CC BY
79
Клиническая медицина. 2017; 95(12)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-12-1077-1085
Обзоры и лекции
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ. 2017 УДК 616.36-003.826-085
Богомолов П.О.1, Мациевич М.В.1, Кокина К.Ю.1, Майоров А.Ю.2, Мишина Е.Е.2
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПОДХОДОВ К ЛЕЧЕНИЮ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ
1 ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского», 129110, Москва;
2 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России, 117036, Москва
Неалкогольная жировая болезнь печени встречается у 20—40% взрослого населения в экономически развитых странах. Активная форма заболевания — неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) — характеризуется повреждением гепа-тоцитов, воспалением печёночной ткани, что может приводить к формированию фиброза печени, а также является одной из самых частых причин развития цирроза печени, печёночно-клеточной недостаточности и гепатоцеллю-лярной карциномы. Поскольку существует тесная связь неалкогольной жировой болезни печени с метаболическим синдромом, среди указанной категории пациентов высок риск развития сахарного диабета 2-го типа, сердечно-сосудистых осложнений и онкологических заболеваний. Наиболее доказанным вмешательством для коррекции описанных драматических событий при НАСГ является уменьшение массы тела посредством модификации пищевых привычек и выполнения регулярных физических упражнений, что способствует уменьшению или полному разрешению НАСГ у части пациентов. Вместе с тем при выполнении этих рекомендаций, как показывает практика, не всегда удается полностью устранить воспаление в печёночной ткани. Существующие лекарственные препараты, такие как витамин Е, пиоглитазон и пентоксифиллин, обладают ограниченной эффективностью и при этом могут давать ряд побочных эффектов, в том числе обладать гепатотоксичностью, не влияя на выраженность фиброза печени. В то же время проводимые исследования улучшили наше понимание о патогенезе НАСГ, тем самым открывая перед нами новые перспективные терапевтические мишени. В настоящее время несколько лекарственных агентов находятся во II и III фазе клинических исследований и могут войти в практику в обозримом будущем. В настоящей статье представлены обзор современных представлений о патогенезе, существующие терапевтические подходы и новые направления фармацевтики в области лечения НАСГ.
К л юче вые слова : неалкогольный стеатогепатит; патогенез; лечение; обзор.
Для цитирования: Богомолов П.О., Мациевич М.В., Кокина К.Ю., Майоров А.Ю., Мишина Е.Е. Патогенетическое обоснование подходов к лечению неалкогольной жировой болезни печени. Клин. мед. 2017; 95 (12): 1077—1085. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-12-1077-1085
Для корреспонденции: Кокина Ксения Юрьевна — науч. сотр. гепатологического отд., e-mail: kseniaur@yandex.ru
Bogomolov P.O.1, Macievich M.V.1, Kokina K.Yu.1, Mayorov A.Yu.2, Mishina E.E.2 PATHOGENETIC SUBSTANTIATION OF APPROACHES TO THE TREATMENT OF NON-ALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE
1Moscow regional scientific research clinical institute named after M.F. Vladimirsky, 129110, Moscow, Russia;
2 Scientific Research Institute of Endocrinology, 117036, Moscow, Russia
Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) affected 20—40% of the adult population in high developed countries. Active form of the disease - non-alcoholic steatohepatitis (NASH) — is characterized by damaged hepatocytes, inflammation of the liver tissue, can be accompanied by liver fibrosis, and is one of the most common causes of liver cirrhosis, liver failure and hepatocellular carcinoma. Moreover, there is a close link between NASH and metabolic syndrome, thereby among this category ofpatients the high risk of developing diabetes mellitus, cardiovascular complications and cancer. Weight reduction of 10% by observing dietary recommendations and performing regular physical exercises contributes to the reduction or complete resolution of NASH in some patients. However, in practice, it is not always possible to eliminate inflammation in the hepatic tissue. Existing drugs such as vitamin E, pioglitazone and pentoxifylline have limited efficacy, and can cause a few side effects, including hepatotoxicity, and not to reduce the severity of liver fibrosis. However, basic and translational studies have improved our understanding of the pathogenesis of NASH, thereby opening new promising therapeutic targets. Currently, several drug agents are in Phase II and Phase III clinical trials and may enter practice in the foreseeable future. In this article, we consider modern concepts ofpathogenesis, existing therapeutic approaches and new directions ofpharmacy in the field of NASH treatment.
K e y w o r d s: non-alcoholic steatohepatitis; pathogenesis; treatment; review.
For citation: Bogomolov P.O., Macievich M.V., Kokina K.Yu., Mayorov A.Yu., Mishina E.E. Pathogenetic substantiation of approaches
to the treatment of non-alcoholic fatty liver disease. Klin. med. 2017; 95(12): 1077—1085
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-12-1077-1085
For correspondence: Ksenia Y. Kokina — researcher;e-mail: kseniaur@yandex.ru
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.
Acknowlegments. The material is prepared with in implementation of the scientific program, supported by a grant from the Russian science Fundation (project №17-15-01475).
Received 06.11.17 Accepted 28.11.17
К настоящему времени патогенез неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и факторы, способствующие прогрессированию доброкачественного
стеатоза до неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), остаются не до конца изученными. Несмотря на то что НАСГ характеризуется мультифакторным этиопато-
генезом, заболевание преимущественно развивается у генетически предрасположенных лиц при наличии избыточного питания, осложнённого инсулинорези-стентностью (ИР). При этом следует принимать во внимание возможность формирования НАЖБП и у людей с нормальной массой тела [1]. В большинстве случаев увеличенная масса тела сопровождается накоплением висцерального жира, развитием нарушения толерантности к глюкозе и сахарного диабета 2-го типа. Существует множество генетических факторов, способствующих развитию подобных углеводных нарушений, однако наибольшая взаимосвязь с НАЖБП и выраженностью НАСГ выявлена у пациентов с полиморфизмом PNPLA3. Следствием ИР является гиперинсулинемия, которая в свою очередь приводит к накоплению цито-токсичных липидов в ткани печени, таких как холестерин и свободные жирные кислоты. Аккумулирование липидов способствует активации JNK-киназы, в результате чего возникает митохондриальное повреждение в гепатоцитах. Это явление получило название «липотоксичность». Вещества, высвобождающиеся в результате повреждения гепатоцитов, а также абсорбирующиеся продукты жизнедеятельности изменённой микробиоты кишечника могут активировать иммунную систему, тем самым инициируя провоспалитель-ные механизмы и вовлекая в патологический процесс новые клетки ткани печени. Важное значение в патогенезе НАСГ имеют толл-подобные рецепторы (TLRs) и NOD-подобные рецепторы 3 (NLRP3) инфламмасомы, которые запускают каскад воспалительных реакций в печёночной паренхиме [2]. TLR4 активируют ядерный фактор каппа-би (NF-kB) и хемокины, секретируемые макрофагами, стимулируя работу клеток Купфера, а также пролиферацию и миграцию моноцитов и макрофагов в ткань печени [3]. NLRP3 инфламмасомы являются цитозольными рецепторами, которые под воздействием молекулярного фрагмента, ассоциированного с повреждением (DAMPs), и патоген-ассоции-рованного молекулярного фрагмента молекул (PAMPs) инициируют апоптоз-ассоциированный протеин (ASC) и прокаспазы [4]. Митохондриальная дисфункция, ли-зосомальное повреждение и оксидативный стресс — наиболее характерные спутники НАСГ — могут активизировать NLRP3 инфламмасомы [5].
