CC BY
21
я
СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ПАТОГЕНЕЗ И ПРОБЛЕМУ ЛЕЧЕНИЯ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ
Подымова С. Д.
ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова» Минздрава России
THE MODERN VIEW ON PATHOGENESIS AND TREATMENT OF NONALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE
Podymova S. D.
The First Moscow State Medical University
Подымова Светлана Подымова Светлана Дмитриевна — профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней
Дмитриевна
Роаушо™ 8те11апаО. РеЗЮМе!
VKSaknarov@mepni.ru
Цель обзора — анализ современных данных о патогенезе, принципах лечения и возможных перспективах терапии неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). Изложены современные представления о роли инсулиноре-зистентности, оксидативного стресса, генных полиморфизмов в патогенезе прогрессирования заболевания. Это привело в последние годы к новой стратегии терапии заболевания. Рассматривается роль дозированных физических нагрузок, модифицированной диеты, снижения массы тела. Обосновывается первостепенная роль использования инсулиновых сенситайзеров, а также препаратов с цитопротективным и антиоксидантным эффектом. Отсутствие единственного эффективного препарата для лечения НАЖБП обосновывает целесообразность назначения комбинированной терапии с воздействием на различные стороны патогенеза. Подробно рассматриваются новые препараты, находящиеся в стадии клинического изучения.
Ключевые слова. НАЖБП, НАСГ, патогенез, инсулиновые сенситайзеры, цитопротективные и антиоксидантные препараты, обетихолевая кислота, GFT505, инкретиномиметики, гиполипидемические препараты.
Summary:
The purpose of the review is to analyze modern data on pathogenesis, principles of treatment and future prospects treatment of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). Modern ideas about the role of insulin resistance, oxidative stress gene polymorphisms in the pathogenesis of disease progression. This has led in recent years to a new strategy of treatment of the disease. Examines the role of physical load, modified diet, the weight loss. Substantiates the primary role of the use of insulin sensitizers, and agents with cytoprotective and antioxidant effect. The lack of the only effective drug for the treatment of NAFLD justifies the appropriateness of the appointment of combination therapy with exposure to various aspects of the pathogenesis. Elaborates on new drugs under clinical study.
Key words. NAFLD, NASG, pathogenesis, insulin sensitizer, cytoprotective and antioxidant drugs, obetichole acid, GFT505, incretinomymetics, lipid-lowering drugs.
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) — частая причина хронических заболеваний печени в Европе и США (от 14 до 28%). Данные по распространенности НАЖБП в России получены на основании хорошо спланированного эпидемиологического исследования ЭШЕО Ь 01903 (2007 г.), охватившего 30 754 поликлинических больных.
НАЖБП выявлена у 27% пациентов (80% — стеа-тоз печени, 16,8% — стеатогепатит, 2,9% — цирроз печени). Определена высокая корреляция НАЖБП с компонентами метаболического синдрома — артериальной гипертензией и нарушениями липид-ного обмена, превышающая значения в популяции более чем в 1,75 - 2 раза [1,2]. За период с 2007
по 2015 выявляемость НАЖБП у амбулаторных пациентов России увеличилась до 37, 3% [3].
Рост распространенности НАЖБП связан с эпидемией ожирения и обусловленным им основным метаболическим осложнением — инсулинорези-стентностью.
Термин неалкогольная жировая болезнь печени объединяет спектр различных заболеваний: жировой гепатоз и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) с возможностью развития фиброза и цирроза печени. НАСГ в настоящее время рассматривается как одна из причин развития конечной стадии заболеваний печени, а также гепатоцеллюлярной карциномы, требующих проведения трансплантации печени [4].
Исторически сложилось так, что поражение печени при ожирении и сахарном диабете обозначалось разными терминами: идиопатический стеатогепатит, псевдоалкогольное заболевание печени, жировой гепатит.
Впервые обозначение неалкогольный стеатогепатит предложено J. Ludwig c соавт. в 1980 году [5].
Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) — самостоятельная нозологическая единица, для которой характерны повышение активности ферментов печени в крови и морфологические изменения в биоптатах печени, подобные изменениям при алкогольном гепатите; однако больные с НАСГ не употребляют алкоголь в количествах, способных вызвать повреждение печени.
Сочетание двух основных гистологических критериев (признаки жировой и баллонной дистрофии с лобулярным гепатитом) и отсутствие алкоголизма дало основание такие случаи обозначать как неалкогольный гепатит. Термин «неалкогольный» подчеркивает обособленность этой нозологической единицы от алкогольной болезни. По общему мнению прием алкоголя менее 10 г/день для женщин и менее 20 г/день для мужчин считается незначительным.
В последующем появились описания различных вариантов течения НАСГ по тяжести — от проходящего без последствий до быстро прогрессирующего заболевания.
Основной причиной развития стеатогепатита считают повышенное содержание в печени свободных жирных кислот.
Прогрессирование НАЖБП до цирроза сильно различается в различных этнических группах: НАЖБП у испанцев чаще прогрессирует до стеатогепатита и цирроза, и эти цифры выше, чем у черной или белой расы [6]. Различная распространенность заболевания в разных этнических группах и неодинаковые темпы прогрессирования у больных со сходными причинами риска свидетельствуют о патогенетической роли наследственных факторов, что обусловлено заменой изоли-цина на метеонин в кодоне 148 (I148M) в домене пататинподобной фосфорилазы (PNPLA3), которое приводит к изменению гидролиза и накоплению триглицеридов в печени [7].
Этиология неалкогольной жировой болезни печени многогранна. Выделяют первичное и вторичное заболевание. Первичная НАЖБП связана с факторами, относящимися к метаболическому
синдрому (МС) без других дополнительных причин. Вторичная НАЖБП обусловлена конкретной причиной, при этом подразумевается отсутствие резистентности к инсулину.
Высокая распространенность первичной НАЖБП находится в полном соответствии с частотой метаболического синдрома.
