CC BY
2018
ЖЕЛЧНЫЕ КИСЛОТЫ В НОРМЕ И ПРИ ПАТОЛОГИИ
Ильченко А. А.
Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии, Москва
Ильченко Анатолий Афанасьевич 111123, Москва, шоссе Энтузиастов, д. 86 Тел.:8 (495) 304 3087 E-mail: cholerez@mail.ru
ВВЕДЕНИЕ
Интерес к роли желчных кислот (ЖК) в организме человека постоянно увеличивается. Это обусловлено тем, что они участвуют во многих физиологических процессах, нарушение которых способствует формированию широкого спектра гепатобилиарной и кишечной патологии. Несмотря на то что ЖК имеют схожее химическое строение, они обладают не только разнообразными физическими свойствами, но и значительно отличаются по своим биологическим характеристикам. Основное предназначение желчных кислот хорошо известно — участие в переваривании и абсорбции жиров. Однако их физиологическая роль в организме значительно шире, например, генетически обусловленные нарушения их синтеза, биотрансформации и /или транспорта могут закончиться развитием тяжелой патологии, приводящей к смертельным исходам или быть причиной для трансплантации печени. Следует отметить, что успехи в изучении этиологии и патогенеза целого ряда заболеваний гепатобилиарной системы, в которых была доказана роль нарушенного обмена желчных кислот, дали серьезный толчок к производству лекарственных препаратов, влияющих на различные звенья патологического процесса.
ХИМИЧЕСКИЙ СОСТАВ ЖЕЛЧИ
Желчь представляет собой сложную коллоидную систему, состоящую на 80% из воды, на 6% — из неорганических и на 14% — из органических компонентов. ЖК являются основной составной частью желчи, на их долю приходится около 60% органических соединений желчи.
Помимо желчных кислот, в состав желчи входят и другие липиды (холестерин, фосфолипиды). В небольшом количестве в желчи присутствуют желчные пигменты, белки и микроэлементы. В сухом остатке
желчи на долю холестерина приходится около 4%, фосфолипидов 22%, желчных кислот 67%, пигментов 0,3 - 0,5%, белков 4 - 5%. ЖК, синтезируемые из холестерина в печени, имеют первичное, вторичное и третичное происхождение. Желчные пигменты, являющиеся малорастворимыми веществами, в желчи присутствуют главным образом в виде конъюгатов билирубина со следами порфиринов и неконъюгированного билирубина. У людей желчные пигменты включают преимущественно моно- и преобладающий диглукоронид билирубина. Белки желчи представлены альбуминами, иммуноглобулинами О и М, аполипопротеинами А1, А11, В, С1 и С11, трансферином и а2-макроглобином. Другие белки, которые были идентифицированы в желчи, но не определены количественно, включают эпидермальный фактор роста, инсулин, гаптоглобин, холецистокинин, лизосомальные гидроксилазы и амилазу. Некоторые из этих белков, как известно, связывают холестерин и ЖК и вовлечены в процессы нуклеации / кристаллизации холестерина. Микроэлементы, обнаруженные в желчи, включают натрий, фосфор, калий, кальций, медь, цинк, железо, марганец, молибден, магний и стронций. Желчным кислотам принадлежит ведущая роль в стабилизации физико-коллоидных свойств желчи.
ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ
В медицинской литературе термины «желчные кислоты» и «соли желчных кислот» используются в качестве синонимов, хотя с учетом их химической структуры название «соли желчных кислот» является более точным.
По химической природе ЖК являются производными холановой кислоты (рис. 1) и имеют сходную
I
№04/2010 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ
Рис. 1. Холановая кислота
структуру, отличающую их по количеству и расположению гидроксильных групп.
В желчи человека в основном содержатся холевая (3,7,12-триоксихолановая), деоксихолевая (3,12-диок-сихолановая) и хенодеоксихолевая (3,7-диоксихола-новая) кислоты (все гидроксильные группы имеют а-конфигурацию и поэтому обозначены пунктирной линией) (рис. 2). Кроме того, в желчи человека в небольшом количестве содержатся литохолевая (3а-оксихолановая) кислота, а также аллохолевая и урсодеоксихолевая кислоты, являющиеся стереоизомерами холевой и хенодеоксихолевой кислот.