TLRs и NLRP3 находятся в постоянном взаимодействии: так например, NLRP3 и проинтерлейкин 1р регулируются NF-kB. Эта взаимосвязь является ярким примером того, как DAMPs и PAMPs могут совместно усиливать воспалительный процесс. Известно, что НАСГ является одним из вариантов метаболического синдрома и имеет тесную связь с ИР. Развитие указанного нарушения углеводного ответа обусловлено снижением плотности инсулиновых рецепторов на поверхности клеточных мембран в мышцах и печени в результате избыточного отложения жира в тканях. Это является причиной гиперинсулинемии как компенсаторного ответа на снижение чувствительности тканей к инсулину,
направленного на поддержание нормогликемии. Существует предположение, что гиперинсулинемия может оказывать влияние на регуляцию аккумуляции липидов в мышцах и в печени путём усиления экспрессии белка, связывающегося с элементом, регулируемым стеролом 1с (SREBP1c). Этот фактор активирует транскрипцию всех генов, ответственных за липогенез. Повышенный уровень экспрессии SREBP^ в печени ведёт к развитию жировой инфильтрации печени [6].
Аккумулирование липидов в печени происходит преимущественно за счёт активного поглощения свободных жирных кислот, свободного холестерина и окисленных липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) посредством СБ36-рецепторов. CD36 — гликозилиро-ванный белок с N- и С-концевыми трансмембранными доменами, который является скавенджер-рецептором класса B. Первоначально этот белок был идентифицирован как интегральный гликопротеиновый рецептор мембраны тромбоцитов для связи с тромбоспондином-1. В настоящее время доказана его способность связывать и захватывать низкомолекулярные липиды [7, 8].
Известно, что депонирование липидов может быть обусловлено нуклеарным печёночным рецептором Х (LXR), который является важным активатором транскрипции для липогенеза и относится к группе метаболических рецепторов. LXR модулирует SREBP-1c и усиливает экспрессию углеводно-реагирующего элемента, связывающего белок (ChREBP), стеароил-СоА-десатуразы1 (SCD-1) и синтетазы жирных кислот, вследствие чего происходит усиление липогенеза de novo [9].
В последние годы в качестве ключевого модулятора обмена жёлчных кислот и липидов в печени и кишечнике рассматривается фарнезоидный Х-рецептор (FXR) [10]. В недавнем исследовании C. Jiang и соавт. [12] установлена связь между составом микробиоты кишечника и формированием НАЖБП на мышиной модели. В рацион животных были добавлены продукты с высоким содержанием жиров, а также антибиотики с целью нарушения состава микрофлоры кишечника. В результате было выявлено, что антибиотики уменьшали развитие НАЖБП, которое сопровождалось изменениями в составе жёлчных кислот и подавлением кишечной сигнализации FXR. Более того, нарушение сигнала от FXR кишечника у мышей сопровождалось снижением отложения триглицеридов в печени при диете с высоким содержанием жиров в отличие от контрольной группы [11]. Таким образом, состав микро-биоты кишечника может менять активность FXR, тем самым влияя на процессы липогенеза в печени. Механизм действия FXR на развитие НАСГ в печени объясняется повышением липогенеза de novo и усилением печёночной SREBP-1c посредством активации синтеза церамидов [12].
Важную роль в патогенезе НАСГ играет аутофагия. Это влияние осуществляется посредством активного воздействия на метаболизм липидов [13], инсулиноре-зистентность [14], воспаление [15] и стресс эндоплаз-
матического ретикулума [16]. Подавление аутофагии ассоциировано с прогрессированием стеатоза до сте-атогепатита [17]; при этом для пациентов с НАСГ характерна дисфункция аутофагии [18]. Апоптоз гепато-цитов — форма программированной гибели клеток — является основным механизмом повреждения ткани печени при НАСГ, хотя может наблюдаться и некроз тканей. Неудивительно, что выраженность апоптоти-ческой гибели клеток тесно связана со степенью тяжести НАСГ. Исходя из этого можно предположить, что существуют биомаркёры, которые могут сигнализировать как о наличии воспаления, так и о стадии патологического процесса в ткани печени при НАЖБП. Более того, стратегии, направленные на борьбу с нарушением процессов аутофагии и усиленным апоптозом, могут рассматриваться в качестве потенциально новых терапевтических подходов в лечении НАСГ.
Наиболее тяжёлой формой НАЖБП является НАСГ с формированием фиброза, что определяет потенциально неблагоприятный прогноз заболевания [19]. Частота развития фиброза у пациентов с НАСГ, по разным данным, варьирует от 37 до 84% [20]. Активация звёздчатых клеток печени посредством провоспали-тельных и ростовых факторов, например, фактора роста соединительной ткани, активируемого инсулином и глюкозой, является центральным механизмом в процессе формирования фиброза печени. Звёздчатые клетки являются одним из основных источников коллагена и тканевого ингибитора металлопротеиназ-1, который рассматривается как один из биомаркёров НАСГ [21]. В противовес этому ингибирующее действие на процессы фиброгенеза при НАСГ оказывает PPAR-y, что осуществляется благодаря его антипролиферативному, проапоптотическому и антифибротическому влиянию на звёздчатые клетки [22].
Модификация образа жизни
Изменение образа жизни играет ключевую роль не только в профилактике прогрессирования НАСГ, но и в угнетении патологических механизмов его формирования. Уменьшение массы тела на 10% и более, как показали результаты клинических исследований, способствует разрешению фиброза печени почти у половины больных (при фиброзе от минимальной до умеренной степени). Меньшая доля редукции массы тела (от 3 до 7% от исходной) может выступать достаточным модифицируемым фактором для устранения стеатоза и тканевого воспаления [23, 24].
Традиционными путями уменьшения массы тела являются регулярные физические нагрузки, диетические ограничения, а также использование бариатрических методов лечения ожирения. Диеты, в том числе низкоуглеводные, с небольшим содержанием жиров, низким гликемическим индексом, такие как средиземноморская, продемонстрировали положительный эффект в небольших исследованиях с относительно короткими периодами наблюдения. Каких-либо преимуществ сре-
ди перечисленных вариантов модификации питания не выявлено. Сам факт употребления меньшего объёма пищи служит основной характеристикой, способной привести к желаемому результату. Аналогичным образом аэробные нагрузки и регулярные физические упражнения и тренировки способствуют уменьшению выраженности стеатоза печени [25]. Как оказалось, интенсивность физической активности выступает более важным модифицирующим фактором регресса стеатоза, чем уменьшение массы тела [26]. Таким образом, основными задачами в реальной клинической практике являются не столько общие рекомендации врача, сколько реализация изменения образа жизни, что достигается путём составления индивидуальных программ, контроля их качественного выполнения и динамики изменения целевых показателей. В этом случае достижение результата требует мультидисциплинарного подхода, включая работу медицинского персонала, диетологов, тренеров. В то же время у пациентов с ожирением нередко встречаются заболевания опорно-двигательного аппарата (остеоартроз бедренных, коленных, голеностопных суставов, синдром хронической боли в спине), синдром обструктивного апноэ, которые существенно ограничивают переносимость физических нагрузок.
