствие липогенеза de novo (LDN) и поступающие с пищей в виде хиломикро-нов. Уровень нСЖК особенно повышается при липо-лизе жировой ткани, обусловленным инсулинорезистентностью и голоданием [12,13]. В гепатоцитах СЖК могут метаболизироваться тремя путями:
1) в-окислением (в основном в митохондриях);
2) выведением в виде ХС-ЛПНП в кровь с помощью аполипопротеина Б (апо-Б)
3) синтезом триглицеридов [14].
В условиях чрезмерного поступления СЖК в печень, роль бета-пероксисомного окисления превалирует, следовательно, возрастает количество активных форм кислорода. По мере роста степени сте-атоза окислительная роль митохондрий снижается, сопровождаясь возникновением дефицита АТФ, что создает предпосылки к активации перекисного окисления липидов (ПОЛ) и развитию оксидативно-го стресса с формированием свободных радикалов,
тем самым, усугубляя митохондриальную дисфункцию. Данное состояние имеет название липоток-сичность [15]. Иммунный ответ на вышеописанные изменения включает воспалительные и репаратив-ные процессы, что приводит к синтезу коллагена и прогрессированию НАЖБП [16]. С одной стороны, процессы воспаления, активируемые в печени, приводятся в действие Купферовскими клетками, нейтрофилами и натуральными киллерами, путем продукции провоспалительных цитокинов (Ил-6, TNF-a и ИЛ-1), с другой стороны, липотоксичность усиливает воспалительную реакцию в жировой ткани и влияет на продукцию адипоцитокинов, в частности, ингибируя продукцию адипонектина и индуцируя продукцию лептина [17,18].
Второй удар включает апоптоз гепатоцитов и бактериальную эндотоксемию, которые играют важную роль в развитии НАЖБП [16]. Кишечная микробиота способна изменить метаболизм липи-дов во всем организме с окисления на липогенез de novo [19-21]. НАЖБП ассоциирована с синдромом избыточного бактериального роста (СИБР) и повышением проницаемости стенки тонкого кишечника, что приводит к эндотоксемии и активации Купферовских клеток. Некровоспалительный этап, свойственный НАСГ, приводит к активации звездчатых клеток, которые ответственны за фиброгенез, и предшественников клеток, ответственных за онко-генез [22.23]. Инсулинорезистентность, в свою очередь, провоцирует пролиферацию звездчатых клеток и активирует продукцию коллагена 1 типа [24].
Третий удар - генетические факторы. Исследования показали наследственную предрасположенность и расовую вариабельность в случае НАЖБП [25]. Наиболее исследованной является ассоциация быстрой прогрессии фиброза печени с полиморфизмом генов адипонутрина (PNPLA3), рецепторами PPAR и белками, участвующими в ли-пидном обмене, обмене инсулина и реакциях окислительного стресса (Рисунок 1) [26].
Существует множество связующих механизмов, благодаря которым риск развития ССЗ у больных НАЖБП выше, чем в популяции. Одним из ранних этапов развития атеросклероза, является эндоте-лиальная дисфункция, связанная с повышенным уровнем асимметричного диметиларгинина, являющегося эндогенным антагонистом NO-синтетазы, что часто наблюдается среди пациентов с НАЖБП. Гипергомоцистеинемия, обусловленная нарушением метаболизма метионина в печени, ассоциирована с увеличением внутрипеченочного сосудистого сопротивления, приводя к нарушению синтеза NO; а также приводит к развитию оксидативного стресса, усиливая активацию тромбоцитов. У больных НАЖБП увеличено содержание сывороточных маркеров системного воспаления (ИЛ-6, высокочувствительный СРБ, интерлейкин 10, TNF-a, растворимые формы молекул межклеточной адгезии 1 (sICAM-1) и соотношение М1/М2 фенотипов активированных макрофагов). Системное воспаление
усиливает эндотелиальную дисфункцию, изменяя сосудистый тонус и ускоряя формирование атеро-склеротических бляшек. Данные механизмы подтверждаются клиническими наблюдениями в виде сниженной поток-опосредованной вазодилатации у пациентов с НАЖБП по сравнению с контрольной группой.
НАЖБП влияет на серологические липидные профили, приводя к увеличению содержания триглице-ридов (ТГ), липопротеидов низкой (ЛПНП) и очень низкой плотности (ОЛПНП), уменьшению содержания липопротеидов высокой плотности (ЛПВП).
