CC BY
590
5. Al'bitskiy V.Yu., Modestov A.A., Kosova S.A., Ivanova A.A., Volkov I.M., Bondar' V.I. et al. Innovative technologies in preventive activity of health centers for children. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2014; 17(4): 43-8. (in Russian)
6. Dvoryakovskaya G.M., Ivleva S.A., Dvoryakovskiy I.V., Potapov A.S., Chetkina T.S., Smirnov I.E. Ultrasonic methods of quantitative assessment of the structure of the liver parenchyma in healthy children. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2013; 1: 31-7. (in Russian)
7. Al'bitskiy V.Yu., Modestov A.A., Kosova S.A., Bondar' V.I., Volkov I.M., Terletskaya R.N., Ivanova A.A. Analysis of the activities and prospects of development of health centers for children. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2015; 18 (1): 35-40. (in Russian)
8. Baranov A.A., Albitskiy V.Yu., Ivanova A.A., Terletskaya R.N., Kosova S.A. Trends and the health status of the child population of the Russian Federation. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2012; 6: 4-9. (in Russian)
9. Modestov A.A., Kosova S.A., Ivanova A.A., Fedotkina S.A. Health care seeking behavior of adolescents and young people as a basis for future parents health. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2012; 3: 46-50. (in Russian)
10. Yakovleva T.V., Baranov A.A., Ivanova A.A., Al'bitskiy V.Yu. Organizational principles and prophylaxis technologies of XXI century. Problemy sotsial'nou gigieny, zdravookhraneniya i istorii meditsiny. 2014; 6(22): 3-9. (in Russian)
11. Antonova E.V., Namazova-Baranova L.S., Il'in A.G. New technologies of preventive work in a children's clinic and educational institution. Praktika pediatra. 2012; 3: 40-3. (in Russian)
Поступила 28.09.15
Сведения об авторах:
Вильданов Ильнар Хамитович, зам. гл. врача по поликлинической работе ДРКБ МЗ РТ; Иванова Анна Аркадьевна, доктор мед. наук, проф. каф. поликлинической и социальной педиатрии факультета дополнительного профессионального образования ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова; Мальцев Станислав Викторович, доктор мед. наук, проф., ДРКБ МЗ РТ; Шверко Диана Валентиновна, зав. детской поликлиникой «Азино» ДРКБ МЗ РТ.
Обзоры
© НАМАЗОВА-БАРАНОВА Л.С., ПОЛЯКОВА С.И., 2015 УДК 616-008.939.3
Намазова-Баранова Л.С.1, Полякова С.И.2
нарушения синтеза первичных желчных кислот
Щаучный центр здоровья детей Минздрава России, 119991, г. Москва, Ломоносовский просп., д. 2, стр. 1; 2«Медико-генетический научный центр», 115478, г. Москва, ул. Москворечье, д. 1
Представлены данные о врожденных нарушениях синтеза первичных желчных кислот (ЖК), которые являются относительно новыми формами патологии из категории метаболических болезней печени, обусловленными недостаточностью ферментов, ответственных за синтез первичных ЖК - холевой (ХК) и хенодезоксихолевой. Основным признаком этих форм патологии является внутриклеточный холестаз, патогенетически и клинически напоминающий прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (ПСВПХ 1-го и 2-го типов, так называемые болезнь и синдром Байлера), с которым и проводится дифференциальная диагностика. Заместительная терапия ХК приводит к регрессу цирроза печени, восстановлению дефицита жирорастворимых витаминов, купированию неврологических проявлений. Это группа потенциально курабельных орфанных болезней, диагностика которых пока ограничена в Российской Федерации.
Ключевые слова: желчь; нарушение синтеза первичных желчных кислот; холевая кислота; цирроз; дефицит жирорастворимых витаминов; рахит; дети.
Для цитирования: Российский педиатрический журнал. 2015; 18(6): 35-40.