Фармакологическое лечение
В настоящее время не существует средств этио-тропной терапии НАСГ, что обусловлено отсутствием чёткого понимания патогенеза метаболических нарушений, приводящих к формированию гепатита с дальнейшим развитием фиброза и его прогрессированием.
В нескольких исследованиях с парными биопсиями печени была продемонстрирована эффективность витамина Е и пиоглитазона (агонист рецептора, активирующего пролиферацию пероксисом гамма — PPARy), что явилось поводом для рекомендации этих препаратов Американской ассоциацией по изучению заболеваний печени (AASLD) [27]. Показано, что оба препарата уменьшают выраженность стеатоза, лобулярного воспаления и баллонной дистрофии [28, 29]. Высказаны также предположения о том, что тиазолидиндионы могут уменьшить выраженность фиброза печени [30, 31], но впоследствии результаты крупных исследований не подтвердили эти данные [32]. Аналогичные необнадё-живающие данные получены и в отношении витамина Е [33]. В дополнение к сведениям об отсутствии влияния на фиброз отмечены повышение смертности от всех причин, связанных с длительным приёмом витамина Е, особенно в высоких дозах [34], а также возможная связь приёма тиазолидиндионов и формирования застойной сердечной недостаточности. Применение ро-сиглитазона оказалось связанным с повышением риска развития инфаркта миокарда [35]. Кроме того, получены данные о связи между применением пиоглитазона и увеличением частоты формирования злокачественных новообразований поджелудочной железы и рака мочевого пузыря [36].
Бариатрическая хирургия
Бариатрическая хирургия является наиболее эффективным методом уменьшения массы тела у пациентов с морбидным ожирением, улучшения их гликемическо-го профиля и повышения долгосрочной выживаемости [37]. В 1970-е годы наложение еюноилеального анастомоза в некоторых случаях приводило к развитию печёночной недостаточности вследствие быстрого уменьшения массы тела и развитию острого мелкокапельного стеатоза печени. При выполнении современных операций эти осложнения встречаются крайне редко. Метаанализ 15 исследований пациентов, перенёсших бариатрические хирургические вмешательства, позволил констатировать уменьшение стеатоза гепатоцитов у 92% больных, активности стеатогепатита у 81% и фиброза у 66%. У 70% больных отмечено полное разрешение НАСГ [38]. Тем не менее бариатрические методы коррекции массы тела не являются методом выбора для пациентов с менее выраженным ожирением, с высоким хирургическим риском из-за наличия сердечно-сосудистых заболеваний или портальной гипертензии. Таким образом, перечисленные опции для терапии НАСГ существенно ограничены в своей эффективности, что послужило поводом для поиска новых подходов к лечению.
Новые стратегии терапии
Новые стратегии регресса метаболических изменений в печёночной ткани нацелены на поиск фармакологических вмешательств, способных изменить ли-пидный состав гепатоцита, поскольку известно, что наличие жировых включений в клетках печени далеко не всегда является поводом для формирования стеато-гепатита. [39, 40]. По-видимому, формирование НАСГ является результатом липотоксических эффектов определённых фракций свободного холестерина, однако диагностическое значение имеет не липидный состав жировых включений, а последствия повреждения гепа-тоцитов: интенсивность воспаления, стадия фиброза, баллонная дистрофия и степень выраженности самого стеатоза.
Статины
Снижение уровня ЛПНП даёт значимые терапевтические эффекты, направленные на профилактику сердечно-сосудистых событий и уменьшение интенсивности воспаления в печени. Подобные эффекты дают статины, эзетимиб, ингибиторы PCSK9 и, в меньшей степени, омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК). Некоторые сахароснижающие препараты, такие как лираглутид, также благотворно влияют на уровень ЛПНП.
Статины снижают относительный риск тяжёлых осложнений ишемической болезни сердца приблизительно на 30% [41, 42]. Такой результат объясняют положительным действием на липопротеины плазмы, функцию эндотелия, структуру и стабильность бля-
шек, а также подавлением тромботической активности и воспаления. Существенно сокращают широкое применение статинов в клинической практике необоснованные опасения, связанные с их гепатотоксическим эффектом, тогда как повышение уровня трансаминаз в этой ситуации наблюдается лишь у 1—3% людей и почти всегда спонтанно разрешается при продолжении лечения. Анализ исследований GREACE, ATTEMPT и IDEAL [43] показал, что воздержание от назначения статинов больным с повышением уровня трансаминаз было связано с ухудшением сердечно-сосудистых исходов, а назначение этих препаратов пациентам с исходным цитолизом способствовало постепенному снижению уровня активности аланинаминотрансферазы. Наконец, рандомизированные контролируемые исследования подтвердили безопасное использование статинов даже у пациентов с компенсированным циррозом печени [44]. Безусловно, роль статинов в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний окончательно установлена, однако до сих пор не существует никаких убедительных данных о пользе их применения у больных НАСГ.
В небольших исследованиях установлено, что применение статинов способствует снижению показателей лабораторных тестов [45, 46], однако данные об улучшении гистологической картины у этих пациентов не известны. Вместе с тем в клиническом исследовании с участием 50 пациентов с НАСГ содержание жира в печени не изменилось на фоне применения эзетимиба — ингибитора абсорбции холестерина в кишечнике — по сравнению с плацебо [47]. Поиски точки приложения статинов при НАСГ привели к подтверждению новой их роли у этой категории больных. Ретроспективные исследования показали 26% снижение риска развития гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов, получающих статины, по сравнению с теми, которым препараты назначены не были [48]. Анализ пищевых привычек пациентов с НАСГ методом анкетирования показал, что лица с диагностированным заболеванием потребляют меньше n-3 ПНЖК, чем n-6 ПНЖК. Этот дисбаланс отражается на липидном составе крови и образцов биопсии печен [49]. n-3 ПНЖК дают определённый противовоспалительный эффект, а также уменьшают содержание триглицеридов в сыворотке крови. В двух исследованиях доказано, что добавление n-3 ПНЖК с эйкозапентаеновой кислотой и в сочетании с докоза-гексаеновой кислотой в пищевой рацион пациентов с НАСГ уменьшает выраженность стеатоза печени и интенсивность гистологического воспаления [50, 51].
Рецепторы жёлчных кислот
Жёлчные кислоты являются конечными продуктами метаболизма холестерина. Благодаря их амфипати-ческой структуре жёлчные кислоты облегчают абсорбцию липидов и жирорастворимых витаминов. Они также являются основными лигандами для фарнезоидных X-рецепторов (FXR) и G-белок-связанных мембранных рецепторов (TGR5). Дополнительные функции этих ре-
цепторов жёлчных кислот включают гомеостаз жёлчных кислот, регулирование метаболизма липидов и глюкозы, регенерацию печени, модуляцию воспаления в печени и фиброза [52]. FXR представляет собой ядерный рецептор со значительной экспрессией в печени, слизистой оболочке тонкой кишки и почках. Он ингибирует экспрессию SREBP-1c и тем самым уменьшает синтез три-глицеридов в гепатоцитах [53]. FXR также увеличивает клиренс триглицеридов посредством модуляции различных липопротеинов [54], регуляции рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR-a) и его мишени — карнитинпальмитоилтрансферазы [55], которая снижает скорость митохондриального Р-окисления длинноцепочечных жирных кислот. Кроме того, агони-сты FXR увеличивают экспрессию факторов роста фи-бробластов (FGF) и стимулируют липофаги [56].
