CC BY
77
ВЗГЛЯД НА НОВЫЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ВОЗМОЖНОСТИ У БОЛЬНЫХ С НЕАЛКОГОЛЬ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПЕЧЕНИ
© Е.Е. Мишина1*, А.Ю. Майоров1, А.В. Боголюбова2, П.О. Богомолов3, М.В. Мациевич3, К.Ю. Кокина3
1ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России, Москва, Россия; 2ФГБУН «Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта» Российской академии наук, Москва, Россия; 3ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского», Москва, Россия
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является самым распространенным заболеванием печени повсеместно и считается печеночной манифестацией метаболического синдрома. В настоящее время не существует средств этиотропной терапии НАЖБП, ввиду чего ведется активный поиск новых методов лечения. А пока используются препараты для лечения коморбидных состояний, таких как дислипидемия, артериальная гипертензия, ожирение, сахарный диабет 2 типа, которые в той или иной степени присутствуют у пациентов. В данном обзоре рассмотрены препараты, которые применяются у пациентов с НАЖБП и сопутствующими коморбидными состояниями, а также рассмотрены новые стратегии регресса изменений в печеночной ткани при НАЖБП. На наш взгляд, одной из перспективных групп лекарственных препаратов являются агонисты фарнезоидного Х-рецептора (FXR). FXR относится к группе ядерных рецепторов, являющихся лиганд-активируемыми транскрипционными факторами, которые регулируют гены, вовлеченные в метаболизм. Таким образом, оказывая влияние на углеводный, жировой обмены, обмен желчных кислот, а также на воспалительные процессы в печени для обеспечения метаболического гомеостаза, агонисты FXR могут претендовать на роль нового многообещающего препарата для лечения НАЖБП и коморбидных состояний.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: неалкогольная жировая болезнь печени; сахарный диабет; инсулинорезистентность; агонисты фарнезоидного Х-рецептора (FXR); неалкогольный стеатогепатит; ожирение.
A LOOK AT NEW THERAPEUTIC OPPORTUNITIES IN PATIENTS WITH NON-ALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE
© Ekaterina E. Mishina1*, Alexander Y. Mayorov1, Apollinariya V. Bogolyubova2, Pavel O. Bogomolov3, Maria V. Matsievich3, Ksenia Y. Kokina3
'Endocrinology Research Centre, Moscow, Russia;
2Engelhardt Institute of Molecular Biology of the Russian Academy of Sciences, Moscow, Russia; 3M.F. Vladimirskiy Moscow Regional Research and Clinical Institute, Moscow, Russia
Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is the most common liver disease worldwide, and is considered to be the liver manifestation of metabolic syndrome. Currently, there is no etiotropic treatment of NAFLD, so an active research for new methods of treatment is underway. In the meantime, drugs are used to treat comorbid conditions, such as dyslipidemia, arterial hypertension, obesity, type 2 diabetes, which are present in varying degrees in patients. This review considers medications that are used in patients with NAFLD and related concomitant features, and also describes new strategies for regressing changes in liver tissue in NAFLD. In our opinion, one of the promising groups of drugs are agonists of the farnesoid X receptor (FXR). FXR belongs to the group of nuclear receptors, which are ligand-activated transcription factors that regulate the genes involved in metabolism. FXR agonists can claim to be a new promising drug for the treatment of NAFLD and related diseases influencing carbohydrate metabolism, fat metabolism, bile acid metabolism, as well as inflammatory processes in the liver to ensure metabolic homeostasis.
KEYWORDS: insulin resistance; diabetes mellitus; nonalcoholic fatty liver disease; farnesoid X receptor (FXR), nonalcoholic steatohepatitis; obesity.
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) определяется как избыточное накопление жира в печени и является самым распространенным заболеванием этого органа в западных странах. Распространенность в общей популяции, по данным визуализирующих методов исследования, составляет 25% [1]. Предполагается, что
НАЖБП станет лидирующей причиной трансплантации печени в последующие 10 лет [2]. НАЖБП ассоциирована с сахарным диабетом (СД), инсулинорезистентностью (ИР), ожирением, артериальной гипертензией, дисли-пидемией, атеросклерозом и системным воспалением и считается печеночным проявлением метаболического
© Endocrinology Research Centre, 2019_Received: 02.11.2018. Accepted: 27.09.2019.
синдрома. На основании гистологических признаков НАЖБП представлена стеатозом и неалкогольным стеа-тогепатитом (НАСГ). Стеатоз определяется накоплением жировых включений в печени (более 5%) в отсутствие повреждения печеночных клеток в виде баллонной дистрофии гепатоцитов. НАСГ, более агрессивный вариант НАЖБП, определяется накоплением жировых включений в печени (более 5%) и воспалением с повреждением гепатоцитов (баллонная дистрофия) [3]. НАСГ может прогрессировать до стадии фиброза, цирроза и гепатоцел-люлярной карциномы.
Метаболический дисбаланс, ведущий к избыточному накоплению жиров в печени, может быть следствием следующих процессов: возросшая доставка жиров из кишечника на фоне избыточного питания или при нарушенной функции кишечника, возросшая доставка свободных жирных кислот из неэстерифицированного пула (в основном из белой жировой ткани), возросший печеночный липогенез de novo из избыточного количества углеводов [4]. Когда данные процессы не могут быть компенсированы секрецией липопротеинов очень низкой плотности печенью, настает момент накопления в ней триглицеридов и свободных жирных кислот. Считается, что накопление триглицеридов является доброкачественным явлением, а липотоксичность вызывается свободными жирными кислотами и их метаболитами. Данные изменения ведут к метаболическому стрессу в митохондриях и эндоплазматическом ретику-луме и стресс-индуцированному ответу в виде появления свободных форм кислорода и иммунной инфильтрации ткани печени. Эти явления ведут к дальнейшему повреждению клеток органа, воспалению, апоптозу и фибротическим изменениям с участием стеллатных клеток [5].
Последняя декада была охарактеризована активным поиском эффективных методов лечения НАЖБП. Поведенческие изменения, включая нормализацию массы тела за счет соблюдения диеты и расширение физической активности, являются основными принципами лечения НАЖБП. Лекарственная терапия сфокусирована на управлении факторами риска, такими как ожирение, ИР, гипергликемия, дислипидемия, воспалительный процесс.
Учитывая тот факт, что СД 2 типа и НАЖБП имеют общие патогенетические особенности, неудивительно, что некоторые методы, используемые для лечения СД 2 типа, активно применяются и для лечения НАЖБП. Изменение образа жизни, приводящее к снижению массы тела, не только улучшает чувствительность к инсулину, но также ведет к уменьшению содержания жира в печени. Степень снижения массы тела ассоциирована со степенью улучшения гистологических параметров НАЖБП. В 12-месячном проспективном исследовании E. Vilar-Gomez и соавт. [6] показано, что все пациенты, снизившие массу тела более чем на 10%, имели улучшение показателей шкалы активности НАЖБП (NAS), у 90% пациентов отмечалось разрешение НАСГ, у 45% была регрессия фиброза. Больший процент снижения массы тела ассоциирован с большей степенью улучшения гистологических параметров НАСГ.
На данный момент нет оптимального медикаментозного лечения НАЖБП, что способствует более углу-
бленному изучению патогенеза и поиску новых терапевтических агентов. С прогрессированием НАЖБП возрастает процент смертности от сердечно-сосудистых катастроф и смертности, обусловленной осложнениями со стороны печени [7], поэтому необходимость диагностики и лечения данного заболевания не ставится под сомнение.
МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ КОМОРБИДНЫХ
СОСТОЯНИЙ У ПАЦИЕНТОВ С НАЖБП
У пациентов с НАЖБП используются не только препараты, оказывающие влияние на печеночные изменения, но и препараты для лечения коморбидных состояний, которые в той или иной степени присутствуют у пациентов.
Дислипидемия и артериальная гипертензия
Статины, применяемые для лечения дислипидемии, безопасны у пациентов с НАСГ и снижают смертность, не оказывая влияния на морфологические изменения [8]. Фибраты не показали преимущества при НАЖБП, кроме контроля гипертриглицеридемии [9]. Сароглита-зар является агонистом PPAR a/Y, применяется для лечения дислипидемии у пациентов с СД 2 типа в Индии. Эксперименты с применением лабораторных линий мышей с НАСГ привели к снижению содержания жира в печени, печеночных ферментов, также было отмечено гистологическое улучшение - снижение воспаления, баллонной дистрофии, предотвращение развития фиброза [10]. Вышеуказанные эффекты проявляются у сароглитазара более выраженно, нежели чем у PPARa, фенофибрата, или у PPARy, пиоглитазона. Сароглитазар показал положительное влияние на НАЖБП у пациентов с СД - улучшены показатели печеночных ферментов, гликирован-ного гемоглобина, триглицеридов и стеатоза по данным ультразвукового метода исследования [11]. Блокаторы рецепторов ангиотензина для лечения гипертонической болезни показали дополнительный антифибротический эффект [9].
Ожирение и контроль массы тела
Орлистат и сибутрамин, применяемые для лечения ожирения, также были изучены в контексте эффективности при НАЖБП. Получены противоречивые результаты, в связи с чем данные препараты пока не могут быть рекомендованы для лечения НАЖБП. Для решения этих вопросов необходимо проведение более крупных исследований [12, 13].
Сахарный диабет 2 типа
В некоторых исследованиях показано, что примерно у 1/3 или 2/3 пациентов с СД 2 типа отмечается НАЖБП согласно различным методам диагностики [9, 14]. В настоящее время проведены многочисленные исследования, нацеленные на поиск сахароснижающего препарата, который мог бы повлиять на патологические изменения при НАСГ. Такой противодиабетический препарат должен снижать вес, сокращать кардиоваскуляр-ные события, предотвращать развитие поздних стадий НАЖБП, а также иметь низкую стоимость, долгосрочную безопасность и улучшать качество жизни [15]. Из огромного выбора сахароснижающих препаратов на рынке для лечения НАСГ пока признан только пиоглитазон, что подтверждено биопсией [3].
• Метформин.
Являясь сахароснижающим препаратом первой линии, метформин эффективно снижает печеночную и периферическую ИР, уменьшает эндогенную продукцию глюкозы путем ингибирования комплекса 1 митохон-дриальной дыхательной цепи. Тем не менее лечение метформином не уменьшает содержание жира или экспрессию воспалительных маркеров при НАЖБП. В связи с этим метформин не рекомендован для лечения НАЖБП, хотя его применение ассоциировано со снижением числа выявлений гепатоцеллюлярной карциномы и внепе-ченочных злокачественных опухолей [3].
• Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1
(аГПП-1) и ингибиторы дипептидилпептидазы-4
(иДПП-4).
Инкретиномиметики, включая аГПП-1, используются для лечения СД 2 типа и ожирения. Они стимулируют глю-козозависимую секрецию инсулина, уменьшают липоге-нез de novo, приводят к снижению массы тела, ИР и уровня циркулирующих печеночных трансаминаз. аГПП-1 являются очень привлекательным и многообещающим методом лечения НАЖБП, однако пока еще неизвестно, имеет ли данная группа препаратов прямой эффект на ге-патоциты, уменьшая печеночный стеатоз и воспаление, или же их эффект достигается за счет снижения массы тела. К настоящему времени проведены исследования с применением мышиных моделей, в которых показано улучшение гистологических параметров НАСГ [16, 17]. В 2016 г. закончена II фаза рандомизированного контролируемого исследования LEAN [18], посвященного безопасности и эффективности лираглутида при НАСГ. В данное исследование были включены 52 пациента с НАСГ c СД 2 типа - 17 пациентов и без - 35; 26 из них получали ли-раглутид в дозе 1,8 мг в течение 48 нед, остальные - плацебо. 39% пациентов из группы, получавшей лираглутид, достигли первичной конечной точки (разрешение НАСГ без ухудшения фиброза), в группе плацебо же данный параметр был равен 9% (р=0,019). Таким образом, лечение пациентов с СД 2 типа и НАЖБП аГПП-1 является методом, который требует дальнейшего изучения для полноценного понимания их терапевтического потенциала и механизмов, лежащих в основе их эффективности (помимо снижения массы тела и нормализации показателей гликемии). Также инициированы исследования другого препарата из группы аГПП-1 - семаглутида. В исследованиях как лираглутида, так и семаглутида отмечено снижение сердечно-сосудистых событий [19, 20]. В настоящее время проводится II фаза клинического исследования препарата семаглутид у пациентов с НАСГ и фиброзом.
Ситаглиптин из группы иДПП-4 также был оценен в качестве препарата для лечения НАЖБП. Между тем уменьшения содержания жира в печени или фиброза у пациентов с предиабетом или диабетом по данным МР-спектроскопии отмечено не было [21]. Влияние си-таглиптина на НАЖБП было рассмотрено еще в одном исследовании, отмечено улучшение гистологических параметров у пациентов с СД 2 типа, однако в исследование были включены только 15 пациентов без группы контроля, поэтому данные результаты следует интерпретировать с осторожностью [22]. Таким образом, необходимо проведение дальнейшей оценки влияния и-ДПП4 на НАЖБП.
• Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера
2-го типа (иНГЛТ-2).
иНГЛТ-2 ингибируют реабсорбцию глюкозы в проксимальных почечных канальцах по инсулин-независимому механизму, что приводит к снижению концентрации глюкозы в крови. При их применении также отмечается снижение массы тела. В настоящее время на рынке наиболее известны четыре препарата из этой группы: дапаглифлозин, канаглифлозин, эмпаглифлозин, эртуг-лифлозин. В 2016 г. представлены результаты исследования, согласно которым, эмпаглифлозин ассоциирован со снижением сердечно-сосудистой смертности [23]. Исследования, проведенные на лабораторных животных, показали, что ингибиторы иНГЛТ-2, в дополнение к снижению концентрации глюкозы в крови, приводят к уменьшению печеночной аккумуляции триглицеридов, маркеров воспаления, фиброза [24, 25]. Назначение канаглифлозина (100 или 300 мг ежедневно) в течение 52 нед ассоциировано с уменьшением в плазме печеночных аминотрансфераз, особенно в большей дозе, но его влияние на печеночную гистологию неизвестно [26]. Принимая во внимание, что препараты данной группы снижают уровень глюкозы, способствуют снижению массы тела и могут улучшать чувствительность к инсулину, они введены во все алгоритмы лечения СД 2 типа и стали объектом исследования как препараты для лечения НАЖБП у пациентов с СД 2 типа.
• Тиазолидиндионы.