Namazova-Baranova L.S.1, Polyakova S.I.2
DISORDERS OF THE PRIMARY BILE ACIDS SYNTHESIS
Scientific Centre of Child Healthcare, 2, bld. 1, Lomonosov avenue, Moscow, Russian Federation, 119991 Research Centre for Medical Genetics, 1, Moskvorechye str., Moscow, Russian Federation, 115478
There are presented data concerning congenital disorders of primary bile acids (BA) synthesis, which are relatively new forms ofpathology from the category of metabolic liver diseases caused by the insufficiency of the enzymes responsible for the synthesis of primary BA: cholic (CA) and chenodeoxycholic (CDCA). The main sign of these pathologies is intracellular cholestasis, pathogenetically and clinically resembling Byler disease or Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis type 1 and 2 (PFIC1 and PFIC2) progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIHC types 1, the so-called Byler disease and syndrome). The differential diagnosis is made between Byler disease [PFIC-1] and Byler syndrome (ByS). Replacement therapy with cholic acid leads to the regression of cirrhosis of the liver, recovery of the fat-soluble vitamin deficiency, relief of neurological manifestations. This is a group of potentially curable orphan diseases, the diagnosis of which is limited meanwhile in the Russian Federation.
Key words: bile; disorder of the primary bile acids synthesis; cholic acid; cirrhosis; fat-soluble vitamin deficiency; rickets; children.
For citation: Rossiyskiy Pediatricheskiy Zhurnal. 2015; 18(6): 35-40. (In Russ.)
For correspondence: Namazova-Baranova L.S.
Received 09.10.15
Для коррепонденции: Намазова-Баранова Лейла Сеймуровна, доктор мед. наук, проф., член-корр. РАН, директор НИИ педиатрии им. Г.Н. Сперанского ФГБУ «НЦЗД» Минздрава России
Физиология образования желчи
В процессе синтеза желчных кислот (ЖК) из холестерина участвуют 17 ферментов (рис. 1). В гепатоци-тах холестерин превращается в две высокополярные первичные ЖК: холевая кислота (ХК) - тригидрокси-ЖК с гидроксильными группами в положениях С-3, С-7, С-12: 3а,7а,12а-тригидрокси-5Р-холановая кислота и хенодезоксихолевая кислота (ХДХК) - ди-гидрокси-ЖК с гидроксильными группами в С-3 и С-7: 3а, 7а-дигидрокси-5Р-холановая кислота (см. рис. 1). Эти ЖК конъюгируют с глицином и таурином.
Ферменты, ответственные за последовательность биосинтеза, расположены в различных органеллах ге-патоцитов - С-27-гидроксилирование в митохондриях, кольцевые структуры превращаются в цитоплазме, боковые цепи и конъюгация в пероксисомах (перокси-сомные болезни, несмотря на сходный химизм патогенеза, имеют иную клиническую картину).
Для понимания клиники и патогенеза болезней этой группы следует вспомнить функции желчи и ЖК:
во-первых, желчь обеспечивает главный путь элиминации холестерина из организма;
во-вторых, ЖК обеспечивают и образование, и выведение желчи с элиминацией эндогенных и экзогенных токсинов, включая билирубин, ксенобиотики, лекарственные метаболиты;
в-третьих, ЖК принимают непосредственное участие в процессе всасывания жиров и жирорастворимых витаминов, эмульгируя жиры и подготавливая их к гидролизу панкреатической липазой. Состав желчи и пути выведения
Образование желчи происходит по двум путям: классическому и ацидотическому, для детей характерен ацидотический путь образования ХК и ХДХК. При нейтральном пути синтез начинается с ядра под действием холестерол-7а-гидроксилазы, при ацидотическом - с боковых цепей под действием оксистерол-7а-гидроксилазы, общий путь завершается пероксисомным Р-окислением.
Печеночная желчь на 85% состоит из воды, сухой остаток на 50-67% - из солей ЖК, 22-40% - из фос-фолипидов, 4% - из холестерина, 2% - из билирубина и биливердина, небольшого количества электролитов и протеина. Билирубин и биливердин определяют желто-зеленый и даже оранжевый оттенок желчи, поэтому стул у детей с нарушением синтеза первичных
Рис. 1. Гидрофильные и гидрофобные полюсы холестерина, точки гидроксилирования.