На основании сопоставления метаболического синдрома и особенностей НАЖБП можно придти к заключению, что НАЖБП представляет печеночные проявления МС. В отечественной литературе убедительно показана связь НАЖБП с метаболическим синдромом [8]. При обследовании авторами 536 больных МС заболевания печени и билиарного тракта выявлены в 64%, из них жировой гепатоз у 28% больных, НАСГ — в 22%. Следует отметить, что в американских критериях МС, принятых в 2003 году, присутствует неалкогольный стеатогепапит.
Несмотря на то, что прошло тридцать пять лет после его формального описания и 15 лет пристального изучения исследователями во всем мире факторов прогрессирования неалкогольного стеатогепатита, однако до сих пор не предложен эффективный препарат для его лечения.
В то же время наблюдается прогресс в понимании патогенеза, разработке диагностики с использованием инвазивных и неинвазивных методов, изучении эпидемиологии. Чем же объясняется такой медленный темп достижений в терапии НАЖБП, и можно ли ожидать изменений в ближайшем будущем?
Была предложена 2-х ударная модель прогрессирования НАЖБП:
1-ый удар приводит к накоплению триглицеридов в цитоплазме гепатоцитов- стеатозу печени, и заболевание не прогрессирует, пока не случаются дополнительные события,
2-ой удар вызывает воспаление, дегенерацию гепатоцитов, фиброз, которые являются гистологическими признаками стеатогепатита.
Недавние исследования на животных моделях обеспечивают новый взгляд на молекулярные основы прогрессирования НАЖБП. Общепринятым объяснением накопления триглицеридов в печени служат ожирение и инсулинорезистентность, следствием которых является усиленный выброс свободных жирных кислот (СЖК) из адипоцитов жировой ткани, особенно передней брюшной стенки, и избыточный синтез СЖК. Увеличенная масса жировой ткани и усиленный гидролиз триглицеридов под действием повышенной активности гормон-зависимой липазы приводят к повышению уровня СЖК в плазме. Степень захвата СЖК печенью не регулируется и пропорциональна плазменной концентрации СЖК.
СЖК захватываются печенью и метаболизиру-ются одним из двух путей:
1. р-окислением в митохондриях с продукцией АТФ,
2. эерификацией с образованием триглицеридов, которые либо встраиваются в состав липопроте-идов очень низкой плотности (ЛПОНП) для экспорта или хранятся в гепатоцитах.
Патогенетической основой развития НАЖБП является инсулинорезистентность, для которой
Таблица 1
Причины
инсулинорезистентности
Наследственные факторы
Мутации генов, ведущие к
— нарушению р -окисления СЖК
— экспрессии ТМБ-а
— снижению активности рецепторов дипонектина
Фосфорилирование инсулинового рецептора 1-го типа под действием ТМР-а вследствие
— избыточного бактериального роста
— эндотоксемии
Дисбаланс медиаторов жировой ткани
— резистин Т
— адипонектин —
— лептин Т
Внешние факторы: гиперкалорийная диета, низкая физическая активность
характерно снижение чувствительности тканевых рецепторов к эндогенному инсулину, вырабатывающемуся в нормальном или даже повышенном количестве. При ее развитии в первую очередь нарушается баланс цикла глюкоза-свободные жирные кислоты.
Причины инсулинорезистентности изучены недостаточно. Обсуждается роль наследственных факторов: мутация генов, регулирующих процессы ß-окисления СЖК, окислительное равновесие в клетке и экспрессию фактора некроза опухоли-а (TNF- а). (табл. 1)
Один из важных механизмов инсулинорезистентности — фосфорилирование инсулинового рецептора 1-го типа, опосредованное действием TNF-а. Фосфорилирование уменьшает сродство рецепторов к инсулину и транспорт глюкозы в клетки.
Жировая ткань — один из основных источников не только TNF- а — ключевого фактора резистентности, но и других медиаторов: резистина, адипонек-тина (антогониста резистина), лептина (активатора ß-окисления жирных кислот). Важнейшая роль среди медиаторов принадлежит адипонектину. Ожирение, особенно висцеральное, приводит к нарушению баланса медиаторов, регулирующих чувствительность рецепторов к инсулину. Таким образом, уменьшение чувствительности тканей к инсулину и гиперинсу-линемия способствуют усилению скорости липолиза в жировой ткани, повышению синтеза СЖК в печени и снижению скорости ß-окисления СЖК в печени, тем самым способствуют формированию жировой дистрофии печени.
СЖК оказывает самостоятельное токсическое действие на клетки печени, это положило начало учению о «липотоксичности».
Рис. 1.
Патогенез неалкогольного стеатогепатита
Прогрессирование заболевания от стеатоза к неалкогольному стеатогепатиту
В соответствии с теорией 2-х ударов стеатоз печени, патогенетически связанный с ожирением и инсулинорезистентностью, является лишь предварительной стадией НАСГ. В патогенезе НАСГ участвуют еще многие факторы, определяющие прогрессирование заболевания.
Это прежде всего:
1. факторы, вызывающие усиление оксидативного стресса, и
2. факторы, усиливающие экспрессию провоспа-лительных цитокинов.
Оксидативный стресс является результатом дисбаланса между прооксидантными и оксидантными веществами, который ведет к повреждению макромолекул печени.
На рис. 1 показано, что окисление свободных жирных кислот — важный источник образования активных форм кислорода (АФК) в НАЖП. АФК — собирательное понятие, включающее О2 — (супероксидный анион), Н2О2 (перекись водорода), НО* (гидроксильный радикал). Последствия повышения АФК и усиления перекисного окисления липидов — это прежде всего оксидативный стресс, приводящий к снижению АТФ, повреждению ДНК и гибели клеток — апоптозу.
Митохондриальные нарушения.
Митохондриальное р-окисление — это основной путь утилизации СЖК с формированием энергетического потенциала клеток. У больных НАСГ р-окисление может стать источником активных форм кислорода.
В митохондриях происходит разобщение процессов окисления и фосфорилирования, следствием этого становится истощение митохондриальной АТФ и перенос электронов непосредственно намоле-кулу кислорода с образованием его активных форм.
Дисфункция митохондриальной дыхательной цепи может напрямую вести к образованию
активных форм кислорода: в том числе супероксидных анионов, а также малонового диальдегида и 4-гидроксиноненала. Нарушение оксидативной емкости митохондрий приводит к накоплению ци-тозольных жирных кислот. При этом активируются альтеративные пути — пероксисомное р-окис-ление и микросомное ш-окисление, что приводит к образованию дополнительных активных форм кислорода.