Рецепторы, активирующие пролиферацию перокси-сом (РРАК), являются ядерными рецепторами, которые играют ключевую роль в регуляции метаболизма липи-дов и чувствительности к инсулину. Один из препаратов данной группы используется как для лечения СД, так и для лечения НАСГ [3]. Пиоглитазон является агонистом РРА^. По данным метаанализа, он улучшает печеночный стеатоз, воспаление и фиброз у пациентов с НАСГ с и без СД [27]. В другой работе рассмотрены его карди-ометаболические преимущества: снижение смертности, инфаркта миокарда. В то же время его применение было связано с развитием застойной сердечной недостаточности, несмотря на снижение смерти от сердечно-сосудистых событий [28]. В 2010 г. опубликованы результаты масштабного контролируемого рандомизированного исследования Р1УЕЫБ [29], в котором приняли участие 247 пациентов с подтвержденным диагнозом НАСГ без СД. Пациенты получали пиоглитазон, витамин Е или плацебо в течение 96 нед. На фоне приема пиоглитазона пациенты не достигли первичной конечной точки (улучшение гистологических параметров НАСГ), однако продемонстрировано уменьшение печеночного стеатоза, воспаления и уровня печеночных ферментов. По данным метаанализа С. Ркстш и соавт. [30], отмечено также улучшение фиброза. Но стоит обратить внимание и на негативные стороны лечения данным препаратом. Средняя прибавка массы тела у пациентов, принимавших пиоглитазон, составила 4,7 кг (в группе, получавшей плацебо, данный показатель был равен 0,7 кг) [29]. Не остались без внимания вопросы долгосрочной безопасности пиоглитазона. В исследовании 2011 г., целью которого являлся анализ ассоциации развития такого нежелательного явления, как рак мочевого пузыря, с приемом пиоглита-зона, такая ассоциация выявлена [31]. В более позднем
исследовании 2016 г. данные опасения повторились [32]. Кроме того, исследования показали, что применение ти-азолидиндионов повышает риск развития остеопороза [33]. Таким образом, как европейская, так и американская ассоциации по изучению НАЖБП рекомендуют использовать пиоглитазон для лечения НАСГ у отдельных групп пациентов, учитывая риски развития вышеуказанных явлений [3, 34].
ЛЕЧЕНИЕ НАЖБП И АНТИОКСИДАНТЫ
Витамин Е, препарат первой линии для лечения НАЖБП в случае, когда изменение образа жизни оказалось неэффективным, является наиболее изученным антиоксидантом, оказывающим терапевтическое влияние на данное заболевание. В исследовании PIVENS [29] группа пациентов принимали 800 мг витамина Е в день, на фоне чего была достигнута первичная конечная точка - снижение показателя активности НАЖБП, а также улучшились показатели АЛТ, печеночного стеатоза и воспаления, что способствует разрешению НАСГ. В исследовании SELECT [35] было показано возрастание риска развития рака простаты на фоне лечения витамином Е. В метаанализе, посвященном связи лечения витамином Е с возникновением инсульта, присутствуют данные об увеличении частоты геморрагического и уменьшении ишемического инсульта [36]. Следовательно, перед назначением данной терапии все риски должны быть обсуждены с пациентом.
ВЗГЛЯД В БУДУЩЕЕ. ПРЕПАРАТЫ, ПРОХОДЯЩИЕ
II/III ФАЗЫ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Новые поколения агонистов PPAR
Элафибранор является агонистом PPARa/6. В экспериментах с использованием лабораторных мышей при применении этого препарата было показано улучшение показателей стеатоза, воспаления и фиброза [37]. В исследовании Golden 505 [38] проводилась оценка комбинированного агониста PPAR а/6 и предполагалось достижение двойного положительного эффекта: на ли-пидный метаболизм через PPARa-рецепторы и на чувствительность к инсулину через PPAR6-рецепторы. При анализе полученных данных было отмечено разрешение НАСГ, которое определяется исчезновением баллонной дистрофии вместе с воспалением (или персистенцией мягкой степени воспаления) без ухудшения фиброза на фоне перорального приема 120 мг препарата пациентами с NAS>4. В то же время данная стратегия лечения была неэффективна при NAS<4. В настоящее время идет III фаза исследования.
MSDC-0602 является представителем нового поколения тиазолидиндионов, который обладает сниженной по сравнению с предшественниками способностью связываться с PPARy, что, предположительно, снижает риск набора массы тела, отеков и переломов. На данный момент проведено исследование на мышиных моделях, в котором отмечено улучшение показателей углеводного обмена, уменьшение задержки жидкости и меньший прирост адипонектина в сравнении с лечением пиоглита-зоном [39]. В недавно проведенном исследовании на мышиных моделях [40] с НАСГ обнаружено снижение тран-
саминаз, предотвращение развития фиброза и снижение экспрессии маркеров активации стеллатных клеток.
Противовоспалительные и антиапоптические препараты
Ценикривирок блокирует хемокиновые рецепторы CCR2 и CCR5, уменьшает количество CD14, который включен в активацию воспалительных клеток [41]. Данные хемокиновые рецепторы экспрессируются на различных иммунных клетках, в том числе и на клетках Купфера. После повреждения печени клетки Купфера начинают синтезировать CCL2, что приводит к инициации локального воспаления в результате привлечения и дальнейшей активации воспалительных иммунных клеток, таких как моноциты. В печени они созревают до макрофагов и секретируют различные провоспалительные цитокины, приводящие к активации звездчатых клеток и усугублению повреждения печени [42]. Во II фазе исследования, в которой принимали участие пациенты с НАСГ и ожирением, отмечено уменьшение степени фиброза в результате применения ценикривирока, однако не была достигнута первичная конечная точка - снижение в 2 раза параметров шкалы оценки активности НАЖБП [43].
Эмриказан является пан-ингибитором каспаз. В настоящий момент исследуется его влияние на пути воспаления и апоптоза при НАЖБП. В экспериментах с применением мышиных моделей продемонстрировано улучшение гистологических параметров НАЖБП [44]. На данный момент проводится многоцентровое слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование, в которое включены пациенты с подтвержденным диагнозом НАСГ с фиброзом (NCT02686762); первичной конечной точкой служит улучшение показателей фиброза без ухудшения показателей стеатогепатита, а вторичными - разрешение НАСГ, улучшение шкалы оценки активности НАЖБП и снижение печеночных ферментов.
Ингибирование липогенеза de novo
Арамхол является ингибитором стеароил-СоА де-сатуразы-1 (SCD-1) и представляет собой конъюгат из 2 природных компонентов - холевой и арахидоновой кислот. В рандомизированном двойном слепом плаце-бо-контролируемом исследовании с участием 60 пациентов с подтвержденным диагнозом НАЖБП, получавших 100 или 300 мг арамхола в течение 3 мес, было показано снижение содержания жира в печени у пациентов, получавших 300 мг по сравнению с плацебо и теми, кто получал 100 мг исследуемого препарата. В то же время улучшения метаболических параметров и уровня печеночных ферментов не отмечалось [45].
Проводятся дальнейшие исследования препаратов, направленных на уменьшение жира в печени, таких как ингибитор ацетил-КоА-карбоксилазы, который уменьшает липогенез de novo, и агонист рецептора тиреоидных гормонов в (TR-в), уменьшающий печеночный стеатоз по результатам экспериментов с применением лабораторных животных.
Препараты, направленные на фиброз
По данным исследования M. Ekstedt [46], стадия печеночного фиброза является предиктором общей смертности и смертности от заболеваний печени. Ввиду этого разработка стратегий влияния на различные элементы фиброгенеза является высокоэффективной и ожидаемой линией исследовательских работ.