ЖК окрашен или слабо окрашен, но не ахоличен, как при атрезии. Желчь состоит из ХДХК на 45% и ХК на 31%. До момента секреции желчи через каналикуляр-ную мембрану гепатоцитов они конъюгируют через амидные мостики на последней карбоксильной группе с глицином или таурином, соответственно называясь глико- и тауроконъюгацией, сущность которой заключается в изменении амфипатической природы цепей, а именно делают желчь более текучей, облегчая ее секрецию и уменьшают ее цито(гепато)токсичность. Конъюгированные ЖК являются растворителями. ЖК обеспечивают поддержание холестерина желчи в растворенном виде, препятствуя его кристаллизации и образованию холестериновых камней.
Пул ЖК составляет 2-4 г, подвергается энтеро-гепатической рециркуляции, ЖК от 6 до 10 раз в сутки всасываются и вновь экскретируются желчью, потери с калом составляют у здоровых людей 0,2-0,6 г/сут. Эта саморегулирующаяся система формирует механизм обратной связи, так как именно первичные ХДХК и ХК регулируют экспрессию генов, обеспечивающих их синтез. Патогенез
Патогенез заболевания заключается в нарушении образования нормальной желчи, накоплении токсичных промежуточных метаболитов (холестанола, холаноидов с концентрацией в 20 раз и более больше допустимой, холестан-пентолы и др.), прогрес-сировании холестаза, желтухи, мальабсорбции жира и жирорастворимых витаминов, вследствие чего развивается дефицит витамина О - рахит, витамина К - кровоточивость, витамина А - кератопатия, на-
Рис. 2. Схема каналикулярного транспорта желчи из гепатоцита, гены и белки, ответственные за синтез и трансмембранный перенос желчи [6].
Таблица 1
Классификация болезней синтеза первичных ЖК и их фенотипы [6-8]
№ п/п Дефицитный фермент Ген, OMIM Фенотип
1 Холестерол-7а-гидроксилаза CYP7A1 8q12.1 118455 Печеночной дисфункции нет, манифестирует со значимо повышенного уровня холестерина, особенно ЛПНП, пренатально образуются камни в желчном пузыре, коронарная и периферическая васкулопатия, гиперхолестеринемия резистентна терапии статинами (описаны единичные клинические случаи)
2 Стерол-27-гидроксилаза CYP27A1 Дебют от подросткового возраста и старше. Прогрессирующая неврологическая сим-
2q35 птоматика, периферическая невропатия, паркинсонизм, тремор, атаксия, гипокинезия, демиелинизация и депозиты жира на МР-томограмма, судороги, неонатальный холе-стаз, двусторонняя катаракта, хроническая диарея, желчно-каменная болезнь Нарушение функции щитовидной железы, надпочечниковая и гипофизарная дисфункция, остеопороз
213700
3 Оксистерол-7а-гидроксилаза CYP7B1 8q12.3 В младенчестве. Единственный случай, описанный в 1998 г. у 10-недельного мальчика с тяжелым прогрессирующим холестазом, гепатоспленомегалией, циррозом, значимым повышением АЛТ и АСТ; некоторые страдали аутосомно-рецессивной спастической параплегией 5А (SPG5A)
603711
4 3р-Гидрокси-Д5-С27-стероид-оксиредуктаза HSD3B7 16p11.2-12 От новорожденности до раннего детства. Наиболее описанный дефект нарушения синтеза ЖК отличается гетерогенностью клинических проявлений, включающих прогрессирующую желтуху, зуд, гепатомегалию, мальабсорбцию (стеаторею), дефицит жирорастворимых витаминов, рахит. В лабораторных тестах повышены: прямой билирубин, трансаминазы, вследствие рахита щелочная фосфатаза, гипокальциемия. В норме гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТП)
607764
5 Д4-3-оксостероид-5р-редуктаза AKR1D1 7q32-q33 Дебют от новорожденности до младенчества. Подобно ШО3В7-дефициту, но с более ранним дебютом, более агрессивным течением и быстрым прогрессированием цирроза. Значимое повышение уровня трансаминаз, конъюгированного билирубина, тяжелая коагулопатия
604741
6 2-метилацил-СсА-рецемаза AMACR 5q13.2 В любом возрасте. Впервые описано у трех взрослых с сенсорно-моторной невропатией, затем диагностировано у 10-недельного младенца с тяжелым дефицитом жирорастворимых витаминов, гематохезией (ярко- красный стул) и умеренным холестазом
604489
рушение ночного зрения; витамина Е - нарушение миелинизации нервных волокон, приводящее к атаксии. Нарушение выведения холестерина приводит к раннему атеросклерозу, ксантомам и в том числе к накоплению холестерина в сухожилиях (церебросу-хожильный ксантоматоз) [1-5].