Желчные кислоты, так же как и лецитины желчи и холестерин, являются амфифильными соединениями. Поэтому на границе раздела двух сред (вода / воздух, вода / липид, вода / углеводород) их гидрофильная часть молекулы будет направлена в водную среду, а липофильная часть молекулы будет обращена в липидную среду. На этом основании их подразделяют на гидрофобные (липофильные) и гидрофильные. К первой группе относятся холевая, деоксихолевая и литохолевая, а ко второй — урсодеоксихолевая (УДХК) и хенодеоксихолевая (ХДХК). Гидрофобные ЖК оказывают важные пищеварительные эффекты (эмульгация жиров, стимуляция панкреатической липазы, образование мицелл с жирными кислотами и др.), стимулируют выход в желчь холестерина и фосфолипидов,
снижают синтез альфа-интерферона гепатоцитами, а также обладают выраженным детергентным свойством. Гидрофильные ЖК также обладают пищеварительными эффектами, но снижают кишечную абсорбцию холестерина, его синтез в гепатоците и поступление в желчь, уменьшают детергентное действие гидрофобных ЖК, стимулируют выработку гепатоцитами альфа-интерферона.
БИОСИНТЕЗ ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ
Желчные кислоты, синтезируемые из холестерина в печени, являются первичными (рис. 3). Вторичные ЖК образуются из первичных желчных кислот под влиянием кишечных бактерий. Третичные желчные кислоты — результат модификации вторичных ЖК кишечной микрофлорой или гепатоцитами. Суммарное содержание ЖК составляет: хенодеоксихолевая — 35%, холевая — 35%, деоксихолевая — 25%, урсодеоксихолевая — 4%, литохолевая — 1%.
Желчные кислоты являются конечным продуктом метаболизма холестерина в гепатоците. Биосинтез желчных кислот является одним из важных путей выведения холестерина из организма. ЖК образуются в гладком эндоплазматическом ретикулуме гепатоцита (рис. 4) в результате ферментативных превращений с окислением холестерина и укорочением его боковой цепи. Во всех реакциях окисления участвует цитохром Р-450 гладкого эндоплазматического ретикулума гепатоцита. Лимитирующим звеном в синтезе желчных кислот является 7-альфа-гидроксилирование холестерина, катализируемое микросомальным ферментом холестерин-7-альфа-гидроксилазой. Следует отметить, что активность этого фермента регулируется количеством абсорбировавшихся в тонкой кишке желчных кислот.
В печеночной клетке человека синтезируются холевая и хенодеоксихолевая кислоты. Поскольку эти ЖК синтезируются в печеночной клетке, они называются первичными. Соотношение холевой и хенодеоксихолевой кислот составляет 1:1.
Рис. 2. Основные желчные кислоты человека
Первичные ЖК (в печени)
Вторичные
ЖК
(в кишечнике)
Третичные ЖК (в печени)
холестерин
Холевая
кислота
Хенодеоксихолевая
кислота
*
Сульфолитохо-левая кислота
Деоксихолевая Литохолевая 7-кетолитохо -
кислота кислота левая кислота
Урсодеоксихо-левая кислота
Рис. 3. Образование желчных кислот у человека [1]
Суточный дебит первичных желчных кислот по разным данным колеблется от 300 до 1000 мг.
Следует помнить, что хенодеоксихолевая кислота, используемая для растворения желчных камней, подавляет синтез желчных кислот и тем самым может способствовать повышению уровня холестерина в крови.