В начальной стадии пероксисомного р-окис-ления перекись водорода образуется с помощью ацетилкоэнзим А-оксидазы, которая передает
электроны напрямую к молекулярному кислороду. Микросомальное окисление жирных кислот катализируется СУР4502Е1, 4Б10, 4А14. Продукты ш-окисления разобщают митохондриальную функцию окисления и фосфорилирования.
У пациентов с НАСГ и на животных моделях продемонстрирована повышенная экспрессия ци-тохрома Р450 (СУР)-2-Е1. Возможными медиаторами индукции цитохрома у пациентов, не употребляющих алкоголь, являются кетоны и/или
жирные кислоты, влиянием которых можно объяснить повышение активности СУР-2-Е1 на фоне диеты с высоким содержанием жиров. При отсутствии указаний на прием алкоголя СУР-2-Е1 способен генерировать свободные радикалы из эндогенно вырабатываемых кетонов, альдегидов и пищевых Ы-нитрозаминов.
Кумулятивный эффект экстра митохондриаль-ного окисления СЖК — дальнейшее нарастание ок-сидативного стресса и повреждения митохондрий.
Перекисное окисление липидов.
Активные формы кислорода — это относительно короткоживущие молекулы, вызывающие в основном локальные эффекты, Основная же роль их заключается в способности атаковать полиненасыщенные жирные кислоты и инициировать перекисное окисление липидов (ПОЛ) в клетке. Результатом этого является образование альдегидных побочных продуктов — малонового диальдегида (МДА) и 4-гидроксиноненала (ГНЕ). Альдегиды способны диффундировать от места их образования к удаленным клеточным и внеклеточным целям, усиливая эффект оксидативного стресса.
Сами альдегиды, образовавшиеся при перекис-ном окислении полиненасыщенных жирных кислот, нарушают клеточный гомеостаз. Они способны блокировать синтез нуклеотидов, снижают уровень естественного антиоксиданта глютатиона, повышают содержание провоспалительного цито-кина ТОТ-а, тем самым усиливая проникновение воспалительных клеток в печень и вызывают активацию звездчатых клеток. Кроме того, продукты ПОЛ вызывают перекрестное связывание цитоке-ратинов с образованием телец Маллори..
Эти изменения могут напрямую вызывать гибель клеток, некроз, воспалительный ответ, отложение коллагена и печеночный фиброз, т. е. гистологические признаки НАСГ.
Эндотоксины и цитокины, выработка которых индуцируется под влиянием эндотоксинов,
включая фактор некроза опухоли- (ТОТ-а) и некоторые ТОТ-а индуцибельные цитокины, такие как интерлейкины (1Ь) — 6 и -8, также вовлечены в патогенез неалкогольного стеатогепатита и последующего развития цирроза. Некоторые данные свидетельствуют о роли этих цитокинов в прогрес-сировании поражения печени при НАСГ. Лечение метронидазолом улучшает течение заболевания, развившегося после наложения илеоеюнального анастомоза и при других ситуациях (например, при длительном тотальном парентеральном питании), что подтверждает важное значение эндотоксемии и эндотоксининдуцируемых цитокинов в патогенезе НАСГ. Более того, исследования на мышах с генетически обусловленным ожирением показывают, что на фоне развивающегося у этих животных стеатоза печени они весьма чувствительны к эн-дотоксинопосредованному повреждению печени.
По-видимому, самый ранний признак развития фиброза — активация липоцитов печени (известных также как клетки Ито) в субэндотелиальном пространстве Диссе, вызываемая рядом факторов, в том числе влиянием продуктов перекисного окисления липидов. Это приводит к пролиферации липоцитов и запуску каскада процессов образования фиброзной ткани.
Установление молекулярных механизмов НАЖБП облегчает поиск способов лечения, направленных на предотвращение развития опасных стадий болезни.
Лечение
НАЖБП исторически считалась доброкачественным заболеванием, и многие врачи не воспринимают ее как болезнь, требующую активного лечения. Это объяснялось тем, что ее рассматривали как осложнение сахарного диабета и ожирения, не имеющего серьезного клинического значения. Между тем большие когортные исследования больных диабетом показали, что риск летальных исходов обусловлен заболеванием печени [9,10]. Конкурирующие риски других причин смерти и медленное развитие хронического поражения печени объясняют, почему в абсолютных цифрах смертность от заболеваний печени регистрируется значительно реже, чем смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и злокачественных новообразований. В свою очередь наличие сахарного диабета повышает риск смерти от цирроза печени и даже
в большей степени, чем другие сопутствующие заболевания [11]. Эти данные свидетельствуют о существовании необходимости в эффективной терапии НАСГ.
Считалось, что противодиабетических препаратов при лечении диабета 2 типа достаточно, чтобы воздействовать и на НАСГ и, следовательно, не требуется специальная терапия по поводу НАСГ.
Поскольку большинство пациентов НАСГ имеют избыточный вес и требуют изменения диеты и образа жизни, предполагалось, что эти изменения дадут больший эффект, чем сложные фармакологические подходы.
Терапевтические подходы к НАСГ предусматривают влияние на этиологические, патогенетические факторы, фоновые заболевания. Необходимо избегать алкоголя и других гепатотоксинов.
При развитии НАСГ на фоне ожирения и сахарного диабета лечебная программа включает постепенное снижение массы тела, контроль метаболизма и физические упражнения. Эффективно постепенное снижение веса (до 1000 г в неделю), достигаемое соблюдением диеты и адекватными физическими нагрузками (не менее 1 часа в день). Внезапное быстрое снижение веса, например, хирургическим путем при наложении илеоеюналь-ного анастомоза может вызвать прогрессирование неалкогольного стеатогепатита и симптомы печеночной недостаточности. Для ускорения снижения массы тела могут назначаться анорексиногенные препараты (сибутрамин) или ингибиторы кишечной липазы (орлистат).