Нарушение естественного метаболизма холестерина приводит к прогрессирующему холестазу, циррозу и печеночной недостаточности. ЖК относятся к классу стероидов, классифицируются как кислые стеролы.
Первичные (ХК и ХДХК) кислоты образуются в печени, вторичные (дезоксихолевая и литохолевая) -под действием бактериальной флоры в кишечнике из первичных ЖК.
Ферменты цитохрома P-450 CYP7A1 (холестерин 7а-гидроксилазы) и CYP8B1 (стерин 12а-гидроксилазы) участвуют в синтезе ЖК и регулируют негативную обратную связь с ХК.
Секреция желчи из гепатоцитов осуществляется через BSEP (bile salt export protein) -АТФ-связанный с В11 (АБСБ11 - ген, ответственный за развитие прогрессирующего семейного внутрипеченочного холе-стаза 2-го типа, устаревшее название синдрома Байле-ра). Транзит фосфолипидов и небольшого количества холестерина осуществляется через транспортер АВС8 В4 (кодирует тот же ген АБСБ4, ответственный за прогрессирующий семейный внутрипеченочный холе-
стаз 1-го типа, болезнь Байлера). Другой транспортер MDR3, известный также как белок множественной лекарственной резистентности (multidrug resistance protein 3), относится к семейству Р-гликопротеиновых транспортеров. Существуют и иные транспортеры секреции холестерина из гепатоцитов в каналикуляр-ную систему (рис. 2) [5]. По существу все эти формы внутриклеточного холестаза входят в круг дифференциальной диагностики нарушения синтеза первичных желчных кислот (НСПЖК).
Болезни синтеза первичных ЖК (табл.1)
У этих ультраредких болезней с аутосомно-рецессивным типом наследования отмечается тесная связь заболевания с близкородственными браками. Частота колеблется от 0,6 до 2,0 на 1 млн новорожденных.
Впервые заболевание описано P. Clayton и соавт. [2] в 1987 г. у детей с фетальным гепатитом, коагуло-патией и дефицитом жирорастворимых витаминов, рожденных в близкородственном браке от родителей -выходцев из Саудовской Аравии. Впервые обнаружено отсутствие пиков первичных ЖК на кривой транскраниальной магнитной стимуляции, а затем идентифицированы метаболиты.
Количество случаев, диагностированных в Евросоюзе: 3B-HSD - 75 случаев, A4-3-oxoR - 15 случаев. По
данным различных авторов, наблюдавших больных с нарушением синтеза первичных ЖК, дебют преимущественно отмечался от периода новорожденное™ до 1 года. Важно, что при подтверждении болезни генетическому и биохимическому исследованию подвергались другие члены семьи и выявлялись бессимптомные пациенты, которые тем не менее должны получать профилактическое лечение. Из-за нарушения нормальной последовательности синтеза накапливаются промежуточные метаболиты, глициновые и тау-риновые конъюгаты, сульфатиды и глюкурониды, образуются атипичные ЖК - желчные спирты.
Наиболее распространена недостаточность 3р-гидрокси-Д5-С27-стероидоксиредуктазы, затем дефицит Д4-3-оксостероид-5Р-редуктазы и наконец холестерол-7а-гидроксилазы. Накопление токсичных предшественников нормальных желчных кислот приводит к холестазу и печеночно-клеточному повреждению, это метаболиты - 3Р-гидрокси-Д4-3 оксо-ЖК (3Р-гидрокси-Д5 и 3-оксо-Д4) при проксимальном дефиците [6-8].