В физиологических условиях свободные ЖК практически не встречаются и секретируются преимущественно в виде конъюгатов с глицином и таурином. Конъюгаты желчных кислот с аминокислотами являются более полярными соединениями,
чем свободные ЖК, что позволяет им легче секре-тироваться через мембрану гепатоцита. Кроме того, конъюгированные ЖК имеют меньшую величину критической концентрации мицеллообразования. Конъюгирование свободных желчных кислот осуществляется при помощи лизосомального фермента гепатоцита ^ацетилтрансферазы. Реакция протекает в два этапа — при участии АТФ и в присутствии ионов магния. Соотношение глициновых и тауриновых конъюгатов желчных кислот составляет 3 : 1. Физиологическое значение конъюгированных желчных кислот заключается еще и в том, что,
Эндоплазматическая
сеть
Желчная кислота (-) Желчная кислота (-)
Другие транспортеры
Синусоид
Митохондрия
“►МНР
АТФ
-►НВЖК
Гепатоцит
Желчный
каналец
Гепатоцит
Рис.4. Схема поступления желчных кислот из синусоидов в гепатоциты и их секреция в желчные канальцы
№04/2010 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ
согласно последним данным, они способны влиять на процессы клеточного обновления. ЖК частично выделяются и в виде других конъюгатов — в соединении с глюкуроновой кислотой и в виде сульфати-рованных форм (при патологии). Сульфатирование и глюкуронирование желчных кислот приводит к уменьшению их токсических свойств и способствует экскреции с фекалиями и мочой. У больных с холестазом часто обнаруживается увеличение концентрации сульфатированных и глюкурони-рованных конъюгатов желчных кислот.
Выведение желчных кислот в желчные капилляры происходит с помощью двух транспортных белков (рис. 4):
• переносчика, обозначаемого как белок устойчивости ко многим лекарствам (multidrug resistance protein — MRP, MDRP), который переносит двухвалентные, глюкуронизированные или сульфа-тированные конъюгаты желчных кислот;
• переносчика, обозначаемого как насос выведения желчных кислот (НВЖК) (bile salt export pump, BSEP), который переносит одновалентные ЖК (например, таурохолевую кислоту). Генетические дефекты синтеза желчных кислот
встречаются достаточно редко и составляют приблизительно 1 - 2% холестатических поражений среди детей [2]. Последними исследованиями показано, что определенная часть холестатических поражений печени у взрослых также может быть связана с наследственным дефектом биосинтеза желчных кислот. Выявлены дефекты синтеза ферментов, осуществляющих модификацию холестерина как по классическому (холестерин 7а-гидроксилаза, CYP7A1), так и альтернативному пути (оксистерол 7а-гидроксилаза (CYP7B1), 3в-гидрокси-С27-стероид дегидрогеназа / изомераза, 5-4 - 3-оксистероид 5^-редуктаза и др.) [3]. Для таких пациентов важен ранний диагноз, так как некоторые из них могут успешно лечиться диетой, дополненной желчными кислотами. При этом достигается двойной эффект: во-первых, замещаются отсутствующие первичные ЖК и, во-вторых, осуществляется регуляция синтеза желчных кислот по принципу обратной связи, в результате чего снижается продукция гепатоцитами токсичных промежуточных метаболитов.
В синтез ЖК могут вмешиваться различные гормоны и экзогенные вещества. Например, инсулин влияет на синтез ряда ферментов, таких как CYP7A1 и CYP27A1 [4; 5], а гормоны щитовидной железы вызывают генную транскрипцию CYP7A1 у крыс [6], хотя влияние гормонов щитовидной железы на регулирование CYP7A1 у людей еще остается спорным [7].
Недавними исследованиями установлено влияние различных препаратов на синтез желчных кислот: фенобарбитала, действующего через ядерный рецептор (CAR) [8], и рифампицина через X рецептор (PXR) [9], которые подавляют транскрипцию CYP7A1. Кроме того, установлено, что активность CYP7A1 подвержена суточным колебаниям [10]
и связана с ядерным рецептором гепатоцита HNF-4a [11]. Синхронно с активностью CYP7A1 изменяются и уровни FGF-19 (фактор роста фибробластов) [12].
ЖЕЛЧНЫЕ КИСЛОТЫ И ЖЕЛЧЕОБРАЗОВАНИЕ
ЖК влияют на процессы желчеобразования. При этом выделяют кислотозависимую и кислотонезависимую фракции желчи. Желчеобразование, зависимое от секреции желчных кислот, связано с количеством в желчных канальцах осмотически активных желчных кислот. Объем образующейся при этом желчи находится в линейной зависимости от концентрации желчных кислот и обусловлен их осмотическим эффектом. Образование желчи, независимое от желчных кислот, связано с осмотическим влиянием других веществ (бикарбонатов, транспортом ионов натрия). Имеется определенная взаимосвязь между этими двумя процессами желчеобразования.