У больных с ожирением (ИМТ>35 кг/м2) ба-риатрические операции (например, операции по уменьшению объема желудка) — безопасный и эффективный метод снижения массы тела при условии, что операционный риск в допустимых пределах. У таких больных бариатрические операции могут давать неизменное улучшение гистологических показателей, в т. ч. исчезновение НАСГ в 75% случаев и снижение фиброза в 34% случаев при длительном наблюдении [12,13] могут устранить и провоспалительное состояние, связанное с ожирением. Значительная потеря массы тела уменьшает уровень провоспалительных медиаторов жировой ткани, таких как TNF-a и интерлей-кин-6, что приводит к, снижению печеночной инсулинорезистентности иподавляию воспаления [14].
Физическая активность может сама по себе улучшить чувствительность тканей к инсулину, однако почти половина больных НАЖБП неактивны, в том числе почти треть не выполняют никаких физических упражнений, поскольку они жалуются на значительную усталость и сонливость в дневное время [15]. Это наблюдается и в европейских популяциях и в США. Преимущества упражнений хорошо известны. Они способствуют снижению риска развития сахарного диабета 2 типа, артериальной гипертензии, дислипидемии, метаболического синдрома и резистентности к инсулину. Физические упражнения без прочих мер уже значительно снижают содержание жира в печени, при этом масса тела может не уменьшиться или уменьшиться ненамного, возможно воздействие на печеночные маркеры апоптоза [16], уменьшается висцеральное отложение жира и концентрация в крови свободных жирных кислот. Вероятность развития НАСГ или выраженного фиброза при НАСГ физические упражнения снижают на треть [15]
Медикаментозная терапия НАСГ разрабатывается. Идеальный препарат для лечения НАСГ должен уменьшать жировую дегенерацию и воспалительную реакцию печени, устранять инсу-линорезистентность и обладать антифиброзным эффектом. При этом препарат может не иметь прямого влияния на развитие фиброза печени, но за счет антивоспалительного действия вести кпоследующему уменьшению фиброза.
Препараты, повышающие чувствительность к инсулину
Пациенты с НАСГ и диабетом 2-го типа имеют более высокий риск прогрессирования заболевания.
Инсулинорезистентность играет принципиальную роль в патогенезе неалкогольной жировой болезни печени. Ввиду этого в современной терапии НАЖБП на первый план вышли препараты, снижающие инсулинорезистентность и увеличивающие чувствительность к инсулину.
Тиазояидиндионы (гпитазоны) — класс препаратов, селективно повышающий чувствительность инсулиновых рецепторов (инсулиновые сенси-тайзеры). Эти препараты активируют РРАЯ-у — подгруппу ядерных рецепторов, что приводит к индукции пероксисомальных ферментов, окисляющих СЖК, подавлению синтеза жирных кислот в печени. Повышение активности клеточного транспортера глюкозы СЬиТ-4 приводит к улучшению усвоения глюкозы периферическими тканями.
Глитазоны также активируют адипонектин [17], увеличивают р -окисление жирных кислот в печени и мышцах.
Наиболее изученное лекарственное средство против НАСГ — пиоглитазон Назначение глита-зонов 2-го поколения (пиоглитазон) в дозе 30 мг/ сут., (росиглитазон) — 8 мг/сут. в течение 6 - 12 мес. у больных НАСГ сопровождалось снижением содержания свободных жирных кислот и ТОТ-а в крови. Следствием этого явилось улучшение биохимических показателей и некровоспалительных изменений в печени [18]. В работе [19] показано, что удлинение терапии росиглитазоном до 3 лет не приводит к дополнительному улучшению гистологических показателей, полученных после первого года.
В исследовании ИУЕЖ эффект от приема пио-глитазона в дозе 30 мг/сут сравнивался с витамином Е в дозе 800 МЕ/сут и плацебо. Исследование продлилось 2 года и включало пациентов без ярко выраженного СД [20]. Пиоглитазон улучшал все индивидуальные гистологические показатели, приводил к исчезновению стеатогепатита чаще, чем плацебо, но не влиял на выраженность фиброза [19, 21]. Гистологическому улучшению сопутствовало снижение активности АлАТ и частичное снижение инсулинорезистентности [20]. Об аналогичной эффективности сообщалось в 2 меньших и менее длительных рандомизированных исследованиях [22,23]. Неясно, зависит ли эффективность пио-глитазона от степени инсулинорезистентности или наличия СД. Оптимальная продолжительность терапии также остается неизвестной.
Среди побочных эффектов глитазонов отмечается увеличение веса не всегда обратимое после прекращения приема, переломы костей у женщин из-за повышенной скорости потери костной ткани. Застойная сердечная недостаточность является редким осложнением.
Бигуаниды (метформин) — лечебный эффект бигуанидов при сахарном диабете 2-го типа связан с угнетением глюконеогенеза и синтеза ли-пидов в печени, осуществляемого за счет активации цАМФ-зависимой протеинкиназы печени. Это приводит к снижению синтеза триглицеридов из жирных кислот и митохондриального р-окис-ления. Бигуаниды подавляют экспрессию ТОТ-а и индуцированные им механизмы стеатоза, а также экспрессию 8ЯЕВР-1 в гепатоцитах. Метформин также действует непосредственно на инсулиновый
рецептор, повышая активность тирозинкиназы.
Метморфин оказывает центральное аноректи-ческое действие и способствует снижению веса. Препарат назначают в начальной дозе 500 - 1000 мг, затем в течение 2-х недель дозу постепенно увеличивают до 1500 - 2000 мг, длительность курса не менее 12 месяцев. В последующем продолжительность приема препарата не ограничена.
В исследовании [24] показано, что метформин в дозе 850 мг на протяжении 24 нед. уменьшает воспалительную активность в печени при НАСГ.
У пациентов с НАСГ, но без СД метформин уменьшал баллонную дистрофию гепатоцитов, но не снижал активность аминотрансфераз, индекс HOMA и другие гистологические показатели за исключением тех больных, у которых параллельно уменьшалась масса тела. [25] Эта частичная неэффективность метформина, несмотря на способность повышать чувствительность к инсулину, может объясняться слабым антистеатогенным эффектом и недостаточной индукцией свободного адипонек-тина по сравнению с глитазонами, хотя эта гипотеза не проверялась при длительном приеме препарата. Отдельные доклинические исследования поддерживают профилактическое действие метформина в отношении рака печени [26,27], но клинические сведения пока носят предварительный характер и ограничены ретроспективными данными [27],
В других исследованиях метформин не рекомендуется для лечения НАСГ, так как не выявлено положительного влияния препарата на гистологические изменения в печени.