Вторичные метаболические дефекты синтеза первичных ЖК включают болезни пероксисомного биогенеза, такие как, например, цереброгепатореналь-ный синдром (синдром Цельвегера), при котором образуются метаболиты с боковыми цепями. Это редкие аутосомно-рецессивные заболевания манифестируют с прогрессирующего холестаза, приводят к недостаточности жирорастворимых витаминов, печеночной недостаточности, тяжесть клинических проявлений зависит от ферментного дефекта. Диагностика
Диагноз нарушения синтеза ЖК основан на количественном определении 16 аналитов мочи - типичных и атипичных (холаноидов) ЖК методом электро-спрей ионизационной тандемной масс-спектрометрии.
Показаниями к исследованию ЖК являются различные клинические проявления, которые могут быть сгруппированы в зависимости от возраста пациента.
У новорожденных - фетальный (гигантокле-точный) гепатит с высоким уровнем цитолиза, витамин К-дефицитная коагулопатия, стеаторея, у части детей отмечается врожденная спастическая параплегия (с характерным повышением уровня 27-гидроксихолестерола в спинно-мозговой жидкости).
В младенчестве - желтуха без зуда, цирроз, рахит, дефицит жирорастворимых витаминов, ахоличный стул и гепатоспленомегалия, стеаторея, с возрастом прогрессирует метаболическая катаракта, регресс моторных навыков и деменция; в биохимическом анализе крови - повышение трансаминаз, в том числе изолированное, конъюгированного билирубина, типичен нормальный уровень ГГТП. Нормальный или низкий уровень ГГТП связан с тем, что отсутствует дуктулярный холестаз, эпителий желчных протоков в холестаз не вовлечен, и ГГТП в связи с этим не экс-прессируется, характерен нормальный или низкий уровень ЖК в крови. Неврологическая симптоматика появляется в более позднем возрасте, в том числе у молодых взрослых, в виде пирамидных дисфукций, мозжечковой симптоматики, сенсомоторных нарушений и когнитивной недостаточности (рис. 3).
У взрослых - желчно-каменная болезнь и высокий уровень холестерина с резистентностью к статинам.
Специфическое исследование заключается в определении в моче около 30 холаноидов с различной молекулярной массой (ионного состава) методом ESI-MS (electrospray ionization mass spectrometry) - электроспрей ионизационной масс- спектрометрии, в результате на графике присутствуют пики концентраций аномальных метаболитов и отсутствуют пики, характерные для нормальных ЖК (холевой, в первую очередь). Картина мо-
Таблица 2
Профиль метаболитов и жК при различных вариантах нарушения синтеза первичных жК [6]
Дефицит фермента В моче В сыворотке
Оксистерол- 7а-гидроксилаза |Сульфат - и гликосульфатные конъюгаты 3р-55-моногидрокси-ЖК, отсутсвие ХК и ХДХК Т! жк ТТПервичные 3р-55-моногидрокси-ЖК
Стерол-27-гидроксилаза (церебросухо-жильный ксантоматоз) t соотношение холестанол/холестерин Т глюкурониды желчных алкоголей
Холестерол-7а-гидроксилаза - -
3р-Гидрокси-А5-С27- t ди-и тригидроксихолановых кислот Отсутствие первичных ЖК
стероидоксиредуктаза 4 первичных ЖК
Д4-3-Оксостероид -5р-редуктаза t 3-оксо-54-ЖК Т 3-оксо-54-ЖК
t аллокислот Т аллокислот
4 первичных ЖК 4 первичных ЖК
2-Метилацил-СоА-рацемаза* t С27-тригидроксихолестановые и пристано-вые кислоты Т С27 тригидроксихолестановые и при-становые кислоты
4 первичных ЖК 4 первичных ЖК
Норма длинноцепочечных ЖК и фита-новой кислоты
Рис. 3. Алгоритм диагностики детей с холестазом.