Практические клинические рекомендации с доказательной терапевтической базой опубликованы Европейской ассоциацией по изучению печени (EASL), Европейской ассоциацией по изучению диабета (EASD), Европейской ассоциацией по изучению ожирения (EASO) в 2016г [2], Американской ассоциацией по изучению заболеваний печени (AASLD) в 2018г (обновленные) [27], Российского общества по изучению печени (РОПИП) в 2015г [4]. У данных методических материалов имеются как общие, так и отличные черты в терапии НАЖБП.
Первой линией терапии среди всех руководств по НАЖБП, является коррекция питания, достаточная физическая активность и нормализация массы тела [2,4,27], что зачастую не может быть достигнуто среди абсолютного большинства пациентов. Наиболее сложным вопросом в данной ситуации является определение целевых групп, которым показана медикаментозная терапия. Согласно клиническим рекомендациям EASL, следует рассмотреть необходимость консервативной терапии у лиц с НАСГ со стадией фиброза F>2 и с ранней стадией фиброза, но высоким риском (2 и более факторов) прогресси-рования (пожилой возраст, СД 2 тип, МС, повышенная АЛТ с высокой воспалительной активностью) [2]. Согласно мета-анализу, включающему 5 когорт-ных исследований НАЖБП, фиброз F>2 степени является наиболее важным предиктором смертности среди пациентов с НАЖБП [28]. Рекомендации AASLD предлагают не ограничивать получение консервативного лечения лишь пациентами данных групп, однако, утверждают отсутствие необходимости в его назначении в случае доброкачественного течения НАЖБП (стеатоз или НАСГ в отсутствии фиброза). При этом акцентируется внимание на необходимости превентивной терапии в отношении кардиоваскулярной и почечной патологии [27].
Следует еще раз отметить, что медикаментозная терапия является лишь дополнением к мероприятиям, направленным на изменение образа жизни, при недостаточной эффективности последних.
Основные цели медикаментозной терапии НАЖБП - снижение уровня инсулинорезистент-ности и замедление прогрессии повреждения печеночной паренхимы. Основными актуальными препаратами, представленными в клинических рекомендациях сообществ по заболеваниям печени и используемыми в клинической практике, являются
Рис. 1. Патогенез НАЖБП
следующие [4]:
Омега-3,6,9-полиненасыщенные жирные кислоты. Данные препараты рассматриваются препаратами первой линии у пациентов с гипертриглице-ридемией. Однако стоит отметить: два крупных исследования (EPE-A, WELCOME) доказали отсутствие желаемого терапевтического эффекта от данной терапии у пациентов с НАЖБП/НАСГ, потому их применение предлагается лишь при наличии гипертли-грицеридемии [27].
Статины являются первой линией терапии при лечении дислипидемии, ассоциированной с НАЖБП/НАСГ, ввиду повышенного риска ССЗ у данной группы пациентов. Доказано, что статины снижают воспалительную инфильтрацию, улучшают течение фиброза, замедляют канцерогенез [29]. Наиболее исследована эффективность симваста-тина и аторвастатина в дозе 20-40 мг/сут, однако и другие препараты данной группы могут применяться.
Исследования с использованием эзетимиба в качестве гиполипидемической терапии показали противоречивые результаты. В РДСПК исследовании, прием 10 мг эзетимиба ежедневно в течение 24 недель не показал преимущества в терапии стеатоза по сравнению с плацебо. Мета-анализ 6 исследований показал, что эзетимиб улучшает биохимические показатели печени, однако гистологическая эффективность достоверно не определена [30].
В исследованиях, Витамин Е доказано улучшает гистологическую картину у пациентов с НАСГ в от-
сутствии СД 2 типа, однако ввиду наличия данных о необъяснимом проканцерогенном эффекте на предстательную железу в высоких дозах, решение
0 назначении должно рассматриваться индивидуально. Оптимальной рекомендуемой дозой с целью комплексной терапии НАСГ является 400 мг/сут. [31].
Данных о гистологической эффективности мет-формина при лечении НАСГ недостаточно, однако могут быть использованы его экстрапанкреатические эффекты с целью снижения уровня гликемии, уровня ТГ и ЛПНП. Стоит отметить положительный эффект в виде снижения массы тела за счет центрального аноректического действия. В настоящее время метформин исключен из рекомендаций по терапии НАЖБП из-за неудовлетворительных отдаленных результатов терапии. В обновленных клинических рекомендациях AASLD в 2018 г., повторно подчеркивается отказ от использования метформи-на с целью терапии НАЖБП [27,32].