Разрабатываются новые препараты, повышающие чувствительность к инсулину и обладающие противовоспалительным и антифибротическим свойствами. В настоящее время считают, что решающую роль в регуляции функции печени и поддержании метаболического гомеостаза играют желчные кислоты. Их действие опосредовано ядерными рецепторами гормонов, в частности фарнезоидным X-рецептором (FXR) и сопряженным с G-белком рецептором клеточной мембраны (TGR5). Активация FXR улучшает метаболизм глюкозы и периферическую чувствительность к инсулину, уменьшает липогенез и увеличивает ß-окисление жирных кислот [28], оказывает также противовоспалительное действие [29,30], что защищает печень от фиброза и воспаления.
Обетихопеваякислота (ОХК) — синтетическая желчная кислота, выступающая пикомолярным агонистом FXR. Небольшое рандомизированное исследование с участием пациентов с диабетом и НАЖБП показало повышение чувствительности к инсулину при измерении эугликемическим методом, минимальную, но дозозависимую потерю массы тела и снижение активности АлАТ [31]. В исследовании FLINT показано, что у больных НАСГ и циррозом печени, принимающих 25 мг ОХК и плацебо в течение 72 нед., ОХК дает улучшение по всем показателям стеатогепатита, включая фиброз; у 35% пациентов, получавших ОХК (19% пациентов группы плацебо), имело место уменьшение фиброза (на одну стадию). Эти обнадеживающие данные заслуживают подтверждения в более крупных исследованиях. Из нежелательных явлений отмечались зуд и повышение холестерина ЛПНП.
GFT505. — еще один инновационный препарат, повышающий чувствительность к инсулину. Это двойной агонист PPARa/5, который интенсивно подвергается кишечно-печеночному кругообороту и действует на печень [32]. Оказалось, что активация PPARa/5 является мощным регулятором метаболизма, вызывает р-окисление жирных кислот, подавляет липогенез в печени, уменьшает продукцию глюкозы и воспаление в печени. Клинические исследования с участием пациентов с абдоминальным типом ожирения и инсулинорезистентностью (с СД или без него) показали, что GFT505 повышает печеночную и периферическую чувствительность к инсулину, уменьшает дислипидемию, уровень воспалительных маркеров и улучшает функциональные показатели печени [33].
Инкреатиномиметики —агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1R). Глюкагоно-подобный пептид — продукт L клеток тонкой и проксимального отдела толстой кишки — стимулирует секрецию инсулина р-клетками и подавляет секрецию глюкагона a-клетками в зависимости от уровня глюкозы, повышает чувство насыщения. Агонисты GLP-1R имеют значительно более длинный период полужизни, чем естественные глюкагоноподобные пептиды, что позволяет назначать их 1 раз в сутки. Экспериментальные исследования показали, что при присоединении агонистов GLP-1R происходит индукция экспрессии PPARa и PPARy. Это повышает утилизацию жирных кислот в гепатоцитах путем р-окисления иэкспорта липидов,. атакже повышается чувствительность печени к инсулину. У больных диабетом и НАЖБП лираглутид в дозе (3 мг/сут), одобренной FDA для лечения ожирения, уменьшал активность АлАТ и стеатоз печени [34]. Эти эффекты были в основном связаны с потерей массы тела и уменьшением уровня глюкозы. Наблюдалось снижение липогенеза и усиление липолиза в жировой ткани, а также уменьшение воспаления [35].
Тепатопротекторы — препараты с антиокси-дантным и мембраностабилизирующим эффектом: эссенциале, a — липоевая кислота, гептрал, лега-лон, эслидин, витамин Е, бетаин. Их применение целесообразно, исходя из универсального патогенетического механизма, лежащего в основе НАСГ. Их эффективность показана в экспериментальных и отдельных клинических исследованиях.
Эссенциале оказывает нормализующее действие на метаболизм липидов и на дезинтоксикационную функцию печени. Под влиянием эссенциале восстанавливается состав клеточных мембран в результате действия входящих в его состав эссенциальных фосфолипидов.
Ослабление выраженности оксидантного стресса за счет уменьшения образования активных кислородных радикалов и сохранения антиок-сидантной защиты а также антифибротический эффект эссенциале показаны в экспериментальных исследованиях [36].
Эссенциале Н назначают внутривенно 250 - 500 мг (1 - 2 ампулы) в сутки 10 - 14 дней и по окончании курса прием эссенциале форте Н по 2 капсулы per os 3 раза в день от2 до6 месяцев.
Было убедительно показано преимущество комплексной терапии метформином
и эссенциальными фосфолипидами у больных НАЖБП и сахарным диабетом китайскими исследователями [37]. 74 пациента с НАЖБП и сахарным диабетом 2-го типа случайным образом были разделены на 2 группы по 37 больных в каждой. В первой группе назначали 500 мг метформина и 2 капсулы эссенциале Н (456 мг) 3 раза в сутки; во второй — только 500 мг метформина 3 раза в сутки в течение 12 недель. Были получены статистически достоверные данные об уменьшении жировой ткани печени при УЗИ-исследовании, уровня липидов сыворотки крови и повышении общей эффективности лечения у больных первой группы.
Тептрал (8-адеметионин), участвуя в реакциях трансметилирования, одной из которых является синтез фосфатидилхолинов, повышает функциональные свойства мембран гепатоцитов. Кроме того, препарат непосредственно участвует в синтезе глутатиона, повышая защищенность гепатоцитов от свободных радикалов. Курс лечения состоит из 14 - 21 внутривенных вливаний в дозе 800 мг в сутки и перорального приема препарата по 800 - 1600 мг в сутки 1 - 3 месяца.