Обетихолевая кислота (ОХК, 6-этокси-хенодеок-сихолевая кислота) является мощным агонистом FXR с активностью, в 100 раз превышающей активность хенодеоксихолевой кислоты — естественной жёлчной кислоты с самым высоким сродством к FXR [57]. В доклинических исследованиях ОХК способствовала улучшению чувствительности к инсулину, продемонстрировала противовоспалительные и антифиброти-ческие эффекты в печени [58]. В клинических исследованиях оценки эффективности ОХК у 64 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и НАЖБП ОХК способствовала улучшению чувствительности к инсулину и снижению уровня биомаркёров фиброза, однако показала повышение уровня сывороточного холестерина [59]. В последующем исследовании FLINT [60] 45% пациентов, получавших ОХК, достигли первичного гистологического ответа (снижение показателя активности НАЖБП на 2 пункта и более) на 72-й неделе по сравнению с 21% в группе плацебо. Важно отметить, что у большей части пациентов, получавших ОХК, отмечено уменьшение фиброза по сравнению с группой плацебо (35% против 19%). Тем не менее у пациентов, получавших ОХК, зафиксировано повышение уровня общего холестерина и ЛПНП, а также снижение уровня липопротеинов высокой плотности. Важной является также оценка долговременных влияний на сердечнососудистый риск у пациентов с НАЖБП, что требует проведения долгосрочных исследований. Отрицательным фактом, ограничивающим использование ОХК, оказалось развитие кожного зуда у значительной части пациентов. Другими нежелательными явлениями, ухудшающими профиль безопасности препарата при длительном его применении, являются боль в животе, суставах и усталость. Тем не менее окончательные выводы делать рано, так как клинические исследования эффективности и безопасности ОХК продолжаются до настоящего времени (REGENERATE, NCT02548351).
Другой перспективной группой лекарственных препаратов являются конъюгаты жирных и жёлчных кислот, в частности арахидиламидохолановая кислота (арамхол) — синтетическая молекула, полученная
путём соединения холановой и арахидоновой кислот посредством стабильной амидной связи. Применение этого препарата было ассоциировано с достоверным уменьшением количества жира в печени (по данным ядерно-магнитно-резонансного исследования), улучшением чувствительности тканей к инсулину, повышением концентрации адипонектина, улучшением функции эндотелия [61].
Агонисты PPAR
PPAR — группа ядерных рецепторов, функционирующих в качестве фактора транскрипции. PPAR принадлежат к семейству ядерных рецепторов, играющих важную роль в регуляции клеточной дифференциров-ки, липидного, глюкозного и энергетического метаболизма. Кроме того, они обладают противовоспалительными свойствами, подавляя активность таких провос-палительных факторов, как активирующий протеин-1 (АР-1) и NF-kB. Лиганды основных изотипов PPAR (a, 5 и у) изучены как потенциальные мишени при сахарном диабете 2-го типа и гипертриглицеридемии, включая препараты, обладающие двойными агонистическими свойствами (комбинированные PPAR-a/5 и PPAR-a/y). Фибраты, синтетические агонисты PPAR-a, используемые в качестве гиполипидемических средств, в исследованиях при НАЖБП продемонстрировали разочаровывающие результаты [62].
Двойной агонист PPAR-a/5 — элафибранор — в доклинических и клинических исследованиях II фазы проявил свойства противовоспалительного и антифи-бротического агента [63].
В исследованиях с гистологической оценкой парных биопсий печени до лечения и через 52 нед лечения отмечено дозозависимое уменьшение некровоспалитель-ных изменений в гепатоците. Примечательно, что эти изменения оказались значимыми только у пациентов с количеством баллов 4 и более по шкале NAS для полуколичественной оценки тяжести течения и стадии НАЖБП. Зафиксировано статистически значимое снижение активности сывороточных аминотрансфераз, улучшение чувствительности к инсулину и благоприятное действие на липидный баланс (снижение уровня холестерина, триглицеридов, ЛПНП и повышение уровня липопротеинов высокой плотности). В отличие от тиазолидиндионов элафибранор не вызывает увеличения массы тела. В целом препарат хорошо переносился. Мягкое обратимое повышение уровня сывороточного креатинина наблюдалось лишь у 4% пациентов. Особого внимания заслуживают метаболические эффекты элафибранора, что послужило основанием для продолжения исследований [64]. Установлено, что эффективность препарата может быть усилена путём комбинации с модификацией образа жизни или с другими препаратами. В настоящее время элафибранор проходит исследования III фазы (GENFIT, NCT02704403).
Ещё один представитель этого класса - сароглита-зар — является двойным PPAR-a/y-агонистом, умень-
шающим стеатоз гепатоцитов и некровоспалительную активность при НАСГ [65]. Препарат пока зарегистрирован только в Индии для лечения диабетической дис-липидемии.
Ингибиторы GLP-1 и DPP-4
Глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) — пептидный гормон, относящийся к семейству инкретинов. Он секретируется клетками кишечника в ответ на поступление питательных веществ, повышая секрецию инсулина и чувствительность к нему, а также снижая секрецию глюкагона. GLP-1 задерживает опорожнение желудка и подавляет секрецию соляной кислоты.
В экспериментах на животных и в ранних клинических исследованиях агонисты GLP-1, такие как экзена-тид и лираглутид, продемонстрировали уменьшение стеатоза и некровоспалительных процессов в гепатоци-те [66, 67]. В исследовании LEAN [68] на малой выборке у 39% больных, получавших лираглутид, отмечено разрешение НАСГ через 48 нед, а у 26% — уменьшение стадии фиброза. Лираглутид также способствовал уменьшению массы тела в среднем на 5,5%, улучшая чувствительность клеток к инсулину в печени и жировой ткани и подавляя липогенез [69]. Препарат хорошо переносился, однако у некоторых пациентов способствовал развитию диареи или запора, а также вздутия живота.
Дипептидилпептидаза-4 (DPP-4) обладает широким спектром функций, которые включают деградацию ин-кретинов, таких как GLP-1. Ингибиторы DPP-4 представляют собой препараты для перорального приёма, которые не оказывают влияния на массу тела. Первый ингибитор DPP-4 — ситаглиптин, зарегистрированный в 2006 г. в качестве антидиабетического препарата, давал максимальный эффект одновременно с изменением образа жизни. Второй ингибитор DPP-4 — саксаглип-тин — был одобрен в США как в качестве монотерапии, так и в комбинации с метформином, сульфонилмочеви-ной или тиазолидиндионом. Применение вилдаглипти-на одобрено в Европе и Латинской Америке в такой же комбинации. Исследования ранних фаз показали, что эти препараты эффективно уменьшают стеатоз гепа-тоцитов, однако их влияние на течение НАСГ требует дальнейшего изучения [70, 71].