Симтузумаб - моноклональное антитело против лизилоксидазоподобного фермента-2 (ЮХЬ-2), способствующего развитию фиброза за счет формирования поперечных связей коллагена I типа и эластина и экс-прессирующегося в печени [47]. В 2012 г. инициировано рандомизированное двойное слепое плацебо-контро-лируемое исследование, которое дало ответы на вопросы об эффективности симтузумаба в отношении предотвращения прогрессии фиброза у пациентов с НАСГ. Однако в 2018 г. были опубликованы данные [48] о неэффективности препарата, на который возлагались большие надежды.
Селонсертиб является ингибитором апоптоз-сиг-нал-регулирующей киназы 1 (АБК1). Активированный АБК1 индуцирует апоптоз и фиброз. На модельных лабораторных животных с НАСГ было показано, что ингибитор АБК1 не только улучшает метаболические параметры, ассоциированные с НАСГ, но и индуцирует снижение содержания печеночного жира, воспаления и фиброза [49]. В 2017 г. завершилось клиническое исследование по изучению влияния и безопасности монотерапии се-лонсертибом и комбинации данного препарата с симтуз-умабом у пациентов с НАСГ [50]. Результаты показали, что селонсертиб способствует уменьшению фиброза 2-3 стадии у пациентов с НАСГ, однако для оценки долгосрочных результатов необходимо проведение дальнейших исследований.
Модуляция кишечного микробиома как новый терапевтический потенциал
Нарушение кишечно-печеночного барьера является частью патогенеза НАЖБП ввиду того, что микрофлора и ее продукты (например, липополисахариды) вызывают массивный воспалительный ответ в печени [51]. Таким образом, управление составом кишечного микробиома может стать новой стратегией в лечении заболевания, однако необходимо проведение дальнейших исследований для более глубокого изучения проблемы.
Агонисты фарнезоидного Х-рецептора
Ядерные рецепторы являются лиганд-активируемы-ми транскрипционными факторами, которые регулируют гены, вовлеченные в метаболизм. Ядерные рецепторы чувствительны ко многим природным и синтетическим лигандам. В последнее время множество исследований и сообщений посвящено фарнезоидному Х-рецептору (ГХК), регулирующему печеночный глюконеогенез и ли-погенез, а также воспалительные процессы в печени для обеспечения метаболического гомеостаза [52].
Экспрессия ГХК выявлена в ткани печени, почек, кишечника и коре надпочечников. Установлено, что первичные желчные кислоты являются эндогенными лиган-дами ГХК [53] Выделено четыре изоформы: ГХКа1, ГХКа2, РХРР1 и ГХКР2. В ткани печени в основном экспрессиру-ются изоформы ГХКа.
РЕГУЛЯЦИЯ МЕТАБОЛИЗМА ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ
ГХК регулирует синтез желчных кислот, который происходит в гепатоцитах по двум путям: классическому и альтернативному [54]. Первичные желчные кислоты -холевая и хенодезоксихолевая - являются конечными продуктами этих двух путей. Вторичные желчные кислоты - дезоксихолевая и литохолевая - образуются
из первичных в кишечнике под действием кишечной микрофлоры. Ключевыми ферментами в синтезе желчных кислот являются холестерол 7а-гидроксилаза (CYP7A1) (фермент классического пути) и стерол-27-гидроксилаза (CYP27A1) (фермент альтернативного пути). Преобразованные из холестерина в гепатоцитах желчные кислоты конъюгируются с таурином и/или глицерином и затем поступают в желчный пузырь. Во время приема пищи желчные кислоты секретируются в тонкую кишку, но 95% секретированных желчных кислот транспортируются обратно в печень через портальную вену. Поскольку желчные кислоты являются детергентами, их избыточная аккумуляция в гепатоцитах ведет к токсическому поражению клеток, вызывая оксидативный стресс, воспаление, некроз и даже фиброз и цирроз [55]. FXR играет ключевую роль в гомеостазе желчных кислот в связи с регуляцией генов, вовлеченных в их синтез. Желчные кислоты связываются с FXR, индуцируя транскрипцию малого гетеродимерного белка (SHP), что в свою очередь вызывает супрессию экспрессии гена CYP7A1, снижая синтез желчных кислот в печени. Помимо печеночной регуляции синтеза желчных кислот, энтероциты также вовлечены в процесс регуляции метаболизма желчных кислот. В то время как желчные кислоты активируются в кишечнике, FXR индуцирует экспрессию фактора роста фибробластов 15/19 (FGF15/19) в энтероцитах. Секрети-руемый FGF15/19 попадает в печень через портальную вену и связывается с рецептором FGFR4, что приводит к активации JNK сигнального пути, снижающего экспрессию CYP7A1. Таким образом, активация FXR как в гепатоцитах, так и в энтероцитах может снижать уровень синтеза желчных кислот [52].
РЕГУЛЯЦИЯ УГЛЕВОДНОГО И ЖИРОВОГО ОБМЕНА
FXR регулирует экспрессию генов, вовлеченных в метаболизм глюкозы и липидов. Показано, что активация FXR уменьшает печеночный глюконеогенез, подавляет гликолиз и индуцирует синтез гликогена [56]. Однако исследования in vitro показали противоречивые результаты - одни исследования продемонстрировали, что агонист FXR ингибирует экспрессию фосфоенолпируват-карбоксикиназы (PEPCK) - ключевого фермента глюко-неогенеза и глюкозо-6-фосфатазы (ключевого фермента, участвующего в поставке глюкозы из гепатоцитов в циркуляцию) [57]. В то время как другие исследования показали, что активация FXR повышает экспрессию PEPCK и продукцию глюкозы в гепатоцитах [58]. В исследовании на мышах дикого типа показано, что на фоне диеты, обогащенной холевой кислотой, отмечается снижение уровня тощаковой глюкозы, так же как и уровня мРНК PEPCK и глюкозо-6-фосфатазы, что укрепляет гипотезу о том, что регуляторный путь FXR-SHP подавляет глюконеоге-нез [59].
В исследовании D. Duran-Sandoval 2004 г. [60] изучалось, как экспрессия гена FXR регулируется в условиях измененного метаболизма глюкозы. Было продемонстрировано, что печеночная экспрессия FXR снижается у крыс с СД 2 типа. В экспериментах на первичных линиях гепатоцитов крыс было показано, что экспрессия FXR регулируется глюкозой и инсулином: инсулин подавляет экспрессию гена FXR, тогда как Д-глюкоза повышает
уровень мРНК и белка FXR [60]. Эта регуляция осуществляется посредством метаболитов глюкозы пентозофос-фатного пути.