Тизолидиндионы (ТЗД) - лиганды к PPARs, обладающие свойствами инсулиносинтетайзеров путем усиливания липогенеза в жировой ткани, что приводит к уменьшению СЖК в сыворотке, но увеличивают накопление ПЖК. Также ТЗД уменьшают концентрацию ингибитора активатора плазминогена
1 типа, СРБ и матрикской металлопротеиназы 9, являющимися маркерами кардиоваскулярного риска. Пиоглитазон доказано улучшает гистологические показатели печени у пациентов с НАЖБП и СД
2 типа в дозе до 30 мг/сут, однако ввиду отсутствия
результатов долгосрочной терапии, а также схожими положительными результатами с изменением диеты и регулярными физическими упражнениями, рекомендуется его использование только после проведения биопсии печени с положительным результатом НАСГ [33,34].
Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) - доказано, что ее применение в дозе 30 мг/кг/сут снижает значения сывороточных трансаминаз, но без гистологического улучшения картины НАСГ. Возможна комбинация УДХК со статинами с целью коррекции дислипидемии, ввиду повышения эффективности последних и более выраженного снижения ХС-ЛПНП. Стоит отметить, что AASLD не рекомендуют препараты УДХК как специфическую терапию НАЖБП [27, 35].
Положительный эффект пероральной формы эс-сенциальных фосфолипидов (ЭФЛ) при терапии НАЖБП с СД 2 типа доказан в рандомизированных исследованиях при использовании в дозе 1800 мг/ сут до 12 недель приема. ЭФЛ достоверно снижает уровень сывороточных трансаминаз, ГГТ; положительно влияет на гистологическую картину печени, потому рекомендован в качестве комплексной терапии [36-38].
Фармакотерапия НАЖБП является быстро развивающейся областью, в связи с этим можно выделить новые основные пути патогенетического воздействия лекарственной терапии [39].
• Влияние на окислительный стресс, воспаление и апоптоз, путем ингибирования апоптоз-сигналь-ной киназы 1 и каспазы.
• Влияние на кишечную микробиоту и ассоциированную метаболическую эндотоксемию.
• Снижение накопления жира в паренхиме печени, модулированием пролифератора-активатора пероксисом (PPAR) и рецептора фарнезоида Х, ин-гибированием липогенеза de novo.
• Использованием антифибротических агентов - антагонистов хемокинового рецептора С-С типов 2/5 и антагонистов галектина 3.
Большинство препаратов с указанными механизмами действия в настоящее время находятся в стадии клинических испытаний в РДСКИ, показав себя перспективными в терапии НАЖБП.
Новая группа препаратов была одобрена для коррекции гиперлипидемии - ингибиторы пропро-теинконвертазы субтилизин кексинового типа 9 (ингибиторы PCSK9). Данный фермент семейства PCSK открытый 17 лет назад, является сериновой протеазой, участвующей в захвате печенью аполи-попротеина Б и метаболизме холестерина путем связывания с рецептором к ЛПНП (Р-ЛПНП) в гепа-тоцитах. Р-ЛПНП являются главными рецепторами, способствующими выведению ЛПНП из кровотока. PCSK9 циркулирует в крови в двух молекулярных формах: 1) менее активной - расщепленной фури-ном, связанной с апоБ и 2) связанной с ЛПНП [40]. При контактировании активного PCSK9 с Р-ЛПНП на поверхности гепатоцита происходит внутрикле-
точная рецепторная деградация по лизосомально-му пути, что приводит к повышению концентрации ХС-ЛПНП в крови. Соответственно, ингибируя PCSK9, количество Р-ЛПНП возрастает, что ведет к более активному захвату частиц ЛПОПН, ЛПНП и ЛППП. Препаратами данной группы являются мо-ноклональные антитела: алирокумаб (пралуэнт) и эволокумаб (репата), зарегистрированные в РФ. Непосредственное влияние на клиническое течение НАЖБП мало изучено, однако исследования на животных моделях показали положительное влияние на гистологическую картину печени в условиях смоделированной НАЖБП. Исследование на людях показало корреляцию уровня, циркулирующего PCSK9 со степенью стеатоза, баллонной дистрофией, некровоспалительной инфильтрацией и фиброзом. Циркулирующий PCSK9 также самостоятельно коррелирует с усиленным липогенезом de novo способствуя формированию порочного круга, независимо от других факторов НАЖБП [41]. Ввиду того, что PCSK9 играет значимую роль в развитии и эволюции НАЖБП, разумно предположить, что его ингибирование окажет положительное влияние на течение НАЖБП. К сожалению, доказательная база данной терапии крайне скудна, так как до сих пор основной целью исследований алирокумаба и эво-локумаба являлось изучение снижения кардиова-скулярного риска.