На апикальной мембране холангиоцита в высоких концентрациях был выявлен белок, получивший в иностранной литературе сокращенное название CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator). CFTR — мембранный белок, обладающий полифункциональностью, в том числе и оказывающий регуляторное влияние на «хлорные каналы» и секрецию бикарбонатов холангиоцитами через Ae2-опосредованный ионообмен Cl-/ HCO3- и Na+ — HCO3- [13; 14]. Желчные кислоты как сигнальные молекулы влияют через эти механизмы на секрецию бикарбонатов.
Потеря белком CFTR способности влиять на функцию «хлорных каналов» приводит к тому, что желчь становится вязкой, развивается гепато-целлюлярный и канальцевый холестаз, который приводит к целой серии патологических реакций: задержке гепатотоксичных желчных кислот, продукции медиаторов воспаления, цитокинов и свободных радикалов, усилению перекисного окисления липидов и повреждению клеточных мембран, поступлению желчи в кровь и ткани, и к уменьшению количества или даже отсутствию желчи в кишечнике.
На процессы холереза оказывают влияние глюкагон и секретин. Механизм действия глюкагона обусловлен его связыванием со специфическими глюкагоновыми рецепторами гепатоцита, а секретина — с рецепторами холангиоцитов. Оба гормона приводят к повышению опосредованной G-белком активности аденилатциклазы и увеличению внутриклеточных уровней цАМФ и активации ц АМФ-зависимых Cl- и HCO3-секреторных механизмов. В результате этого осуществляется секреция бикарбонатов и увеличивается холерез.
Вслед за желчными кислотами выделяются электролиты и вода. Возможны два пути их транспорта: трансклеточный и околоклеточный. Считается, что основным является околоклеточный путь через так называемые «плотные» контакты.
Предполагается, что вода и электролиты из межклеточного пространства через «плотные» контакты проходят в желчные капилляры, а избирательность
экскреции обусловлена наличием отрицательного заряда в месте «плотного» контакта, который является барьером для обратного заброса веществ из желчного капилляра в синусоидальное пространство. ЖК в составе желчи по внутри- и внепе-ченочным протокам попадают в желчный пузырь, где находится основная их часть, которая по мере необходимости поступает в кишечник.
ЭНТЕРОГЕПАТИЧЕСКАЯ ЦИРКУЛЯЦИЯ ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ
При приеме пищи желчь поступает в кишечник. Основное физиологическое значение желчных кислот заключается в эмульгировании жиров за счет уменьшения поверхностного натяжения, благодаря чему увеличивается площадь для действия липазы. Являясь поверхностно активными веществами, ЖК, в присутствии свободных жирных кислот и моноглицеридов, адсорбируются на поверхности капелек жира и образуют тончайшую пленку, препятствующую слиянию мельчайших капелек жира в более крупные. ЖК ускоряют липолизис и усиливают абсорбцию жирных кислот и моноглицеридов в тонкой кишке, где под воздействием липаз и при участии солей желчных кислот образуется мельчайшая эмульсия в виде липоидно-желчных комплексов. Эти комплексы активно всасываются энтероцита-ми, в цитоплазме которого происходит его распад, при этом жирные кислоты и моноглицериды остаются в энтероците, а ЖК в результате их активного транспорта из клетки поступают обратно в просвет кишки и вновь принимают участие в катаболизме и всасывании жиров. Эта система обеспечивает многократное и эффективное использование ЖК.
Тонкая кишка участвует в поддержании гомеостаза желчных кислот. Установлено, что фактор роста фибробластов-15 (FGF15) — белок, выделяемый энтероцитом, — в печени способен подавлять экспрессию гена, кодирующего холестерин 7а-гидроксилазу (СУР7А1), являющуюся лимитирующим звеном скорости синтеза желчных кислот по классическому пути. Экспрессия FGF15 в тонкой кишке стимулируется желчной кислотой через ядерный рецептор FXR. В эксперименте показано, что у мышей, имеющих дефицит FGF15, увеличиваются активность холестерин 7а-гидроксилазы и фекальная экскреция желчных кислот.