FXR влияет на сигнальные пути инсулина. Исследования на животных показали, что нарушенный сигнальный путь FXR индуцирует ИР и повышенную продукцию глюкозы печенью. Таким образом, подавляя печеночный глюконеогенез, FXR оказывает влияние на углеводный метаболизм [61, 62]. FXR-нокаутированные мыши (FXR-/-) демонстрируют снижение жировой массы и периферическую ИР по данным гиперинсулинемических эуглике-мических клэмп-тестов [63]. В то же время активация FXR его синтетическим агонистом GW4064 улучшает чувствительность к инсулину у мышей линии ob/ob [62]. На молекулярном уровне отсутствие FXR ассоциировано с некорректной активацией Akt в жировой ткани и в меньшей степени - в скелетной мускулатуре. В исследованиях in vitro при использовании мышиных эмбриональных клеток было показано, что FXR может играть роль модулятора дифференцировки адипоцитов. В исследованиях in vivo, проведенных с использованием линии мышей с нокаутом гена FXR, была продемонстрирована повышенная регуляция мышечных PPAR a-ß/б метаболических путей, потенциально связанных с повышенным содержанием свободных жирных кислот в плазме крови. Приведенные данные указывают на то, что FXR играет важную роль в этиологии ИР. Однако молекулярные механизмы периферической ИР у FXR-нокаутированных мышей пока неизвестны. Предполагается, что данное явление может быть ассоциировано с повышенными уровнями циркулирующих свободных жирных кислот и накопленных триглицеридов [64]. Также высказана гипотеза о роли индукции FGF19 и FGF21 в увеличении чувствительности к инсулину у FXR-нокаутированных мышей [65]. Интересное наблюдение было сделано Ryan K.K. и соавт. [66]: снижение массы тела и улучшение чувствительности к инсулину после рукавной гастропласти-ки практически отсутствовали у FXR-нокаутированных мышей, что предполагает вклад FXR в вышеуказанные процессы.
FXR вносит значительный вклад в липогенез. Расширенные исследования показали, что у FXR-нокаутированных мышей метаболизм липидов нарушен - отмечаются повышенные показатели триглицери-дов и холестерина [67]. У мышей же дикого типа на фоне лечения агонистом FXR GW4064 было отмечено снижение уровня триглицеридов [61]. Учитывая, что НАЖБП характеризуется накоплением триглицеридов внутри гепатоцитов за счет нарушения баланса между поступлением и выведением из них триглицеридов, в контексте терапии заболевания важно повлиять на данный патогенетический механизм. Этот дисбаланс является результатом нарушения одного или более из следующих четырех процессов: 1) поглощение печенью жирных кислот, липопротеинов и глюкозы; 2) de novo синтез триглицеридов; 3) распад триглицеридов и окисление жирных кислот; 4) секреция липопротеинов в форме ЛПОНП [68]. Печеночный липогенез в основном регулируется за счет стерол-регуляторного-элемент-связывающего белка-1 (SREBP-1c). Активация FXR подавляет экспрессию SREBP-1с через активацию SPH, что предотвращает синтез избытка жирных кислот и чрезмерную продукцию триг-
лицеридов [69]. FXR также демонстрирует возможность усиливать элиминацию триглицеридов. Было отмечено, что FXR участвует в регуляции генов, вовлеченных в метаболизм липопротеинов, - аполипопротеинов С-II, А-IV и С-III [70]. Стоит отметить, что активация FXR повышает экспрессию и секрецию фактора роста фибробластов 21 (FGF21), который через подавление SREBP-^ уменьшает печеночный уровень триглицеридов [65]. Кроме того, FGF21 стимулирует глюконеогенез, окисление жирных кислот и кетогенез при длительном голодании [71].
FXR И ВОСПАЛЕНИЕ
FXR также обладает противовоспалительным действием в печени, в основном за счет супрессии сигнального пути ядерного фактора каппа В (NF-kB). В исследованиях с использованием мышиных моделей НАЖБП было показано, что лечение агонистом FXR GW4064 уменьшает экспрессию печеночных провоспалительных цитоки-нов. Активация FXR уменьшает липополисахарид-инду-цированную провоспалительную экспрессию цитокинов в макрофагах [72], предполагая, что FXR уменьшает воспалительный ответ в иммунных клетках. Таким образом, можно предположить, что активация FXR может привести к сдерживанию прогрессирования НАЖБП при помощи супрессии печеночного воспаления.
Учитывая повышенный интерес к FXR, ведутся клинические исследования, посвященные влиянию лечения агонистом рецептора FXR - обетихолевой кислотой, которая является синтетическим аналогом хенодезоксихоле-вой кислоты. К настоящему времени проведены два клинических исследования фазы II, в которых оценивались безопасность и эффективность обетихолевой кислоты у пациентов с подтвержденным НАСГ [73] и с НАЖБП и СД 2 типа [74]. Первое исследование было многоцентровым двойным слепым плацебо-контролируемым, с участием пациентов с НАЖБП и СД 2 типа, 20 из которых получали 25 мг обетихолевой кислоты, 21 - 50 мг и 23 - плацебо в течение 6 недель. Пациентам проведены гиперинсулинеми-ческие эугликемические клэмп-тесты до лечения и через 6 нед после его начала; были оценены печеночные ферменты, липидный профиль, FGF19, эндогенные желчные кислоты и маркеры фиброза. Зарегистрировано улучшение чувствительности к инсулину на фоне приема любой дозы препарата, снижение маркеров печеночного воспаления и фиброза. Кроме того, отмечено увеличение ЛПНП и FGF19, что может объяснять улучшение чувствительности к инсулину и снижение массы тела.
В 2014 г. опубликованы результаты многоцентрового рандомизированного плацебо-контролируемого исследования FLINT [73], которое было направлено на изучение эффективности обетихолевой кислоты у взрослых пациентов с НАЖБП без цирроза. В исследовании приняли участие 283 пациента, 141 из которых получали 25 мг обетихолевой кислоты, 142 - плацебо. На фоне 72-не-дельного лечения препаратом отмечено улучшение морфологических характеристик ткани печени в группе, получающей обетихолевую кислоту, - снижение стеатоза, воспаления, баллонной дистрофии гепатоцитов, но не разрешение НАСГ, однако при оценке индекса HOMA, тощакового инсулина отмечены их увеличения, что, в свою очередь, нуждается в более детальном изу-
чении. В 23% был отмечен побочный эффект - зуд. Также особое внимание привлекает ухудшение липидного профиля, что требует дальнейших исследований.
В 2018 г. опубликованы данные исследования, проведенного на мышах и культивированных клетках печени человека, в котором показано, что активация FXR обе-тихолевой кислотой регулирует экспрессию рецептора ЛПНП и воздействует на уровень ЛПНП у мышей с нормальным липидным профилем через механизм, отличающийся от других ядерных рецепторов [75].
В настоящее время проводятся международные исследования III фазы REGENERATE (ClinicalTrials.gov: NCT02548351) у пациентов с НАСГ и фиброзом и REVERSE (ClinicalTrials.gov: NCT03439254) у пациентов с компенсированным циррозом в результате НАСГ. Если результаты II фазы подтвердятся, то понимание молекулярных механизмов и избирательная модуляция активности FXR могут привести к разработке оптимальной фармакотерапии НАСГ.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В настоящее время витамин Е и пиоглитазон являются препаратами первой линии для лечения НАЖБП, но только у определенных групп пациентов, согласно результатам долгосрочных исследований. В то же время изменение образа жизни, направленное на снижение массы тела, может быть рекомендовано всем пациентам.
Понимание патогенеза НАЖБП и рост заболеваемости привели к поиску новых методов лечения. В настоящее время ведется множество исследований новых препаратов, направленных на разные звенья патогенеза НАЖБП. Ввиду того, что заболевание чаще протекает бессимптомно для пациента, важны хорошая переносимость и отсутствие побочных эффектов применения препаратов. Ввиду многофакторности заболевания существуют основания предполагать, что в будущем будут использоваться различные комбинации препаратов. Одним из многообещающих новых препаратов может считаться агонист FXR, обетихолевая кислота.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Источник финансирования. Обзор литературы подготовлен в рамках реализации научной программы, поддержанной грантом Российского научного фонда (проект №17-15-01475).