Противовоспалительные препараты
НАСГ представляет собой асептическое воспаление с вовлечением лимфоцитов, макрофагов и нейтрофи-лов в печени с активацией провоспалительных сигнальных путей с участием NF-kB, транскрипционного фактора AP-1, TLRs (TLR4) и NOD-подобных рецепторов — NLRP3. Известная роль этих факторов в воспалении стала поводом для исследования лекарственных средств, которые могли бы уменьшить активность или предотвратить действие этих воспалительных триггеров. Пентоксифиллин, являющийся ингибитором фосфодиэстеразы с антиоксидантными свойствами,
первоначально был предложен для ингибирования продукции фактора некроза опухоли a (TNFa). На ме-тионинхолиндефицитных и индуцированных диетой с высоким содержанием жиров моделях жировой болезни печени показано значимое уменьшение проявлений стеатогепатита на фоне применения пентоксифиллина, несмотря на неизменность концентрации сывороточного и печёночного TNFa [72]. Пилотные нерандомизированные исследования также продемонстрировали снижение активности сывороточных трансаминаз и улучшение гистологической картины [73]. При последующем изучении выводы оказались более пессимистичными: в рандомизированном контролируемом исследовании с гистологическим контролем результатов применение пентоксифиллина не повлияло на баллонную дистрофию гепатоцитов, несмотря на статистически (но не клинически) значимое уменьшение выраженности фиброза [74]. Другое исследование не выявило вовсе никаких различий [75]. В связи с изложенным выше применение пентоксифиллина не может быть рекомендовано для лечения НАСГ.
Хемокины участвуют в хемотаксисе лейкоцитов и оказывают свое действие через рецепторы, сопряжённые с G-белком (GPCRs). Существует 4 хемокиновых подсемейства: CC, CXC, CX3C и C. В процессе изучения патогенеза НАСГ продемонстрировано повышение активности CCL2 и его рецептора CCR2 [76]. Фармакологическая блокада этих хемокинов была связана как с противовоспалительным, так и с антифибротическим эффектом [77, 78]. Недавно проведено исследование IIb фазы с препаратом для перорального приёма ценикри-вироком — двойным антагонистом CCR2/CCR5 (Tobira Therapeutics, NCT02217475), в котором установлены его противовоспалительный и антифибротический эффекты [79].
Кишечная микробиота
Микробиота кишечника включает несколько триллионов бактерий с объединённым бактериальным геномом, в 100 раз превышающим геном человека. Основные роль кишечной микробиоты заключается в поддержании целостности и защиты слизистой оболочки, формировании врождённого иммунитета и извлечении энергии из поступающих в кишечник продуктов питания. Качественные и количественные изменения состава микрофлоры кишечника связаны с развитием ряда заболеваний, включая ожирение, сахарный диабет и НАЖБП. Микробиота кишечника может вносить свой вклад в формирование НАЖБП посредством реализации нескольких механизмов [80, 81]. Эндотоксины (полисахариды) бактериальных микроорганизмов, а также пептидогликаны и бактериальная ДНК могут попадать через портальный кровоток в печень, контактируя с клетками Купфера и другими типами печёночных клеток, активируя TLRs (TLR4 и TLR9), что ведёт к высвобождению цитокинов и хемокинов, участвующих в патогенезе НАСГ [82]. Как известно, активация TLR
осуществляется с участием ряда адаптерных белков и киназ, индуцирующих секрецию ключевых провоспа-лительных факторов. Другой механизм заключается в выработке эндогенного этанола, продуцируемого кишечными микроорганизмами, что также способствует развитию стеатогепатита [83].
Большая часть данных о влиянии микробиоты получена из доклинических исследований или в малых выборках на людях. Тем не менее интерес к изучению влияния микробиоты, а также воздействия на неё пре-и пробиотиков остаётся актуальным до сих пор. Пре-биотики включают продукты, которые способствуют росту полезной кишечной микробиоты, тогда как про-биотики являются живыми микробными штаммами, вводимыми в организм извне. Проведённый метаана-лиз 10 рандомизированных исследований [84] с участием 535 пациентов показал улучшение показателей ИР, нормализацию уровня общего холестерина и ЛПНП на фоне применения пробиотиков, однако данных о гистологических изменениях не получено. Аналогичным образом снижение уровня активности сывороточных трансаминаз отмечено в неконтролируемом исследовании пациентов с НАСГ, получавших рифаксимин [85]. Продемонстрированная связь наличия ожирения и нарушения кишечной микробиоты [86] диктует необходимость проведения дальнейших исследований для получения данных о влиянии микробиоты на течение НАСГ.
Антифибротические препараты
Поскольку фиброз является одним из самых значимых прогностических маркёров НАЖБП, изучение механизмов фиброгенеза вызывает значительный интерес. Лизилоксидазоподобный фермент-2 (LOXL2) участвует в печёночном фиброгенезе, способствуя сшиванию белков внеклеточного матрикса, таких как коллаген и эластин [87]. В настоящее время продолжаются 2 рандомизированных контролируемых исследования II фазы по изучению эффективности и безопасности чело -веческих моноклональных антител к LOXL2 симтузу-маба (GS-6624) у больных НАСГ с выраженным фиброзом и циррозом печени (Gilead Sciences, NCT01672866 и NCT01672879).
Недавно полученные данные также подтверждают теорию о печёночной экспрессии протеинкиназы ASK1 ^poptosis signal-regulating kinase 1), которая коррелирует со стадией фиброза печени у пациентов с НАСГ [88]. Поэтому симтузумаб также изучается в комбинации с GS-4997 (селонсертибом) — пероральной молекулой, которая ингибирует ASK1 у пациентов с НАСГ и фиброзом печени умеренной и тяжёлой стадии (F2—3 по шкале METAVIR; Gilead Sciences, NCT02466516). В настоящее время исследования по изучению эффективно -сти и безопасности симтузумаба и селонсертиба продолжаются.
В ближайшие годы можно предполагать нарастание интереса к НАЖБП как наиболее распространён-
ного хронического заболевания печени во всем мире. Подобное заключение основывается на том, что роль последствий заболеваний печени в исходе вирусных гепатитов уменьшается вследствие широкого внедрения препаратов для тотальной эрадикации инфекции вирусом гепатита C и повсеместного использования высокоэффективной вакцинации против инфекции вирусом гепатита B. Столь эффективные методы лечения НАСГ по сравнению с другими хроническими болезнями печени в настоящее время отсутствуют, что связано с крайне сложным патогенезом и индивидуальной вариабельностью течения. Тем не менее согласованные действия в этой области привели к выявлению перспективных целей для дальнейшего их изучения. За последние несколько лет некоторые новые молекулы перешли от доклинических исследований во II и III фазу, но наиболее значимого прогресса, вероятно, следует ожидать от комбинированной терапии.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Материал подготовлен в рамках реализации научной программы, поддержанной грантом Российского научного фонда (проект № 17-1501475).
Л И Т Е РА Т У РА / REFERENCES
1. Loomis A.K., Kabadi S., Preiss D., Hyde C., Bonato V., St Louis M. et al. Body mass index and risk of nonalcoholic fatty liver disease: two electronic health record prospective studies. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2016; 101(3): 945—52. doi: 10.1210/jc.2015-3444.
2. Tilg H., Moschen A.R., Szabo G. Interleukin-1 and inflammasomes in ALD/AAH and AFLD/NASH. Hepatology. 2016; 64(3): 955—65. doi: 10.1002/hep.28456.