Желчные кислоты влияют на синтез холестерина, при этом скорость синтеза холестерина в тонкой кишке зависит от концентрации желчных кислот в просвете кишечника.
Кроме того, ЖК активизируют панкреатическую липазу, в связи с этим способствуют гидролизу и всасыванию продуктов переваривания, облегчают абсорбцию растворимых в жирах витаминов А, D, Е, К, а также усиливают перистальтику кишечника. При обтурационной желтухе, когда ЖК не поступают в кишечник, или при их потере через наружную фистулу более половины экзогенного жира теряется с калом, то есть не всасывается.
Поскольку процесс желчеобразования непрерывен, за ночной период суток практически весь пул желчных кислот (около 4 г) находится в желчном пузыре. В то же время для нормального пищеварения в течение суток человеку необходимо 20 - 30 г желчных кислот. Это обеспечивается за счет энтероге-патической циркуляции (ЭГЦ) желчных кислот, суть которой заключается в следующем:
ЖК, синтезированные в гепатоците, через систему желчных протоков попадают в двенадцатиперстную кишку, где принимают активное участие в процессах метаболизма и всасывания жиров. Большая часть желчных кислот всасывается преимущественно в дистальных отделах тонкой кишки в кровь и через систему воротной вены вновь доставляются в печень, где реабсорбируются гепатоцитами и вновь выделяются с желчью, заканчивая энтерогепатический кругооборот. В зависимости от характера и количества принятой пищи количество энтерогепатических циклов в течение суток может достигать 5 - 10.
В нормальных условиях 90 - 95% желчных кислот подвергается обратному вса сыванию. Реабсорбция происходит за счет как пассивного, так и активного всасывания в подвздошной кишке, а также пассивного обратного всасывания в толстой кишке. При этом илеоцекальный клапан и скорость перистальтики тонкой кишки являются важными факторами, регулирующими скорость продвижения химуса, что в итоге отражается на реабсорбции желчных кислот энтероцитами и их катаболизме бактериальной микрофлорой.
Активная абсорбция желчных кислот через апикальную мембрану энтероцита осуществляется с помощью ^-зависимого транспортера желчных кислот (АSBT, генный символ SLC10A2) (рис. 5), который переносит два иона натрия вместе с одной молекулой желчной кислоты [15]. Уровень желчных кислот в кишке модулируется секрецией панкреатических ферментов и холе-цистокинина [16].
В последние годы доказана роль ЭГЦ желчных кислот в развитии билиарного литогенеза. При этом особое значение в нарушении ЭГЦ желчных кислот придается кишечной микрофлоре [17]. При ненарушенной ЭГЦ желчных кислот лишь небольшая их часть (около 5 - 10%) теряется с фекалиями, что восполняется новым синтезом.
Таким образом, энтерогепатическая циркуляция желчных кислот имеет важное значение в обеспечении нормальных процессов пищеварения и только сравнительно небольшая потеря желчных кислот с калом восполняется за счет дополнительного их синтеза (примерно 300 - 600 мг).
ЖК, возвращаясь в печень, подавляют новый синтез желчных кислот до необходимого уровня за счет ингибирования фермента холестерин-7-альфа-гидроксилазы.
- передовая статья
№04/2010 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ
Рис. 5. Схема обмена липидов и транспортные системы основных компонентов желчи
Повышенные потери желчных кислот компенсируются усиленным синтезом в гепатоците, однако максимальный уровень синтеза не может превышать 5 г в сутки, что может быть недостаточным при выраженном нарушении реабсорбции желчных кислот в кишечнике. При патологии подвздошной кишки или при ее резекции всасывание желчных кислот может резко нарушаться, что определяется по значительному увеличению их количества в кале. Снижение концентрации желчных кислот в просвете кишечника сопровождается нарушением абсорбции жиров. Аналогичные нарушения в энтерогепатической циркуляции желчных кислот происходит и при применении так называемых хо-латных «клешневидных» химических соединений, таких, например, как холестерамин. На энтероге-патическую циркуляцию желчных кислот влияют и невсасывающиеся антациды.