а -пипоевая кислота (берлитион) является метаболическим стимулятором и играет важную роль в утилизации углеводов за счет активации митохондриальных ферментов, коферментом которых служит а-липоевая кислота. Антиоксидант-ное действие а -липоевой кислоты состоит в непосредственной инактивации свободных радикалов и восстановлении эндогенных систем защиты от радикалов (витамин Е, С, глютатион).
Препарат назначается в дозе 300 мг (1 табл.) — 1 - 2 раза в день 1 - 2 мес. В более тяжелых случаях берлитион вводится внутривенно в дозе 600 мг в течение 2х нед. с последующим приемом 300 - 600 мг в таблетках
Испытания эффективности терапии берлитио-ном у 46 больных неалкогольным стеатогепатитом: 1 группа получала берлитион в дозе — 300 мг 3 раза в день в течение 2 х месяцев, 2 группа- в дозе -300 мг — 2 раза в день также 2 месяца, 3 группа-300 мг 2 раза в день в течение одного месяца выполнены в работе [38]. Во всех наблюдениях выявлена высокая клиническая эффективность препарата: отмечалось исчезновение или уменьшение асте-новегетативного и диспепсического синдромов. У большинства больных выявили уменьшение размеров печени и кожного зуда, положительную динамику лабораторных показателей, отражающих наличие цитолиза и холестаза.
При сравнении различных схем назначения препарата установлено, что лечение берлитионом в течение 2-х месяцев дает более выраженный эффект на клинические и лабораторные показатели, чем одномесячный курс, особенно при значительной давности заболевания. В этой же группе больных снижение активности ферментов цитолиза и холестаза выявлено в менее выраженной степени и у меньшего числа больных. Ввиду этого при значительной давности заболевания целесообразно назначение 2-х месячных курсов лечения берли-тионом. Существенной разницы при применении суточной дозы препарата, равной 600 и 900 мг
в сутки, не выявлено. Однако увеличение дозы берлитиона до 900 мг позволило добиться положительных результатов у большего числа больных уже к окончанию 1-го месяца лечения.
Витамин Е — жирорастворимое вещество, которое входит в состав двойного фосфолипидного слоя клеточных мембран, защищающего клетки от свободнорадикального окисления. Препарат предотвращает поражение печени, предупреждая повреждение митохондрий и блокируя внутренние пути апоптоза [39], обладает не только антиокси-дантными свойствами, но и влияет на клеточные сигнальные пути и экспрессию генов, тормозит воспалительные пути, зависимые от ядерного фактора ЫБ-кВ. По американским рекомендациям по лечению НАЖБП (2012) витамин Е рекомендуется как терапия первой линии.
В двойном слепом рандомизированном исследовании [40] было получено статистически значимое снижение активности АлАТ у 81,8% пациентов с НАСГ через 6 мес. приема витамина Е в дозе 800 МЕ/сут., а при контрольном исследовании биоптатов печени у большинства больных наблюдалось снижение воспалительной реакции. Таким образом, можно ожидать, что витамин Е окажется перспективным препаратом в лечении НАСГ.
Терапевтические возможности витамина Е в дозе 800 МЕ/сут испытывались в более позднем исследовании Р1УЕЫ8 [20]. Он значительно уменьшал стеатоз, воспаление и баллонную дистрофию гепатоцитов и способствовал исчезновению НАСГ у 36% пациентов (в группе плацебо — у 21%). Было подтверждено снижение активности АлАТ
Существуют опасения безопасности витамина Е при длительном приеме; это касается повышения общей смертности, частоты геморрагического инсульта и рака простаты у мужчин старше 50 лет.
Необходимы дальнейшие исследования эффективности препаратов с антиоксидантной активностью для решения вопроса о дозах, длительности применения и реальном влиянии на гистологические характеристики воспаления и фиброза.
Патогенетически оправдано назначение пребио-тиков (пактупеза и др.), влияющих на эндоток-семию и продукцию ТЫБ-а макрофагами печени. При вторичном НАСГ с доказанным синдромом избыточного бактериального роста назначается метронидазол короткими курсами (750 мг/сут в течение 7 - 10 дней).
Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) оказывает цитопротективный и иммуномодулирующий эффект, применяется в дозе 13 - 15 мг/кг/сут от 2-х до 12 мес. В пилотном исследовании УДХК получали 24 больных НАСГ в дозе 13 - 15 мг/кг/сут в течение года. Значительно снизилась активность АлАТ, АсАТ, ЩФ, у-ГПТ в сыворотке крови и стеатоз печени. В течение 2010 - 2011 гг. опубликовано два крупных плаце -боконтролируемых исследования эффективности использования УДХК при лечении НАСГ. В первом 126 пациентов с морфологически подтвержденным НАСГ принимали высокие дозы УДХК (28 - 50 мг/ кг веса в сутки или плацебо в течение одного года). Авторы продемонстрировали отчетливое снижение в группе получавших УДХК уровней АлАТ, у-ГПТ, фибротеста и содержания глюкозы [41].
В другом плацебо-контролируемом исследовании [42] 185 пациентов смиорфологически верифицированным НАСГ получали высокие дозы УДХК (23 - 28 мг/кг сут) в течение 18 месяцев. Уровень АлАТ и гистологические параметры не различались через 18 месяцев в группах, получавших УДХК и плацебо. Возникает вопрос, как интерпретировать расхождения, полученные в этих работах. Анализировавшие эту ситуацию швейцарские авторы считают, что исследования эффективности использования желчных кислот необходимо продолжать. В настоящее время, очевидно, что УДХК необходимо принимать в высоких дозах, в составе комбинированной терапии [43]
Гипопипидемические препараты: клофибрат, гемфиброзил, орлистат, липофарм, липостабил, гемфиброзил, фенофибрат, статины и другие нормализуют липидный обмен. Применяются в комплексной терапии неалкогольной жировой болезни печени у больных с выраженными нарушениями липидного обмена. Эти препараты предупреждают развитие сердечно — сосудистых осложнений, но не оказывают во многих случаях
положительного влияния на биохимические и гистологические проявления НАСГ. Согласно данным национальной ассоциации по безопасности статинов США (2012) при назначении статинов поражения печени наблюдаются только в 0,5 - 2% случаев. В виду этого необходим мониторинг печеночных тестов и в ряде случаев назначение ге-патопротекторов.