Конфликт интересов. Авторы рукописи заявляют об отсутствии явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Участие авторов. Мишина Е.Е. - анализ литературы, написание текста; Майоров А.Ю. - анализ литературы, написание текста, редакционная правка; Боголюбова А.В. - анализ литературы, написание текста, редакционная правка; Богомолов П.О. - анализ литературы, написание текста, редакционная правка; Мациевич М.В. - анализ литературы, написание текста, редакционная правка; Кокина К.Ю. - анализ литературы, написание текста.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ | REFERENCES
Younossi ZM, Koenig AB, Abdelatif D, et al. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology. 2016;64(1):73-84. doi: https://doi.org/10.1002/hep.28431 Wong RJ, Aguilar M, Cheung R, et al. Nonalcoholic Steatohepatitis Is the Second Leading Etiology of Liver Disease Among Adults Awaiting Liver Transplantation in the United States. Gastroenterology. 2015;148(3):547-555. doi: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2014.11.039 Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, et al. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: Practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2018;67(1):328-357. doi: https://doi.org/10.1002/hep.29367 Oseini AM, Sanyal AJ. Therapies in non-alcoholic steatohepatitis (NASH). Liver Int. 2017;37(1):97-103. doi: https://doi.org/10.1111/liv.13302
Neuschwander-Tetri BA. Hepatic lipotoxicity and the pathogenesis
of nonalcoholic steatohepatitis: The central role of nontriglyceride
fatty acid metabolites. Hepatology. 2010;52(2):774-788.
doi: https://doi.org/10.1002/hep.23719
Vilar-Gomez E, Martinez-Perez Y, Calzadilla-Bertot L, et al. Weight
Loss Through Lifestyle Modification Significantly Reduces Features
of Nonalcoholic Steatohepatitis. Gastroenterology. 2015;149(2):367-
378.e5. doi: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2015.04.005
Angulo P, Kleiner DE, Dam-Larsen S, et al. Liver Fibrosis,
but No Other Histologic Features, Is Associated With
Long-term Outcomes of Patients With Nonalcoholic Fatty
Liver Disease. Gastroenterology. 2015;149(2):389-397.e10.
doi: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2015.04.043
Tziomalos K, Athyros VG, Paschos P, Karagiannis A. Nonalcoholic
fatty liver disease and statins. Metabolism. 2015;64(10):1215-1223.
doi: https://doi.org/10.1016/j.metabol.2015.07.003
Musso G, Gambino R, Cassader M, Pagano G. A meta-analysis
of randomized trials for the treatment of nonalcoholic
fatty liver disease. Hepatology. 2010;52(1):79-104.
doi: https://doi.org/10.1002/hep.23623
10.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
Jain MR, Giri SR, Bhoi B, et al. Dual PPARa/Y agonist saroglitazar improves liver histopathology and biochemistry in experimental NASH models. Liver Int. 2018;38(6):1084-1094. doi: https://doi.org/10.1111/liv.13634
Chatterjee S, Majumder A, Ray S. Observational Study of Effects
of Saroglitazar on Glycaemic and Lipid Parameters on Indian
Patients with Type 2 Diabetes. SciRep. 2015;5(1):7706.
doi: https://doi.org/10.1038/srep07706
Watanabe K, Ueno M, Kamiya D, et al. A ROCK inhibitor permits
survival of dissociated human embryonic stem cells. Nat Biotechnol.
2007;25(6):681-686. doi: https://doi.org/10.1038/nbt1310
Dasarathy S, Dasarathy J, Khiyami A, et al. Double-blind
Randomized Placebo-controlled Clinical Trial of Omega 3 Fatty
Acids for the Treatment of Diabetic Patients With Nonalcoholic
Steatohepatitis. J Clin Gastroenterol. 2015;49(2):137-144.
doi: https://doi.org/10.1097/MCG.0000000000000099
Byrne CD, Targher G. NAFLD: A multisystem disease. J Hepatol.
2015;62(1):S47-S64. doi: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2014.12.012
Sumida Y, Seko Y, Yoneda M. Novel antidiabetic
medications for non-alcoholic fatty liver disease with
type 2 diabetes mellitus. Hepatol Res. 2017;47(4):266-280.
doi: https://doi.org/10.1111/hepr.12856
Ding X, Saxena NK, Lin S, Gupta N, Anania FA. Exendin-4,
a glucagon-like protein-1 (GLP-1) receptor agonist, reverses
hepatic steatosis inob/ob mice. Hepatology. 2006;43(1):173-181.
doi: https://doi.org/10.1002/hep.21006
Mells JE, Fu PP, Sharma S, et al. Glp-1 analog, liraglutide, ameliorates hepatic steatosis and cardiac hypertrophy in C57BL/6J mice fed a Western diet. Am J Physiol Liver Physiol. 2012;302(2):G225-G235. doi: https://doi.org/10.1152/ajpgi.00274.2011 Armstrong MJ, Gaunt P, Aithal GP, et al. Liraglutide safety and efficacy in patients with non-alcoholic steatohepatitis (LEAN): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled phase 2 study. Lancet. 2016;387(10019):679-690. doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(15)00803-X
19. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016;375(19):1834-1844. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1607141
20. Jones B. Liraglutide and cardiovascular outcomes
in type 2 diabetes. Ann Clin Biochem. 2016;53(6):712-712. doi: https://doi.org/10.1177/0004563216663075
21. Joy TR, McKenzie CA, Tirona RG, et al. Sitagliptin in patients with non-alcoholic steatohepatitis: A randomized, placebo-controlled trial. World J Gastroenterol. 2017;23(1):141.
doi: https://doi.org/10.3748/wjg.v23.i1.141
22. Yilmaz Y, Yonal O, Deyneli O, et al. Effects of sitagliptin in diabetic patients with nonalcoholic steatohepatitis. Acta Gastroenterol Belg. 2012;75(2):240-244. PMID: 22870790
23. Fitchett D, Zinman B, Wanner C, et al. Heart failure outcomes with empagliflozin in patients with type 2 diabetes at high cardiovascular risk: results of the EMPA-REG OUTCOME ® trial. Eur Heart J. 2016;37(19):1526-1534. doi: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehv728
24. Qiang S, Nakatsu Y, Seno Y, et al. Treatment with the SGLT2 inhibitor luseogliflozin improves nonalcoholic steatohepatitis in a rodent model with diabetes mellitus. DiabetolMetab Syndr. 2015;7(1):104. doi: https://doi.org/10.1186/s13098-015-0102-8
25. Honda Y, Imajo K, Kato T, et al. The Selective SGLT2 Inhibitor Ipragliflozin Has a Therapeutic Effect on Nonalcoholic Steatohepatitis in Mice. PLoSOne. 2016;11(1):e0146337. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0146337
26. Gautam A, Agrawal PK, Doneria J, Nigam A. Effects of Canagliflozin on Abnormal Liver Function Tests in Patients of Type 2 Diabetes with Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. J Assoc Physicians India. 2018;66(8):62-66. PMID: 31324087
27. Boettcher E, Csako G, Pucino F, et al. Meta-analysis: pioglitazone improves liver histology and fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Aliment Pharmacol Ther. 2012;35(1):66-75. doi: https://doi.org/10.1111/j.1365-2036.2011.04912.x
28. Lincoff AM, Wolski K, Nicholls SJ, Nissen SE. Pioglitazone and Risk of Cardiovascular Events in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus. JAMA. 2007;298(10):1180. doi: https://doi.org/10.1001/jama.298.10.1180
29. Chalasani NP, Sanyal AJ, Kowdley KV., et al. Pioglitazone versus vitamin E versus placebo for the treatment
of non-diabetic patients with non-alcoholic steatohepatitis: PIVENS trial design. Contemp Clin Trials. 2009;30(1):88-96. doi: https://doi.org/10.1016/j.cct.2008.09.003
30. Mahady SE, Webster AC, Walker S, et al. The role of thiazolidinediones in non-alcoholic steatohepatitis - A systematic review
and meta analysis.. J Hepatol. 2011;55(6):1383-1390. doi: https://doi.org/10.1016/jjhep.2011.03.016
31. Piccinni C, Motola D, Marchesini G, Poluzzi E. Assessing
the Association of Pioglitazone Use and Bladder Cancer Through Drug Adverse Event Reporting. Diabetes Care. 2011;34(6):1369-1371. doi: https://doi.org/10.2337/dc10-2412
32. Tuccori M, Filion KB, Yin H, et al. Pioglitazone use and risk of bladder cancer: population based cohort study. BMJ. 2016;34(6):i1541.