3. Wu R., Nakatsu G., Zhang X., Yu J. Pathophysiological mechanisms and therapeutic potentials of macrophages in non-alcoholic steato-hepatitis. Expert Opin. Ther. Targets. 2016; 20(5): 615—26.
4. Schroder K., Tschopp J. The inflammasomes. Cell. 2010; 140(6): 821—32.
5. Stienstra R., van Diepen J.A., Tack C.J., Zaki M.H., van de Veer-donk F.L., Perera D. et al. Inflammasome is a central player in the induction of obesity and insulin resistance. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011; 108(37): 15324—9.
6. Heid M.E., Keyel P.A., Kamga C., Shiva S., Watkins S.C., Salter R.D. Mitochondrial reactive oxygen species induces NLRP3-dependent lysosomal damage and inflammasome activation. J. Immunol. 2013; 191(10): 5230—8.
7. Yu J., Shen J., Sun T.T., Zhang X., Wong N. Obesity, insulin resistance, NASH and hepatocellular carcinoma. Semin. Cancer Biol. 2013; 23(6 Pt. B): 483—91.
8. Kashyap S.R., Ioachimescu A.G., Gornik H.L., Gopan T., Davidson M.B., Makdissi A. et al. Lipid-induced insulin resistance is associated with increased monocyte expression of scavenger receptor CD36 and internalization of oxidized LDL. Obesity (Silver Spring). 2009; 17(12): 2142—8.
9. Traber P.G., Zomer E. Therapy of experimental NASH and fibrosis with galectin inhibitors. PLoS One. 2013; 8(12): e83481. doi: 10.1371/journal.pone.0083481.
10. Wegner A., Meiser J., Weindl D., Hiller K. How metabolites modulate metabolic flux. Curr. Opin. Biotechnol. 2015; 34: 16—22. https://doi.org/10.1016/j.copbio.2014.11.008.
11. Matsubara T., Li F., Gonzalez F. J. FXR signaling in the enterohepatic system. Mol. Cell. Endocrinol. 2013; 368(1-2): 17—29.
12. Jiang C., Xie C., Li F., Zhang L., Nichols R.G., Krausz K.W. et al. Intestinal farnesoid X receptor signaling promotes nonalcoholic fatty liver disease. J. Clin. Investig. 2015; 125(1): 386—402.
13. Li F., Jiang C.T., Krausz K.W., Li Y.F., Albert I., Hao H. et al. Mi-crobiome remodelling leads to inhibition of intestinal farnesoid X receptor signalling and decreased obesity. Nat. Commun. 2013; 4: 12—5. doi: 10.1038/ncomms3384.
14. Singh R. Autophagy and regulation of lipid metabolism. Results Probl. Cell Differ. 2010; 52: 35—46.
15. Kim K.H., Jeong Y.T., Oh H., Kim S.H., Cho J.M., Kim Y.N. et al. Autophagy deficiency leads to protection from obesity and insulin resistance by inducing Fgf21 as a mitokine. Nat. Med. 2013; 19(1): 83—92.
16. Levine B., Mizushima N., Virgin H.W. Autophagy in immunity and inflammation. Nature. 2011; 469(7330): 323—35.
17. Verfaillie T., Salazar M., Velasco G., Agostinis P. Linking ER stress to autophagy: potential implications for cancer therapy. Int. J. Cell Biol. 2010; 2010: 930509. http://dx.doi.org/10.1155/2010/930509.
18. Amir M., Czaja M.J. Autophagy in nonalcoholic steatohepatitis. Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2011; 5(2): 159—66.
19. Fukuo Y., Yamashina S., Sonoue H., Arakawa A., Nakadera E., Aoyama T. et al. Abnormality of autophagic function and cathepsin expression in the liver from patients with non-alcoholic fatty liver disease. Hepatol. Res. 2014; 44(9): 1026—36.
20. Angulo P., Kleiner D.E., Dam-Larsen S., Adams L.A., Bjorns-son E.S., Charatcharoenwitthaya P. et al. Liver fibrosis, but no other histologic features, is associated with long-term outcomes of patients with nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology. 2015; 149(2): 389—97.
21. Kim M.Y. The progression of liver fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease. Korean J. Gastroenterol. 2017; 69(6): 341—7. doi: 10.4166/kjg.2017.69.6.341.
22. Abdelaziz R., Elbasel M., Esmat S., Essam K., Abdelaaty S. Tissue inhibitors of metalloproteinase-1 and 2 and obesity related non-alcoholic fatty liver disease: is there a relationship. Digestion. 2015; 92(3): 130—7. doi: 10.1159/000439083.
23. Zhang Y., Cui Y., Wang X.L., Shang X., Qi Z.G., Xue J. et al. PPARa/y agonists and antagonists differently affect hepatic lipid metabolism, oxidative stress and inflammatory cytokine production in steatohepatitic rats. Cytokine. 2015; 75(1): 127—35. doi: 10.1016/j. cyto.2015.05.031.
24. Vilar-Gomez E., Martinez-Perez Y., Calzadilla-Bertot L., Torres-Gonzalez A., Gra-Oramas B., Gonzalez-Fabian L. et al. Weight loss through lifestyle modification significantly reduces features of nonalcoholic steatohepatitis. Gastroenterology. 2015; 149(2): 367—78.
25. Wong V.W., Chan R.S., Wong G.L., Cheung B.H., Chu W.C., Yeung D.K. et al. Community-based lifestyle modification programme for non-alcoholic fatty liver disease: a randomized controlled trial. J. Hepatol. 2013; 59(3): 536—42.
26. Keating S.E., Hackett D.A., George J., Johnson N.A. Exercise and non-alcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-anal-ysis. J. Hepatol. 2012; 57(1): 157—66.
27. Oh S., Shida T., Yamagishi K., Tanaka K., So R., Tsujimoto T. et al. Moderate to vigorous physical activity volume is an important factor for managing nonalcoholic fatty liver disease: a retrospective study. Hepatology. 2015; 61(4): 1205—15.
28. Chalasani N., Younossi Z., Lavine J.E., Diehl A.M., Brunt E.M., Cusi K. et al. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association. Gastroenterology. 2012; 142(7): 1592—609. doi: 10.1053/j.gastro.2012.04.001.
29. Armstrong M.J., Houlihan D.D., Rowe I.A. Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis. N. Engl. J. Med. 2010; 363(12): 1185.
30. Younossi Z.M., Reyes M.J., Mishra A., Mehta R., Henry L. Systematic review with meta-analysis: non-alcoholic steatohepatitis — a case for personalized treatment based on pathogenic targets. Aliment. Pharmacol. Ther. 2014; 39(1): 3—14.
31. Boettcher E., Csako G., Pucino F., Wesley R., Loomba R. Meta-anal-ysis: pioglitazone improves liver histology and fibrosis in patients with non-alcoholic steatohepatitis. Aliment. Pharmacol. Ther. 2012; 35(1): 66—75.
32. Mahady S.E., Webster A.C., Walker S., Sanyal A., George J. The role of thiazolidinediones in non-alcoholic steatohepatitis — a systematic review and meta- analysis. J. Hepatol. 2011; 55(6): 1383—90.