Пемафирбат - новый SPPARMa, был одобрен в Японии в 2017 г. Во 2 фазе РДСПКИ обнаружен положительный эффект на липидные профили пациента, в то же время снижая уровень сывороточных трансаминаз без побочных эффектов [42]. Клинические испытания пемафибрата планируются в ближайшем будущем.
Арамхол, являющийся синтетическим коньюга-том холевой и арахиновой кислот, объединенных стабильной амидной связью, частично ингибирует стеароил-КоА-десатуразу-1 (SCD-1), что приводит к снижению синтеза жирных кислот; а также стимулирует экскрецию холестерина из гепатоцитов, путем активации АТФ-связывающего кассетного транспортера (АВСА-1). Приём 400 и 600 мг арамхо-ла показал положительную динамику гистологических изменений при НАЖБП/НАСГ, а также обеспечил статистически значимое снижение уровней печеночных трансаминаз в сравнении с плацебо [43]. Препарат находится в 3/4 фазе клинических испытаний ARMOR.
Фирсокостат (GS0976) - Ацетил-КоА карбоксила-за (АКК) - ключевой фермент, регулирующий превращение малонил-КоА в ацетил-КоА. Малонил-КоА - важный регулятор метаболизма жирных кислот, поддерживает постоянство между липогенезом и окислением ЖК. В ходе клинических испытаний показан регресс стеатоза, замедление прогрессиро-вания фиброза и снижение уровня трансаминаз и TIMP-1 (серологический маркер, ассоциированный с фиброзом печени) на фоне приема препарата [44]. Стоит отметить выявленный во 2 фазе исследова-
ния побочный эффект в ходе испытаний - транзи-торную гипертриглицеридемию. Её возникновение связывают с ингибированием PPARa. Основываясь на данных полученных в ходе исследований, было решено использовать комбинацию препаратов для нивелирования возникаемых побочных эффектов, что изучается в исследовании ATLAS [45].
Обетохолевая кислота - не зарегистрированный в РФ, агонист фарнезоид Х-ассоциированного рецептора (FXR), является синтетическим аналогом хено-дезоксихолевой кислоты. В исследованиях FLINT, FLINT-J доказано наличие антихолестатического, антифибротического и гепатопротекторного эффектов у препарата; снижение интенсивности глю-когенеза, липогенеза и стеатоза. На данный момент проводится 3 фаза испытаний в международном исследовании REGENERATE. Следует отметить наличие побочных эффектов в виде дозозависимого кожного зуда, и повышения уровня ЛПНП, а также дороговизну препарата, ввиду чего его применение может быть ограничено в будущем [46].
Ресметиром (MGL-3196) является пероральным селективным агонистом тиреоидных рецепторов (Т4), активация которого ускоряет метаболизм и выведение холестерина в желчь. Препарат показал эффективность в снижении степени жирового ге-патоза после 12 и 36 недель терапии пациентов с НАСГ [47]. На данный момент проходит 3 фазу клинических испытаний MAESTRO-NAFLD, ожидаются результаты в середине 2021 года.
Селонсертиб - ингибитор киназы, регулирующей сигнал к апоптозу, типа 1. (MAP3K5/ASK1). ASK1 активируется внеклеточным уровнем TNF-a и внутриклеточным оксидативным или эндоплаз-матическим ретикулярным стрессом, запуская процесс апоптоза, инициированием p38/JNK пути. В 2020 году досрочно были завершены исследования STELLAR-3 и STELLAR-4 ввиду не достижения первичной конечной эффективной точки [48].