doi: https://doi.org/10.1136/bmj.i1541
33. Lecka-Czernik B. Bone Loss in Diabetes: Use
of Antidiabetic Thiazolidinediones and Secondary Osteoporosis. Curr Osteoporos Rep. 2010;8(4):178-184. doi: https://doi.org/10.1007/s11914-010-0027-y
34. EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol. 2016;64(6):1388-1402. doi: https://doi.org/10.1016/jjhep.2015.11.004
35. Chan JM, Darke AK, Penney KL, et al. Selenium- or Vitamin E-Related Gene Variants, Interaction with Supplementation, and Risk of High-Grade Prostate Cancer in SELECT. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2016;25(7):1050-1058. doi: https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-16-0104
36. Schurks M, Glynn RJ, Rist PM, et al. Effects of vitamin E on stroke subtypes: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2010;341:c5702. doi: https://doi.org/10.1136/bmj.c5702
37. Staels B, Rubenstrunk A, Noel B, et al. Hepatoprotective effects
of the dual peroxisome proliferator-activated receptor alpha/delta agonist, GFT505, in rodent models of nonalcoholic fatty liver disease/ nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology. 2013;58(6):1941-1952. doi: https://doi.org/10.1002/hep.26461
38. Newsome PN. Entering the GOLDEN Age for Therapies in NASH. Gastroenterology. 2016;150(5):1073-1076. doi: https://doi.Org/10.1053/j.gastro.2016.03.014
39. Colca JR, VanderLugt JT, Adams WJ, et al. Clinical Proof-of-Concept Study With MSDC-0160, a Prototype mTOT-Modulating Insulin Sensitizer. Clin Pharmacol Ther. 2013;93(4):352-359.
doi: https://doi.org/10.1038/clpt.2013.10
40. McCommis KS, Hodges WT, Brunt EM, et al. Targeting the mitochondrial pyruvate carrier attenuates fibrosis
in a mouse model of nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology. 2017;65(5):1543-1556. doi: https://doi.org/10.1002/hep.29025
41. Townsend SA, Newsome PN. Review article: new treatments in non-alcoholic fatty liver disease. Aliment Pharmacol Ther. 2017;46(5):494-507. doi: https://doi.org/10.1111/apt.14210
42. Tacke F. Cenicriviroc for the treatment
of non-alcoholic steatohepatitis and liver fibrosis. Expert Opin Investig Drugs. 2018;27(3):301-31 1. doi: https://doi.org/10.1080/13543784.2018.1442436
43. Friedman S, Sanyal A, Goodman Z, et al. Efficacy and safety study of cenicriviroc for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis in adult subjects with liver fibrosis: CENTAUR Phase 2b study design. Contemp Clin Trials. 2016;47(3):356-365. doi: https://doi.org/10.1016/j.cct.2016.02.012
44. Barreyro FJ, Holod S, Finocchietto P V., et al. The pan-caspase inhibitor Emricasan (IDN-6556) decreases liver injury and fibrosis in a murine model of non-alcoholic steatohepatitis. Liver Int. 2015;35(3):953-966. doi: https://doi.org/10.1111/liv.12570
45. Safadi R, Konikoff FM, Mahamid M, et al.
The Fatty Acid-Bile Acid Conjugate Aramchol Reduces Liver Fat Content in Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2014;12(12):2085-2091.e1. doi: https://doi.org/10.1016/j.cgh.2014.04.038
46. Ekstedt M, Hagström H, Nasr P, et al. Fibrosis stage is the strongest predictor for disease-specific mortality in NAFLD after up
to 33 years of follow-up. Hepatology. 2015;61(5):1547-1554. doi: https://doi.org/10.1002/hep.27368
47. Barry-Hamilton V, Spangler R, Marshall D, et al. Allosteric inhibition of lysyl oxidase-like-2 impedes the development
of a pathologic microenvironment. Nat Med. 2010;16(9):1009-1017. doi: https://doi.org/10.1038/nm.2208
48. Harrison SA, Abdelmalek MF, Caldwell S, et al. Simtuzumab Is Ineffective for Patients With Bridging Fibrosis or Compensated Cirrhosis Caused by Nonalcoholic Steatohepatitis. Gastroenterology. 2018;155(4):1140-1153. doi: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2018.07.006
49. Budas G, Karnik S, Jonnson T, et al. Reduction of Liver Steatosis and Fibrosis with an Ask1 Inhibitor in a Murine Model
of Nash is Accompanied by Improvements in Cholesterol, Bile Acid and Lipid Metabolism. J Hepatol. 2016;64(2):S170. doi: https://doi.org/10.1016/S0168-8278(16)01686-X
50. Loomba R, Lawitz E, Mantry PS, et al. The ASK1 inhibitor selonsertib in patients with nonalcoholic steatohepatitis:
A randomized, phase 2 trial. Hepatology. 2018;67(2):549-559. doi: https://doi.org/10.1002/hep.29514
51. Compare D, Coccoli P, Rocco A, et al. Gut-liver axis:
The impact of gut microbiota on non alcoholic fatty liver disease. Nutr Metab CardiovascDis. 2012;22(6):471-476. doi: https://doi.org/10.1016/j.numecd.2012.02.007
52. Kim S-G, Kim B-K, Kim K, Fang S. Bile Acid Nuclear Receptor Farnesoid X Receptor: Therapeutic Target for Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Endocrinol Metab. 2016;31(4):500.
doi: https://doi.org/10.3803/EnM.2016.31.4.500
53. Makishima M. Identification of a Nuclear Receptor for Bile Acids. Science (80-). 1999;284(5418):1362-1365. doi: https://doi.org/10.1126/science.284.5418.1362
54. Chiang JYL. Bile Acid Regulation of Gene Expression: Roles
of Nuclear Hormone Receptors. EndocrRev. 2002;23(4):443-463. doi: https://doi.org/10.1210/er.2000-0035
55. Allen K, Jaeschke H, Copple BL. Bile Acids Induce Inflammatory Genes in Hepatocytes. Am J Pathol. 2011;178(1):175-186.
doi: https://doi.org/10.1016/j.ajpath.2010.11.026
56. Claudel T, Staels B, Kuipers F. The Farnesoid X Receptor. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005;25(10):2020-2030.