33. Singh S., Khera R., Allen A.M., Murad M.H., Loomba R. Comparative effectiveness of pharmacological interventions for nonalcoholic steatohepatitis: a systematic review and network meta-analysis. Hepatology. 2015; 62(5): 1417—32.
34. Sanyal A.J., Chalasani N., Kowdley K.V., McCullough A., Diehl A.M., Bass N.M. et al. Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis. N. Engl. J. Med. 2010; 362(18): 1675—85.
35. Miller E.R. 3rd., Pastor-Barriuso R., Dalal D., Riemersma R.A., Appel L.J., Guallar E. Meta-analysis: high-dosage vitamin E supple-
Reviews and lectures
mentation may increase all-cause mortality. Ann. Intern. Med. 2005; 142(1): 37—46.
36. Singh S., Loke Y.K., Furberg C.D. Long-term risk of cardiovascular events with rosiglitazone: a meta-analysis. JAMA. 2007; 298(10): 1189—95.
37. Lewis J.D., Habel L.A., Quesenberry C.P., Strom B.L., Peng T., Hedderson M.M. et al. Pioglitazone use and risk of bladder cancer and other common cancers in persons with diabetes. JAMA. 2015; 314(3): 265—77.
38. Arterburn D.E., Olsen M.K., Smith V.A., Livingston E.H., Van Scoyoc L., Yancy W.S. Jr. et al. Association between bariatric surgery and long-term survival. JAMA. 2015; 313(1): 62—70.
39. Mummadi R.R., Kasturi K.S. Chennareddygari S., Sood G.K. Effect of bariatric surgery on nonalcoholic fatty liver disease: systematic review and meta-analysis. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2008; 6(12): 1396—402.
40. Byrne C.D., Targher G. Time to replace assessment of liver histology with MR-based imaging tests to assess efficacy of interventions for nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology. 2016; 150(1): 7—10.
41. Sanyal A.J., Neuschwander-Tetri B.A., Tonascia J. End points must be clinically meaningful for drug development in nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology. 2016; 150(1): 11—3.
42. LaRosa J., He J., Vupputuri S. Effect of statins on risk of coronary disease. A meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA. 1999; 282(24): 2340—6.
43. Maron D., Fazio S., Linton M. Current perspectives on statins. Circulation. 2000; 101(2): 207—13.
44. Athyros V.G., Katsiki N., Karagiannis A., Mikhailidis D.P. Statins and non-alcoholic steatohepatitis. J. Hepatol. 2016; 64(1): 241—2.
45. Abraldes J.G., Albillos A., Banares R., Turnes J., González R., Gar-cía-Pagán J.C. et al. Simvastatin lowers portal pressure in patients with cirrhosis and portal hypertension: a randomized controlled trial. Gastroenterology. 2009; 136(5): 1651—8.
46. Dongiovanni P., Petta S., Mannisto V., Mancina R.M., Pipitone R., Karja V. et al. Statin use and non-alcoholic steatohepatitis in at risk individuals. J. Hepatol. 2015; 63(3): 705—12.
47. Ekstedt M., Franzen L.E., Mathiesen U.L., Holmqvist M., Bode-mar G., Kechagias S. Statins in non-alcoholic fatty liver disease and chronically elevated liver enzymes: a histopathological follow-up study. J. Hepatol. 2007; 47(1): 135—41.
48. Loomba R., Sirlin C.B., Ang B., Bettencourt R., Jain R., Salotti J. et al. Ezetimibe for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis: assessment by novel magnetic resonance imaging and magnetic resonance elastography in a randomized trial (MOZART trial). Hepatology. 2015; 61(4): 1239—50.
49. El-Serag H.B., Johnson M.L., Hachem C., Morgana R.O. Statins are associated with a reduced risk of hepatocellular carcinoma in a large cohort of patients with diabetes. Gastroenterology. 2009; 136(5): 1601—8.
50. Puri P., Baillie R.A., Wiest M.M., Mirshahi F., Choudhury J., Cheung O. et al. A lipidomic analysis of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2007; 46(4): 1081—90.
51. Argo C.K., Patrie J.T., Lackner C., Henry T.D., de Lange E.E., Welt-man A.L. et al. Effects of n-3 fish oil on metabolic and histological parameters in NASH: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. J. Hepatol. 2015; 62(1): 190—7.
52. Sanyal A.J., Abdelmalek M.F., Suzuki A., Cummings O.W., Chojki-er M., the EPE-A Study Group. No significant effects of ethyleicosa-pentanoic acid on histologic features of nonalcoholic steatohepatitis in a phase 2 trial. Gastroenterology. 2014; 147: 377—84.
53. Yuan L., Bambha K. Bile acid receptors and nonalcoholic fatty liver disease. World J. Hepatol. 2015; 7(28): 2811—8.
54. Xiong X., Wang X., Lu Y., Wang E., Zhang Z., Yang J. et al. Hepatic steatosis exacerbated by endoplasmic reticulum stress-mediated downregulation of FXR in aging mice. J. Hepatol. 2014; 60(4): 847—54.
55. Fuchs M. Non-alcoholic fatty liver disease: the bile acid-activated farnesoid X receptor as an emerging treatment target. J. Lipids. 2012; 2012: 934396.
56. Pineda Torra I., Claudel T., Duval C., Kosykh V., Fruchart J.C., Staels B. Bile acids induce the expression of the human peroxisome proliferator-activated receptor alpha gene via activation of the farne-soid X receptor. Mol. Endocrinol. 2003; 17(2): 259—72.
57. Cyphert H.A., Ge X., Kohan A.B., Salati L.M., Zhang Y., Hillgart-ner F.B. Activation of the farnesoid X receptor induces hepatic expression and secretion of fibroblast growth factor 21. J. Biol. Chem. 2012; 287(30): 25123—38.
Обзоры и лекции
58. Pellicciari R., Costantino G., Camaioni E., Sadeghpour B.M., Entrena A., Willson T.M. et al. Bile acid derivatives as ligands of the farnesoid X receptor. Synthesis, evaluation, and structure-activity relationship of a series of body and side chain modified analogues of chenodeoxycholic acid. J. Med. Chem. 2004; 47(18): 4559—69.
59. Adorini L., Pruzanski M., Shapiro D. Farnesoid X receptor targeting to treat nonalcoholic steatohepatitis. Drug Discov. Today. 2012; 17(17-18): 988—97.
60. Mudaliar S., Henry R.R., Sanyal A.J., Morrow L., Marschall H.U., Kipnes M. et al. Efficacy and safety of the farnesoid X receptor agonist obeticholic acid in patients with type 2 diabetes and nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology. 2013; 145(3): 574—82.e1.
61. Neuschwander-Tetri B.A., Loomba R., Sanyal A.J., Lavine J.E., Van Natta M.L., Abdelmalek M.F. et al. Farnesoid X nuclear receptor li-gand obeticholic acid for non-cirrhotic, non-alcoholic steatohepatitis (FLINT): a multicentre, randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2015; 385(9972): 956—65.
62. Safadi R., Konikoff F.M., Mahamid M., Zelber-Sagi S., Halpern M., Gilat T. et al. The fatty acid-bile acid conjugate aramchol reduces liver fat content in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2014; 12(12): 2085—91.