Типелукаст (MN-001) - новая молекула с высокой биодоступностью при пероральном приеме. Действие опосредовано несколькими механизмами: антагонизмом лейкотриеновых рецепторов, инги-бированием ФДЭ (преимущественно 3 и 4) и ингиби-рованием 5-липоосигеназы, что привело к антифи-бротическому и противовоспалительному эффекту в доклинических исследованиях. Исследования препарата продолжается в ключе оценки влияния на уровень ЛПВП и триглицеридов у пациентов с НАЖБП/ НАСГ и гипертриглицеридемией [39].
Эмрикасан, необратиимый ингибитор каспаз, улучшает течение НАСГ и фиброза в исследовании моделированной у мышей НАЖБП. 2 фаза клинических исследований (ENCORE-NF, ENCORE-PH) проводится среди пациентов с НАСГ и циррозом, осложненным портальной гипертензией, в которой оценивается эффективность различных доз Эмрикасана (10, 50, 100 мг/сут) с оценкой влияния на степень ПГ [39].
IMM-124e - IgG насыщенный экстракт молозива
коров, иммунизированных против липополисахари-да. В исследованиях показал возможность снижать уровень контаминации продуктами бактериального метаболизма и ЛПС. У пациентов с подтвержденным с помощью биопсии НАСГ, улучшает показатели сывороточных трансаминаз, контроля гликемии путем повышения уровня ГПП-1, адипонектина и Т-регуляторных лимфоцитов, однако не влияет на степень стеатогепатоза. (NCT02316717)
Ценикривирок - ингибирует активность хемо-кинового рецептора С-С типа 2 (CCR2) и хемоки-нового рецептора С-С типа 5 (CCR5). В результате ингибирования активности этих рецепторов может проявляться противовоспалительное действие, оказывающее влияние на развитие фиброза. В ходе исследований также показана способность оказывать положительное влияние на инсулинорези-стентность. Полагается, что таксис макрофагов в жировую ткань, обусловленный активацией CCR2, играет немаловажную роль в развитии инсулино-резистентности и СД 2 типа. Ингибирование CCR2 показано значительные улучшения гликемическо-го профиля в сравнении с плацебо [49]. Антагонизм CCR5 тормозит миграцию, активацию и пролиферацию коллаген-продуцирующих клеток в печени. Результаты 2 фазы клинических испытаний препарата (CENTAUR) показали значительное улучшение течения фиброза без негативного влияния на НАСГ спустя 12 месяцев приема ЦВК [50]. На данный момент проходит 3 фаза исследований препарата AURORA в лечении НАСГ с фиброзом >2 стадии.
У пациентов с НАЖБП наблюдается чрезмерная экспрессия лизил-подобной оксидазы-2 (LOXL-2), ответственной за полимеризацию коллагена. Симтузумаб - моноклональное антитело против LOXL-2 прошло 2 фазу клинических исследований, в ходе которых, к сожалению, не показало эффективности в снижении степени фиброза при НАСГ [51].
Заключение
На сегодняшний день лишь малая часть вышеперечисленных препаратов находятся в 3-4 фазах клинических испытаний, показывая свою эффективность в терапии НАЖБП. В перспективе, по мере более детального понимания патогенетических процессов заболевания, список эффективных вариантов терапии НАЖБП должен пополниться, на что авторы делают большой акцент.
Литература
1. Wójcik-Cichy, K., Koslinska-Berkan, E. and Piekarska, A. (2018). The influence of NAFLD on the risk of atherosclerosis and cardiovascular diseases. Clinical and Experimental Hepatology, 4(1), pp.1-6.
2. European Association for the Study of the Liver (EASL); European Association for the Study of Diabetes (EASD); European Association for the Study of Obesiy (EASO). EASL-EASD-EASo Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol. 2016 Jun;64(6):1388-402.
3. Chalasani, N., Younossi, Z., Lavine, J.E., Charlton, M., Cusi, K., Rinella, M., Harrison, S.A., Brunt, E.M. and Sanyal, A.J. (2018), The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: Practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology,
67: 328-357.
4. Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Павлов Ч.С., Тихонов И.Н., Широкова Е.Н., Буеверов А.О., Драпкина О.М., Шульпекова Ю.О., Цуканов В.В., Маммаев С.Н., Маев И.В., Пальгова Л.К Клинические рекомендации по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2016;26(2):24-42.
5. Modeling NAFLD disease burden in China, France, Germany, Italy, Japan, Spain, United Kingdom, and United States for the period 2016-2030 Estes, Chris et al. Journal of Hepatology, Volume 69, Issue 4, 896-904
6. Buzzetti, E.; Pinzani, M.; Tsochatzis, EA. The multiple-hitpathogenesis of non-alcoholic fatty liver lism 2016, 65, 1038-1048.