doi: https://doi.org/10.1161/01.ATV.0000178994.21828.a7
57. De Fabiani E, Mitro N, Gilardi F, Caruso D, Galli G, Crestani M. Coordinated Control of Cholesterol Catabolism to Bile Acids and
of Gluconeogenesis via a Novel Mechanism ofTranscription Regulation Linked to the Fasted-to-fed Cycle. J Biol Chem. 2003;278(40):39124-39132. doi: https://doi.org/10.1074/jbc.M305079200
58. Stayrook KR, Bramlett KS, Savkur RS, et al. Regulation of Carbohydrate Metabolism by
the Farnesoid X Receptor. Endocrinology. 2005;146(3):984-991. doi: https://doi.org/10.1210/en.2004-0965
59. Ma K. Farnesoid X receptor is essential for normal glucose homeostasis. J Clin Invest. 2006;116(4):1102-1109. doi: https://doi.org/10.1172/JCI25604
60. Duran-Sandoval D, Mautino G, Martin G, et al. Glucose Regulates the Expression of the Farnesoid X Receptor in Liver. Diabetes. 2004;53(4):890-898. doi: https://doi.org/10.2337/diabetes.53A890
61. Zhang Y, Lee FY, Barrera G, et al. Activation of the nuclear receptor FXR improves hyperglycemia and hyperlipidemia in diabetic mice. Proc Natl Acad Sci. 2006;103(4):1006-1011. doi: https://doi.org/10.1073/pnas.0506982103
62. Cariou B, van Harmelen K, Duran-Sandoval D, et al. The Farnesoid X Receptor Modulates Adiposity and Peripheral Insulin Sensitivity in Mice. J Biol Chem. 2006;281(16):11039-11049.
doi: https://doi.org/10.1074/jbc.M510258200
63. Jiao Y, Lu Y, Li X. Farnesoid X receptor: a master regulator of hepatic triglyceride and glucose homeostasis. Acta Pharmacol Sin. 2015;36(1):44-50. doi: https://doi.org/10.1038/aps.2014.116
64. Cyphert HA, Ge X, Kohan AB, et al. Activation of the Farnesoid X Receptor Induces Hepatic Expression and Secretion of Fibroblast Growth Factor 21. J Biol Chem. 2012;287(30):25123-25138.
doi: https://doi.org/10.1074/jbc.M1 12.375907
65. Ryan KK, Tremaroli V, Clemmensen C, et al. FXR is a molecular target for the effects of vertical sleeve gastrectomy. Nature. 2014;509(7499):183-188. doi: https://doi.org/10.1038/nature13135
66. Trauner M, Claudel T, Fickert P, et al. Bile Acids as Regulators
of Hepatic Lipid and Glucose Metabolism. Dig Dis. 2010;28(1):220-224. doi: https://doi.org/10.1159/000282091
67.
68.
69.
70.
71.
72.
73.
74.
Jiang ZG, Robson SC, Yao Z. Lipoprotein metabolism
in nonalcoholic fatty liver disease. JBiomedRes. 2013;27(1):1-13.
Li X, Li Y, Yang W, et al. SREBP-1c overexpression induces
triglycerides accumulation through increasing lipid synthesis
and decreasing lipid oxidation and VLDL assembly in bovine
hepatocytes. J Steroid Biochem Mol Biol. 2014;143(1):174-182.
doi: https://doi.org/10.1016/jjsbmb.2014.02.009
Lambert G, Amar MJA, Guo G, et al.
The Farnesoid X-receptor Is an Essential Regulator
of Cholesterol Homeostasis. J Biol Chem. 2003;278(4):2563-2570.
doi: https://doi.org/10.1074/jbc.M209525200
Seo JA, Kim NH. Fibroblast Growth Factor 21:
A Novel Metabolic Regulator. Diabetes Metab J. 2012;36(1):26.
doi: https://doi.org/10.4093/dmj.2012.36.1.26
Yao J. FXR agonist GW4064 alleviates endotoxin-induced
hepatic inflammation by repressing macrophage
activation. World J Gastroenterol. 2014;20(39):14430.
doi: https://doi.org/10.3748/wjg.v20.i39.14430
Neuschwander-Tetri BA, Loomba R, Sanyal AJ, et al. Farnesoid
X nuclear receptor ligand obeticholic acid for non-cirrhotic,
non-alcoholic steatohepatitis (FLINT): a multicentre, randomised,
placebo-controlled trial. Lancet. 2015;385(9972):956-965.
doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(14)61933-4
Mudaliar S, Henry RR, Sanyal AJ, et al. Efficacy and Safety
of the Farnesoid X Receptor Agonist Obeticholic Acid
in Patients With Type 2 Diabetes and Nonalcoholic Fatty
Liver Disease. Gastroenterology. 2013;145(3):574-582.e1.
doi: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2013.05.042
Singh AB, Dong B, Kraemer FB, et al. Farnesoid X Receptor
Activation by Obeticholic Acid Elevates Liver Low-Density
Lipoprotein Receptor Expression by mRNA Stabilization
and Reduces Plasma Low-Density Lipoprotein Cholesterol
in Mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2018;38(10):2448-2459.
doi: https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.118.311122
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ [AUTHORS INFO]:
*Мишина Екатерина Евгеньевна, аспирант, н.с. [Ekaterina E. Mishina, MD, postgraduate student, researcher]; адрес: 117036, г. Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д. 11 [address: 11, Dm. Ulyanova street, Moscow, 117036]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5371-8708; eLibrary SPIN: 2115-7697; e-mail: [email protected]
Майоров Александр Юрьевич, д.м.н. [Alexander Y. Mayorov, MD, PhD];
ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5825-3287; eLibrary SPIN: 4275-7779; e-mail: [email protected] Боголюбова Аполлинария Васильевна, к.б.н., м.н.с. [Apollinariya V. Bogolyubova, PhD in biology, junior researcher]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8664-6341; eLibrarySPIN: 3611-6514; e-mail: [email protected] Богомолов Павел Олегович, к.м.н. [Pavel O. Bogomolov, MD, PhD];
ORCID: https://orcid.org/0000-0003-2346-1216; eLibrary SPIN: 7261-9960 e-mail: [email protected]; Мациевич Мария Владиславовна, к.м.н., с.н.с. [Maria V. Matsievich, MD, PhD, senior researcher]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1292-4409; eLibrary SPIN: 4183-7915; e-mail: [email protected]; Кокина Ксения Юрьевна, н.с. [Ksenia Y. Kokina, MD, researcher];
ORCID: https://orcid.org/0000-0003-4864-1483; eLibrary SPIN: 7805-8630; e-mail: [email protected] *Авторы, ответственные за переписку.
ЦИТИРОВАТЬ:
Мишина Е.Е., Майоров А.Ю., Боголюбова А.В., Богомолов П.О., Мациевич М.В., Кокина К.Ю. Взгляд на новые терапевтические возможности у больных с неалкогольной жировой болезнью печени // Ожирение и метаболизм. ■ 2019. — Т.16. — №3. — С.37-45. doi: https://doi.org/10.14341/omet9986
TO CITE THIS ARTICLE:
Mishina EE, Mayorov AY, Bogolyubova AV, Bogomolov PO, Matsievich MV, Kokina KY. A look at new therapeutic opportunities in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Obesity and metabolism. 2019;16(3):37-45. doi: https://doi.org/10.14341/omet9986