жет быть трудна для интерпретации в случае предшествующего лечения препаратами урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) [6]. Так, по нашим данным, у 10 детей, получавших УДХК в максимальной дозировке 30 мг/кг, до 98% составляла именно УДХК. Однако отсутствие патологических метаболитов не позволило диагностировать НСПЖК (табл. 2).
Молекулярно-генетическое исследование является подтверждающим методом.
Лечение
Назначение ХК, реже ХДХК, так как последняя ге-патотоксична, особенно на ранних стадиях цирроза,
позволяет полностью восстановить пул циркулирующих ЖК, включая их в энтерогепатическую циркуляцию. ХК является основой лечения, представляет 2/3 эндогенных первичных ЖК у взрослых, она угнетает гепатотоксические прекурсоры при помощи негативной обратной связи с 7а-гидроксилазой. Соответственно полностью ликвидируются последствия генетического дефекта, по механизму обратной связи ингибируется синтез аномальных ЖК. Лечение ХК позволяет не только отсрочить, но и полностью отказаться от трансплантации печени [2, 7].
Целью терапии холевой и хенодезокихолевой кислотами является нормализация функциональных проб
Таблица 3
Заместительная терапия ЖК (ХК и ХДХК) при дефектах синтеза первичных ЖК [6]
Дефицитный фермент Ген ХДХК Холевая
начальная доза поддерживающая доза
Оксистерол-7а-гидроксилаза CYP7A1 11 мг/кг в день -
Стерол-27-гидроксилаза CYP27A1 - - 7-15 мг/кг в день
Холестерол- 7а-гидроксилаза CYP7B1 Лечение статинами гиперлипидемии: аторвастатин 40-80 мг/день взрослая доза ниацин 4-7 г/день, взрослая доза
3р-Гидрокси-А5-С27- HSD3B7 12-18 мг/кг в день, 2 мес 9-12 мг/кг в день 7 мг/кг в день
стероидоксиредуктаза По 7 мг/кг каждой ЖК
Д"-3-оксостероид-5р-редуктаза AKR1C4 8 мг/кг + 8 мг/кг или только 15 мг/кг
2-Метилацил-СоА-рацемаза* AMACR - - 15 мг/кг в день
П р и м е ч а н и е. * - диета с низким содержанием фитанатов.
Таблица 4
Заместительная терапия дефицита жирорастворимых витаминов [6]
Лечение витаминного дефицита Препарат/доза Цель
Витамин К (кровоточивость) Фитоменадион, 1 мг/день (осторожно анафилаксия!) Показатели времени свертывания
Витамин Б (гипокальциемия, тетания, карпопедальный спазм, 10% глюконат кальция 0,1-0,3 мл/кг, внутривенно медленно Нормализация ионизированного кальция
рахит) 1,25-Дигидрохолекальциферол внутрь 0,25-1,00 мкг/день
Витамин Е (демиелинизация, атаксия) Альфа-токоферола ацетат внутрь 50 мг Восстановление содержания в сыворотке
Витамин А (ночная слепота, кера-тиновая недостаточность) Ретинола ацетат, внутрь 2,5 тыс. Ед
печени, купирование стеатореи, желтухи, неврологической симптоматики. ХК и ХДХК назначаются внутрь, доза зависит от типа заболевания (табл. 3).
По данным E. Gonzales и соавт. [3], поддержи-ваюшая доза может быть меньше рекомендуемой выше и составлять 5-15 мг/кг в день. Проведен анализ длительного (в среднем 12-летнего) наблюдения за 15 больными с нарушением синтеза первичных ЖК. Среднесуточная доза в начале терапии составляла 13 мг/кг, в конце терапии - 6 мг/кг. Масс-спектрометрический анализ показал снижение токсических метаболитов в 500 раз. В ходе терапии две больные, повзрослев, имели по 2 физиологических беременности.
У половины больных доза УДХК в начале комплексной терапии с ХК составляла 15 мг/кг из-за ин-гибирования реабсорбции, постепенно удалось снизить и отказаться от терапии УДХК, в дальнейшем пациенты получали монотерапию ХК.