7. Ballestri, S.; Nascimbeni, F.; Romagnoli, D.; Lonardo, A. The independentpredictors of non-alcoholic steatohepatitis and its individual histological features: Insulin resistance, serum uric acid, metabolic syndrome, alanine aminotransferase and serum total cholesterol are a clue to pathogenesis and candidate targets for treatment. Hepatol. Res. 2016, 46, 1074-1087.
8. Kim, S.S.; Cho, H.J.; Kim, H.J.; Kang, D.R.; Berry, J.R.; Kim, J.H.; Yang, M.J.; Lim, S.G.; Kim SCheong, J. Y.; Cho, S.W. Nonalcoholic fatty liver disease as a sentinel marker for the development of diabetes mellitus in non-obese subjects. Dig. Liver Dis. 2018, 50, 370-377.
9. Blaszczyk-Bepenek, E.; Piorecka, B.; Plonka, M.; Chmiel, I.; Jagielski, P.; Tuleja, K.; Schlegel-Zawadzka, M. Risk Factors and Prevalence of
PLoS Genet. 2011, 7, e1001324.
26. Guichelaar, M.M.; Gawrieh, S.; Olivier, M.; Viker, K.; Krishnan, A.; Sanderson, S.; Malinchoc, M.; Watt, K.D.; Swain, J.M.; Sarr, M.; et al. Interactions of allelic variance of PNPLA3 with nongeneticfactors in predicting nonalcoholic steatohepatitis and nonhepatic complications of severe obesity. Obesity 2013, 21, 1935-1941.
27. Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, Charlton M, Cusi K Rinella M, Harrison SA, Brunt EM, Sanyal AJ. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: Practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2018 Jan;67(1):328-357.
28. Dulai PS, Singh S, Patel J, et al. Increased risk of mortality by fibrosis stage in nonalcoholic fatty liver disease: systematic review and meta-analysis. Hepatology. 2017;65:1557-65.
29. Singh S, Singh PP, Singh AG, et al. Statins are associated with a reduced risk of hepatocellular cancer: a systematic review and meta-analysis. Gastroen-
' y. 2013;144:323-32.
Abdominal Obesity among Upper-Secondary Students. Int. J. Environ. Res. Public Health 2019, 16, 1750.
10. HaGani, N.; Moran, M.R.; Caspi, O.; Plaut, P.; Endevelt, R.; Bar-on-Epel, O. The Relationships between Adolescents' Obesity and the Built Environment: Are They City Dependent? Int. J. Environ. Res. Public Health 2019, 16, 1579.
11. Kupcovd V, Fedelesovd M, Bulas J, Kozmonovd P, Turecky L. Overview of the Pathogenesis, Genetic, and Non-Invasive Clinical, Biochemical, and Scoring Methods in the Assessment of NAFLD. Int J Environ Res Public Health. 2019 Sep 24;16(19):3570.
12. Yilmaz, Y.; Ulukaya, E. Toward a biochemical diagnosis of NASH: Insights from pathophysiology for distinguishing simple steatosis from steatohep-atitis. Curr. Med. Chem. 2011, 18, 725-732.
13. Vernon, G.; Baranova, A.; Younossi, Z.M. Systematic review: The epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults. Aliment. Pharmacol. Ther. 2011, 34, 274-285.
14. Lonardo, A.; Loria, P. Apolipoprotein synthesis in nonalcoholic steatohep-atitis. Hepatology 2002, 36, 514-515.
15. Lonardo, A.; Loria, P.; Argo, C.; Caldwell, S. Perspectives on cellular dysfunction in nonalcoholic steatohepatitis: A case of multiorganellejailure'? Proceedings of a virtual workshop on nonalcoholic steatohepatitis. Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2011, 5, 135-139.
16. Buzzetti, E.; Pinzani, M.; Tsochatzis, EA. The multiple-hitpathogenesis of non-alcoholic fatty liver lism 2016, 65, 1038-1048.
17. Stojsavljevic, S.; Gomerc'ic Palc'ic, M.; VirovicJJukic, L.; Smrc'ic Duvnjak, L.; Duvnjak, M. Adipokines and proinflammatory cytokines, the key mediators in the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease. World J. Gastroenterol 2014, 20, 18070-18091.