Пентоксифиппин подавляет освобождение ТОТ-а, имеются данные об использовании препарата в небольших пилотных исследованиях [44,45]. Активность АлАТ снизилась после нескольких месяцев лечения пентоксифиллином в дозе 400 мг три раза в день. Тем не менее, гистологических исследований не проводилось, поэтому требуются повторные испытания, чтобы подтвердить эти первоначальные результаты.
Ортотопическая пересадка печени возможна при конечной стадии заболевания — циррозе вследствие НАСГ. Имеется несколько сообщений о вновь возникшем НАСГ после пересадки с про-грессированием до цирроза печени.
Заключение
НАЖБП является самым частым заболеванием печени в Европе и США. Изучение прогноза НАЖБП показало, что смертность от цирроза печени превосходит риски сердечных смертей у больных сахарным диабетом и ожирением.. Достигнуты значительные успехи в изучении эпидемиологии, методах диагностики, в том числе инвазивных и неинвазивных, а также основных звеньев патогенеза, стеатоза печени и НАСГ. Лучшее понимание механизмов, приводящих к жировой дистрофии печени и нарушению окислительного баланса в жировой печени, должно помочь в поисках подходов, снижающих риск НАСГ. По прежнему чрезвычайно важными являются снижение массы тела и физические нагрузки, которые улучшают толерантность органов к оксидативному стрессу. Для практики имеет значение обнаружение и лечение НАСГ у пациентов с наличием других причин поражения печени.
Препараты, применяемые для лечения НАЖБП основываются на ее многофакторном патогенезе, прежде всего на уменьшении инсулинорезистент-ности и оксидативного стресса. Однако до настоящего времени отсутствует хотя бы один зарегистрированный препарат для лечения непосредственно неалкогольного стеатогепатита. В виду этого разработка препаратов для лечения НАСГ является неудовлетворенной потребностью медицинской практики. Большую помощь в скорейшем появлении таких препаратов может сыграть разработка биомаркеров, которые помогут в диагностике и мониторинге прогрессирования болезни. В условиях первичной медицинской помощи биомаркеры помогут выявлять больных с высоким риском поражения печени, вызванного НАЖБП, для которых требуется специфическая терапия. Есть острая необходимость в предикторах ответа на медикаментозные и немедикаментозные вмешательства.
Список литературы:
1. Драпкина О. М., Гацолаева Д. С., Ивашкин В. Г.Неал-когольная жировая болезнь печени как компонент метаболического синдрома. //Российские медицинские вести, 2010, том 15, 2. с. 72 - 78
2. Драпкина О. М., Ивашкин В. Т. Эпидемиологические особенности неалкогольной жировой болезни печени в России. //Российский журнал гастроэнтерологии гепатологии, колопроктологии. 2014, том 24, 4. с. 32 - 38
3. Ивашкин В. Т., Драпкина О. М. Маев И. В. и др. Рапро-страненность неалкогольной жировой болезни печени у пациентов амбулаторно-поликлинической практики в Российской Федерации: результаты исследования Б1КЕС2. //Российский журнал гастроэнтерологии гепатологии, колопроктологии. 2015, том 6, с. 31 - 41
4. McCullough A. J: Update on nonalcoholic fatty liver disease. J. Clin. Gastroenterol, 2002; 34: 255 - 262
5. Ludwig J. Viggiano RT., McGill DB., Oh BJ. Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo experiences with a hitherto unnamed disease. Mayo Clin Proc. 1980; 55: 434 - 438
6. Browning JD, et al: Prevalence of hepatic steatosis in an urban population in the United States: impact of ethnicity. Hepatology, 2004; 40:1387 - 1395
7. Kotronen A. Johansson L. E., Johansson L. M. et. al. A common variant in PNPLA3, which encodes adiponutrin is associated with liver fat content in humans. Diabeto-logia. 2009; 52 (6): 1056 - 60
8. ЛазебникЛ. Б., Звенигородская Л. А. Метаболический синдром и органы пищеварения. — М. Анахарсис, 2009. 184с
9. de Marco R, Locatelli F, Zoppini G, et. al. Causespecific mortality in type 2 diabetes. The Verona Diabetes Study. Diabetes Care, 1999; 22:756 - 761
10. Adams LA, Harmsen S, St Sauver JL, et al. Nonalcoholic fatty liver disease increases risk of death among patients with diabetes: a community-based cohort study. Am. J. Gastroenterol. 2010;105:1567 - 1573.
11. Zoppini G, Fedeli U, Gennaro N, et al. Mortality from chronic liver diseases in diabetes. Am. J. Gastroenterol. 2014;109:1020 - 1025.
12. Dixon JB, Bhathal PS, Hughes NR, O'Brien PE. Nonalcoholic fatty liver disease: improvement in liver histological analysis with weight loss. Hepatology 2004;39:1647 - 1654.
13. Lassailly G, Caiazzo R, Buob D, et al. Effects of bariatric surgery on severe liver injury in morbid obese patients with proven NASH: a prospective study. Hepatology, 2014;60:305A.
14. Moschen AR, Molnar C, Geiger S, et al. Antiinflammatory effects of excessive weight loss: potent suppression of adipose interleukin 6 and tumour necrosis factor expression. Gut, 2010; 59:1259 - 1264.
15. Kistler KD, Brunt EM, Clark JM, et al. Physical activity recommendations, exercise intensity, and histological severity of nonalcoholic fatty liver disease. Am. J. Gastroenterol. 2011;106:460 - 468.
16. Fealy CE, Haus JM, Solomon TP, et al. Short-term exercise reduces markers of hepatocyte apoptosis in nonalcoholic fatty liver disease. J. Appl. Physiol. 1985;2012:1 - 6.
17. Yu JG, Javorschi S, Hevener AL, et al. The effect of thiazolidinediones on plasma adiponectin levels in normal, obese, and type 2 diabetic subjects. Diabetes 2002;51:2968 - 2974.