63. Laurin J., Lindor K.D., Crippin J.S., Gossard A., Gores G.J., Ludwig J. et al. Ursodeoxycholic acid or clofibrate in the treatment of non-alcohol-induced steatohepatitis: a pilot study. Hepatology. 1996; 23(6): 1464—7.
64. Staels B., Rubenstrunk A., Noel B., Rigou G., Delataille P., Mil-latt L.J. et al. Hepatoprotective effects of the dual peroxisome pro-liferator-activated receptor alpha/delta agonist, GFT505, in rodent models of nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology. 2013; 58(6): 1941—52.
65. Leclercq I.A., Legry V., Noel B., Hanf R., Hum D.W., Walczak R. GFT505 reverses NASH pathology, obesity and insulin resistance in the foz/foz model. Hepatology. 2014; 60: 760A.
66. Jain M.R., Bhoi B. Saroglitazar shows therapeutic benefits in mouse model of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) and nonalcoholic steatohepatitis (NASH). Diabetes. 2015; 64(Suppl. 1): A503.
67. Sathyanarayana P., Jogi M., Muthupillai R., Krishnamurthy R., Samson S.L., Bajaj M. Effects of combined exenatide and pioglitazone therapy on hepatic fat content in type 2 diabetes. Obesity (Silver Spring). 2011; 19(12): 2310—5.
68. Svegliati-Baroni G., Saccomanno S., Rychlicki C., Agostinelli L., De Minicis S., Candelaresi C. et al. Glucagon-like peptide-1 receptor activation stimulates hepatic lipid oxidation and restores hepatic signalling alteration induced by a high-fat diet in nonalcoholic ste-atohepatitis. Liver Int. 2011; 31(9): 1285—97.
69. Armstrong M.J., Gaunt P., Aithal G.P., Barton D., Hull D., Parker R. et al. Liraglutide safety and efficacy in patients with non-alcoholic steatohepatitis (LEAN): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled phase 2 study. Lancet. 2016; 387(10019): 679— 90.
70. Armstrong M.J., Hull D., Guo K., Barton D., Hazlehurst J.M., Gath-ercole L.L. et al. Glucagon-like peptide 1 decreases lipotoxicity in non-alcoholic steatohepatitis. J. Hepatol. 2016; 64(2): 399—408.
71. Macauley M., Hollingsworth K.G., Smith F.E., Thelwall P.E., Al-Mrabeh A., Schweizer A. et al. Effect of vildagliptin on hepatic steatosis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015; 100(4): 1578—85.
72. Sujishi T., Fukunishi S., Ii M., Nakamura K., Yokohama K., Ohama H. et al. Sitagliptin can inhibit the development of hepatic steatosis in high-fructose diet-fed ob/ob mice. J. Clin. Biochem. Nutr. 2015; 57(3): 244—53.
73. Koppe S.W., Sahai A., Malladi P., Whitington P.F., Green R.M. Pent-oxifylline attenuates steatohepatitis induced by the methionine cho-line deficient diet. J. Hepatol. 2004; 41(4): 592—8.
74. Adams L.A., Zein C.O., Angulo P., Lindor K.D. A pilot trial of pentoxifylline in nonalcoholic steatohepatitis. Am. J. Gastroenterol. 2004; 99(12): 2365—8.
75. Zein C.O., Yerian L.M., Gogate P., Lopez R., Kirwan J.P., Feldstein A.E. et al. Pentoxifylline improves nonalcoholic steatohepatitis: a randomized placebo-controlled trial. Hepatology. 2011; 54(6): 1610—9.
76. Van Wagner L.B., Koppe S.W., Brunt E.M., Gottstein J., Gardiki-otes K., Green R.M. et al. Pentoxifylline for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: a randomized controlled trial. Ann. Hepatol. 2011; 10(3): 277—86.
77. Haukeland J.W., Damas J.K., Konopski Z., L0berg E.M., Haaland T., Goverud I. et al. Systemic inflammation in nonalcoholic fatty liver disease is characterized by elevated levels of CCL2. J. Hepatol. 2006; 44(6): 1167—74.
78. Baeck C., Wehr A., Karlmark K.R., Heymann F., Vucur M., Gassler N. et al. Pharmacological inhibition of the chemokine CCL2 (MCP-1) diminishes liver macrophage infiltration and steatohepatitis in chronic hepatic injury. Gut. 2012; 61(3): 416—26.
79. Baeck C., Wei X., Bartneck M., Fech V., Heymann F., Gassler N. et al. Pharmacological inhibition of the chemokine C-C motif chemo-kine ligand 2 (monocyte chemoattractant protein 1) accelerates liver fibrosis regression by suppressing Ly-6C(+) macrophage infiltration in mice. Hepatology. 2014; 59(3): 1060—72.
80. Friedman S., Sanyal A., Goodman Z., Lefebvre E., Gottwald M., Fischer L. et al. Efficacy and safety study of cenicriviroc for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis in adult subjects with liver fibrosis: CENTAUR Phase 2b study design. Contemp. Clin. Trials. 2016; 47: 356—65. doi: 10.1016/j.cct.2016.02.012.
81. Federico A., Dallio M., Godos J., Loguercio C., Salomone F. Targeting gut-liver axis for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis: translational and clinical evidence. Transl. Res. 2016; 167(1): 116— 24.
82. Kirpich I.A., Parajuli D., McClain C.J. Microbiome in NAFLD and ALD. Clin. LiverDis. (Hoboken). 2015; 6(3): 55—8.
83. Wigg A.J., Roberts-Thomson I.C., Dymock R.B., McCarthy P.J., Grose R.H., Cummins A.G. et al. The role of small intestinal bacterial overgrowth, intestinal permeability, endotoxaemia, and tumour necrosis factor alpha in the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis. Gut. 2001; 48(2): 206—11.
84. Zhu L., Baker S.S., Gill C., Liu W., Alkhouri R., Baker R.D. et al. Characterization of gut microbiomes in nonalcoholic steatohepati-tis (NASH) patients: a connection between endogenous alcohol and NASH. Hepatology. 2013; 57(2): 601—9.
85. Gao X., Zhu Y., Wen Y., Liu G., Wan C. Efficacy of probiotics in nonalcoholic fatty liver disease in adult and children: a meta-analysis of randomized controlled trials. Hepatol. Res. 2016; 46(12): 1226—33. doi: 10.1111/hepr.12671.
86. Gangarapu V., Ince A.T., Baysal B., Kayar Y., Kilif U., Gök Ö. et al. Efficacy of rifaximin on circulating endotoxins and cytokines in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2015; 27(7): 840—5.
87. Alang N., Kelly C.R. Weight gain after fecal microbiota transplantation. Open Forum Infect. Dis. 2015; 2(1): ofv004. doi: 10.1093/ofid/ ofv004.
88. Moon H.J., Finney J., Ronnebaum T., Mure M. Human lysyl oxi-dase-like 2. Bioorg. Chem. 2014; 57: 231—41.
89. Huntzicker E.G., Goodman Z.D., Loomba R. Hepatic expression of the apoptosis signal-regulating kinase 1 (ASK1) marker, phosphor-ylated-P38 (p-P38), correlates with fibrosis stage in patients with NAFLD. Hepatology. 2015; 61: 1254A.
Поступила 06.11.17 Принята в печать 28.11.17