18. Stiglund, N.; Strand, K.; Cornillet, M.; Stal, P.; Thorell, A.; Zimmer, C.L.; Naslund, E.; Karlgren, S.; Nilsson, H.; Mellgren, G.; et al. Cell Phenotype and Functionality in Non-alcoholic Fatty Liver Disease. Front. Immunol 2019, 10, 1255.
19. Magee, N.; Zou, A.; Zhang, Y. Pathogenesis of Nonalcoholic Steatohep-atitis: Interactions between Liver Parenchymal and Nonparenchymal Cells. BioMed Res. Int. 2016, 2016, 5170402.
20. Tiwari-Heckler, S.; Gan-Schreier, H.; Stremmel, W.; Chamulitrat, W.; Pathil, A. Circulating Phospholipid Patterns in NAFLD Patients Associated with a Combination of Metabolic Risk Factors. Nutrients 2018, 10, 649.
21. Mazidi, M.; Katsiki, N.; Mikhailidis, D.P.; Banach, M. Link between plasma trans-fatty acid and fatty liver is moderated by adiposity. Int. J. Cardiol. 2018, 272, 316-322.
22. Lonardo, A.; Nascimbeni, F.; Maurantonio, M.; Marraz%o, A.; Rinaldi, L.; Adinolfi, L.E. Nonalcoholicfatty liver disease: Evolvingparadigms. World J. Gastroenterol. 2017, 23, 6571-6592.
23. Singhal, G.; Kumar, G.; Chan, S.; Fisher, F.M.; Ma, Y.; Vardeh, H.G.;Nasser, IA.;Flier, J.S.;Maratos-Flier, E. Deficiency of fibroblast growth factor 21 (FGF21) promotes hepatocellular carcinoma in mice on a long-term obesogenic diet. Mol. Metab. 2018, 13, 56-66.
24. Lonardo, A.; Lombardini, S.; Scaglioni, F.; Carulli, L.; Ricchi, M.; Ganazzi, D.; Adinolfi, L.E.; Ruggiero, G.; Carulli, N.; Loria, P. Hepatic steatosis and insulin resistance: Does etiology make a difference? J. Hepatol. 2006, 44, 190-196.
25. Speliotes, E.K.; Yerges-Armstrong, L.M.; Wu, J.; Hernaez, R; Kim, L.J.; Palmer, C.D.; Gudnason, V.; Eiriksdottir, G.; Garcia, M.E.; Launer, L.J.; et al. Genome-wide association analysis identifies variants associated with nonalcoholic fatty liver disease that have distinct effects on metabolic traits.
30. Nakade Y, Murotani K, Inoue T, et al. Ezetimibe for the treat- ment of non-alcoholic fatty liver disease: a meta-analysis. Hepatol Res (In press).
31. Klein EA, Thompson IM, Tangen CM, Crowley JJ, Lucia MS, Goodman PJ, et al. Vitamin E and the risk of prostate cancer: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA 2011;306:1549-1556.
32. Yan Li, Lei Liu, Bin Wang, Jun Wang, Dongfeng Chen. Metformin in non-alcoholic fatty liver disease: A systematic review and meta-analysis // Biomed Rep. - 2013. - Vol. 1, N 1 - P.57-64.
33. Aithal GP, Thomas JA, Kaye PV, Lawson A, Ryder SD, Spendlove I, et al. Randomized, placebo-controlled trial of pio- glitazone in nondiabetic subjects with nonalcoholic steatohepatitis. Gastroenterology 2008;135:1176-1184.
34. Sanyal AJ, Chalasani N, Kowdley KV, McCullough A, Diehl AM, Bass NM, et al. Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med 2010;362:1675-1685.
35. Zun Xiang, Yi-peng Chen, Kui-fen Ma, Yue-fang Ye, Lin Zheng, Yi-da Yang, You-ming Li, Xi Jin. The role of Ursodeoxycholic acid in non-alcoholic steatohepatitis: a systematic review // BMC Gastroenterol. - 2013. - Vol. 13. - P.140
36. Sas E., Grinevich V., Efimov O., Sherbina N. et al Beneficial influence of polyunsaturated Phosphatidylcholine enhances functional liver condition and liver structure in patients with Nonalcoholic steatohepatitis. Results of prolonged randomized blindedprospective clinical study. Journal of Hepatology 2013; 58: S549 (EASL)
37. Dajani et al. EPL in the management of primary NAFLD and NAFLD associated with co- morbid disease. Hepatol Int (2013) 7 (Suppl 1):S108 (APASL congress 2013)
38. Сас Е.И. Блинов Д.В., Зимовина У.В.с соавт. Характеристика пациентов, получающих лечение эссенциальными фосфолипидами в условиях реальной клинической практики. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2015; 1: 9-17.