18. Neuschwander-Teri B. A., et. al. Improved alcoholic steatohepatitis after 48 weeks of treatment the PPAR_y-ligand rosiglitazone. Hepatology, 2003;38: 1008 - 1017
19. Ratziu V, Charlotte F, Bernhardt C, et al. Long-term efficacy of rosiglitazone in nonalcoholic steatohepatitis: results of the fatty liver improvement by rosiglitazone therapy (FLIRT 2) extension trial. Hepatology, 2010;51:445 - 453.
20. Sanyal AJ, Chalasani N, Kowdley KV, et al. Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis. N. Engl. J. Med. 2010;362:1675 - 1685.
21. Sanyal AJ, Brunt EM, Kleiner DE, et al. Endpoints and clinical trial design for nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology, 2011;54:344 - 353.
22. Belfort R, Harrison SA, Brown K, et al. A placebo-controlled trial of pioglitazone in subjects with nonalcoholic steatohepatitis. N. Engl. J. Med. 2006;355:2297 - 2307
23. Aithal GP, Thomas JA, Kaye PV, et al. Randomized, placebo-controlled trial of pioglitazone in nondiabetic subjects with nonalcoholic steatohepatitis. Gastroenterology, 2008;135:1176 - 1184.
24. Uygun A., Kadayifci A., Isik At. et. al Metformin in the treatment of patients with non-alcoholic steatohepatitis. Aliment. Pharmacol. Ther. 2004:19:537 - 544
25. Lavine JE, Schwimmer JB, Van Natta ML, et al. Effect of vitamin E or metformin for treatment of nonalcoholic fatty liver disease in children and adolescents: the TONIC randomized controlled trial. JAMA, 2011;305:1659 - 1668
26. Bhalla K, Hwang BJ, Dewi RE, et al. Metformin prevents liver tumorigenesis by inhibiting pathways driving hepatic lipogenesis. Cancer Prev. Res. (Phila) 2012;5:544 - 552.
27. Chen HP, Shieh JJ, Chang CC, et al. Metformin decreases hepatocellular carcinoma risk in a dose-dependent manner: population-based and in vitro studies. Gut, 2012;62:606 - 615
28. Watanabe M, Houten SM, WangL, et al. Bile acids lower triglyceride levels via a pathway involving FXR, SHP, and SREBP-1c. J Clin Invest 2004;113:1408 - 1418
29. Wagner M, Zollner G, Trauner M. Nuclear bile acid receptor farnesoid X receptor meets nuclear factor-kappaB: new insights into hepatic inflammation. Hepatology, 2008;48:1383 - 1386.
30. Wang YD, Chen WD, Wang M, et al. Farnesoid X receptor antagonizes nuclear factor kappaB in hepatic inflammatory response. Hepatology 2008; 48:1632 - 1643
31. Mudaliar S, Henry RR, Sanyal AJ, et al. Efficacy and safety of the farnesoid X receptor agonist obeti-cholic acid in patients with type 2 diabetes and nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology, 2013; 145:574 - 582
32. Staels B, Rubenstrunk A, Noel B, et al. Hepato-protective effects of the dual PPARalpha/delta agonist GFT505 in rodent models of NAFLD/NASH. Hepatology, 2013;58:1941 - 1952.
33. Cariou B, Hanf R, Lambert-Porcheron S, et al. Dual peroxisome proliferator-activated receptor alpha/delta agonist GFT505 improves hepatic and peripheral insulin sensitivity in abdominally obese subjects. Diabetes Care, 2013;36:2923 - 2930
34. ArmstrongMJ, Houlihan DD, Rowe IA, et al. Safety and efficacy of liraglutide in patients with type 2 diabetes and elevated liver enzymes: individual patient data meta-analysis of the LEAD program. Aliment. Pharmacol. Ther. 2013;37:234 - 242.
35. Armstrong MJ, Hull D, Guo K, et al. Effect of liraglutide on adipose insulin resistance and hepatic de-novo lipogenesis in non-alcoholic steatohepatitis: substudy of a phase 2, randomised placebocontrolled trial. Lancet, 2014;383: S21.
36. Lieber C. S. Alcoholic liver diseas: new in sigths in pathogenesis lead to new treatment//Hepatology. — 2000. — Vol. 32, suppl. 1. — P. 113 - 128.
37. Sun Cunxu, Zheng Xianling, Tan Zenghuan, Clinical Observation on Polyene Phosphatidyl Choline and Metformin in the Treatment of Type 2 Diabetes and Non-alcoholic Fatty Liver Disease. Clinical Focus, September 5, 2008, Vol 23, No. 17
38. Подымова С. Д., Довлетшина И. В. Эффективность применения а-липоевой кислоты (берлитиона) у больных неалкогольным стеатогепатитом Ж. «Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология» 2008, N5
39. Soden JS, Devereaux MW, Haas JE, et al. Subcutaneous vitamin E ameliorates liver injury in anin vivo model of steatocholestasis. Hepatology 2007;46:485 - 495
40. Daryani N. E., Mirmomen S., Farahvash M. J. et al. Vitamin E the treatment of Patients with NASH: Placebo-controlled Double — Blindstady//GUT, International Journal of Gastroenterology and Hepatology. — 10th UEGW. — Geneva, 2002. — A (15).
41. Ratzui V., De Ledinghen V., ObertiF. et. al. A randomized controlled trial of higy-dosei ursodeoxycholic asid for nonalcoholic steatohepatitis. J. Hepatol. 2011; 54 (5); 1011 - 19
42. Leuschner U. F., Lindenthal B., Herrmann G., et. al. Hi-gy-dose ursodeoxycholic asid therapy for nonalcoholic steatohepatitis: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. J. Hepatol. 2010; 52 (2); 472 - 79
43. Haedrich M.,Dufour JF. UDCA for End of the story. J. Hepatol. 2011; 54 (5); 856 - 58.
44. Adams LA, et al: A pilot trial of pentoxifylline in nonalcoholic steatohepatitis. Am. J. Gastroenterol, 2004; 99:2365 - 2368.
45. Satapathy SK, et al: Beneficial effects of tumor necrosis factor-alpha inhibition by pentoxifylline on clinical, biochemical, and metabolic parameters of patients with nonalcoholic steatohepatitis. Am. J. Gastroenterol. 2004; 99:1946 - 1952.