Кроме заместительной терапии ЖК, требуется адъювантное лечение жирорастворимыми витаминами К, А, D, Е (табл.4) [6]. Первоочередное парентеральное введение витамина К снижает или ликвидирует риск кровотечений при дефиците витамин К-зависимых факторов. Что касается других витаминов, наиболее эффективно лечение водорастворимыми формами жирорастворимых витаминов (например, Aquadex, Ketovite).
Назначение УДХК показано с целью улучшения текучести желчи, вероятной защиты билиарного эпителия и гепатоцитов при холестазе, дозировка колеблется от 10 до 30 мг/кг в день в 3 приема. Однако показания к применению УДХК не утверждены, так как эта вторичная ЖК обладает низкой обратной связью с экспрессией ферментов нормального синтеза. Недостаточная эффективность при дефиците A4-3-oxoR, но в редких случаях активность ХК, вероятно, приводит к восстановлению обратной связи при дефиците А4-3-оксоредуктазы.
В отношении ХДХК (показания к применению не утверждены) существует большая обратная связь по сравнению с УДХК, но ХДХК противопоказана при печеночной недостаточности, воспалительных заболеваниях кишечника, что исключает возможность ее
применения. Кроме того, ХДХК обладает гепатоток-сичностью.
Орфаколь - препарат, не зарегистрированный в РФ, относится к орфанным лекарственным средствам как «жизненно важное лекарственное средство» для лечения ультраредкого заболевания. Классифицирован Европейским агентством по лекарственным средствам (ЕМА) в 2010 г. среди 13 препаратов как препарат, представляющий значительный интерес для охраны общественного здоровья [9].
Орфаколь аналогов не имеет. Эффективность его применения в Европе в течение 10 лет будет опубликована в следующем обзоре.
литература/references
1. Bove K., Heubi J., Balistreri W., Setchell K. Bile acid synthetic defects and liver disease: А comprehensive review. J. Pediatr. Develop. Pathol. 2004; 7: 31-34.
2. Clayton P. T., Leonard J. V., Lawson А. M., Setchell K. et al. Familial giant cell hepatitis associated with synthesis of 3-beta,7-alpha-dihy-droxy- and 3-beta,7-alpha,12-alpha-trihydroxy-5-cholenoic acids. J. Clin. Invest. 1987; 79: 1031-8.
3. Gonzales E., Gerhardt M. F., Fabre M., Setchell K., Davit-Spraul А. et al. Oral cholic acid for hereditary defects of primary bile acid synthesis: А safe and effective long-term therapy. J. Gastroenterol. 2009; 137: 1310-20.
4. Haas D., Gan-Schreier H., Langhans C.-D., Rohrer T. et al. Differential diagnosis in patients with suspected bile acid synthesis defects. World J. Gastroenterol. 2012; 18(10): 1067-76.
5. Heubi J., Setchell К., Bove K. Inborn errors of bile acid metabolism. Semin. liverDis. 2007; 27(3): 282-94.
6. Physician's Guide to the Diagnosis, Treatment and Follow-up of Inherited Metabolic Diseases / Eds N. Blau, M. Duran, K. M. Gibson, C. Dionisi-Vici. Springer; 2014: 555-76.
7. Setchell K., Schwarz M., O'Connell N., Lund E. et al. Identification of a new inborn error in bile acid synthesis: Mutation of the oxysterol 7a-hydroxylase gene causes severe neonatal liver disease. J. Clin. Invest. 1998; 102(9): 1690-703.
8. Setchell K., Heubi J. Defects in bile acid biosynthesis - diagnosis and treatment. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2006; 43: 17-22.
9. European Medicines Agency. Public summary of opinion on orphan designation. Cholic acid for the treatment of inborn errors in primary bile acid synthesis. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/ document_library/0rphan_designation/2009/10/WC500006030.pdf Аccessed 4 February 2014.
Поступила 09.10.15
Сведения об авторах:
Полякова Светлана Игоревна, доктор мед. наук, вед. науч. сотр. ФГБНУ «Медико-генетический научный центр».