39. Sumida Y., Yoneda M. Current andfuture pharmacological therapies for NAFLD/NASH. Journal of gastroenterology. 2018, vol.53, no.3, pp.362376.
40. Sun H, Samarghandi A, Zhang N, Yao Z, Xiong M, Teng BB. Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 interacts with apolipoprotein B and prevents its intracellular degradation, irrespective of the low- density lipoprotein receptor. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2012;32(7):1585-95.
41. Ruscica M, Ferri N, Macchi C, et al. Liver fat accumulation is associated with circulating PCSK9. Ann Med 2016; 48(5): 384-91.
42. Ishibashi S, Yamashita S, Arai H, et al; K-877-04 Study Group. Effects of K-877, a novel selective PPARa modulator (SPPARMa), in dysupidaemic patients: a randomized, double blind, active- and placebo-controlled, phase 2 trial. Atherosclerosis. 2016;249:36-43.
43. Safadi R, Konikoff FM, Mahamid M, et al; FLORA Group. The fatty acid-bile acid conjugate Aramchol reduces liverfat content in patients with nonalcoholicfatty liver disease. Clin Gas- troenterol Hepatol. 2014;12:2085-91.
44. Sumida, Y., Yoneda, M. Current andfuture pharmacological therapies for NAFLD/NASH J Gastroenterol53, 362-376 (2018).
45. Naim Alkhouri, Eric Lawitz, Mazen Noureddin, Ralph DeFronzo & Gerald I. Shulman (2019): GS-0976 (Firsocostat): an investigational liver-directedacetyl-CoA carboxylase (ACC) inhibitorfor the treatment of non-alcoholic steatohepatitis (NASH), Expert Opinion on Investigational Drugs, DOI: 10.1080/13543784.2020.1668374
46. Neuschwander-Tetri BA, Loomba R, Sanyal AJ, et al; NASH Clinical Research Network. Farnesoid 9 nuclear receptor ligand obeticholic acid for non-cirrhotic, non-alcoholic steatohepatitis (FLINT): a multicentre, ran-domised,placebo-controlled trial. Lancet. 2015;385(9972):956-65.
47. Resmetirom (MGL-3196) for the treatment of non-alcoholic steatohepa-titis: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial Harrison, Stephen A et al. The Lancet, Volume 394, Issue 10213, 20122024
48. Dickson, I. No anti-fibrotic effect of selonsertib in NASH. Nat Rev
Gastroenterol Hepatol17, 260 (2020).
49. Di Prospero NA, Artis E, Andrade-Gordon P, et al. CCR2 antagonism in patients with type 2 diabetes mellitus: a ran- domi^ed, placebo-controlled study. Diabetes Obes Metab. 2014;16:1055-64.
50. Friedman SL, Rat^iu V, Harrison SA, Abdelmalek MF, Aithal GP, Caballeria J, Francque S, Farrell G, Kowdley KV, Craxi A, Simon K, Fischer L, Melchor-Khan L, Vest J, Wiens BL, Vig P, Seyedka^emi S, Goodman Z, Wong VW, Loomba R, Tacke F, Sanyal A, Lefebvre E. A randomised, placebo-controlled trial of cenicrivirocfor treatment of nonalcoholic steatohepatitis with fibrosis. Hepatology. 2018 May;67(5):1754-1767.
51. Harrison SA, Abdelmalek MF, Caldwell S, Shiffman ML, Diehl AM, Ghalib R, Lawi% EJ, Rocky DC, Schall RA, Jia C, McColgan BJ,
McHutchison JG, Subramanian GM, Myers RP, Younossi Z, Ratziu V, Muir AJ, Afdhal NH, Goodman Z, Bosch J, Sanyal AJ; GS-US-321-0105 and GS-US-321-0106 Investigators. Simtuzumab Is Ineffective for Patients With Bridging Fibrosis or Compensated Cirrhosis Caused by Nonalcoholic Steatohepatitis. Gastroenterology. 2018 0ct;155(4):1140-1153.