Примерно 10 - 20% желчных кислот минуют илеоцекальный клапан и поступают в толстую кишку, где метаболизируются ферментами анаэробной кишечной микрофлоры. Эти процессы имеют важное значение для полноценной энтерогепатической циркуляции желчных кислот, так как конъюгированные ЖК плохо всасываются слизистой оболочкой кишечника.
Конъюгаты холевой и хенодеоксихолевой кислот частично деконъюгируются (отщепляются аминокислоты таурин и глицин) и дегидроксилируются, в результате чего происходит образование вторичных желчных кислот. Кишечная микрофлора с помощью своих ферментов способна образовать
15 - 20 вторичных желчных кислот. Из триги-дроксилированной холевой кислоты образуется дигидроксилированная деоксихолевая кислота, а из дигидроксилированной хенодеоксихолевой кислоты — моногидроксилированная литохолевая кислота (рис. 3).
Деконъюгация позволяет желчным кислотам повторно входить в энтерогепатическую циркуляцию через портальную систему, откуда они возвращаются в печень и вновь конъюгируются. Антибиотики, подавляя кишечную микрофлору, приводят к угнетению энтерогепатической циркуляции не только желчных кислот, но и других метаболитов, экскре-тируемых печенью и участвующих в энтерогепатической циркуляции, увеличивая их фекальную экскрецию и уменьшая содержание в крови. Например, уровень в крови и время полувыведения эстрогенов, содержащихся в контрацептивных средствах, уменьшаются на фоне приема антибиотиков.
Литохолевая кислота, которая является наиболее токсичной, всасывается медленнее по сравнению с деоксихолевой кислотой. При замедлении пассажа содержимого кишечника количество всосавшейся литохолевой кислоты увеличивается. Биотрансформация желчных кислот, осуществляемая с помощью микробных ферментов, имеет важное значение для организма хозяина, так как позволяет им быть реабсорбированными в толстой кишке, вместо того чтобы быть потерянными с калом. У здорового человека около 90 % фекальных желчных кислот составляют вторичные ЖК.
со
Вторичные ЖК повышают секрецию натрия и воды в толстой кишке и могут принимать участие в развитии холагенной диареи.
Таким образом, эффективность энтерогепати-ческой циркуляции желчных кислот достаточно высока и достигает 90- 95%, а небольшая потеря их с калом легко восполняется здоровой печенью, обеспечивая общий пул желчных кислот на постоянном уровне.
При воспалительных заболеваниях тонкой кишки, особенно при локализации патологического процесса в терминальном отделе или при резекции этого отдела, развивается дефицит желчных кислот. Последствия недостатка желчных кислот приводят к образованию холестериновых камней в желчном пузыре, развитию диареи и стеатореи, нарушению всасывания жирорастворимых витаминов, образованию камней в почках (оксалатов).
Помимо известных механизмов действия желчных кислот [18], последними исследованиями установлено их участие во многих других процессах в организме. ЖК облегчают абсорбцию кальция в кишечнике [19]. Кроме того, они обладают мощным бактерицидным действием, препятствующим избыточному бактериальному росту в тонкой кишке [17; 20]. Прошедшее десятилетие, ознаменовавшееся открытием ядерных рецепторов, таких как “farnesoid X receptor” (FXR) [21 - 23] и совсем недавно мембранного рецептора TGR5 — белка со специфическими свойствами [24; 25], способных взаимодействовать с желчными кислотами, стала очевидной роль последних как сигнальных молекул с важными па-ракринными и эндокринными функциями [26]. Установлено влияние желчных кислот на обмен тиреоидных гормонов: ЖК, поступающие из кишечника, попадая в системный кровоток, повышают термогенез. TGR5, связывающий ЖК, обнаружен в бурой жировой ткани. В преадипоцитах ЖК могут не только изменять метаболизм, но и способствовать их дифференцировке в зрелые жировые клетки. Было показано, что литохолевая и таурохолевая кислоты являются наиболее мощными активаторами дейодиназы-2 в бурой жировой ткани — фермента, локализующегося в эндоплазматическом ретикулу-ме около ядра и ответственного за превращение Т4 в более активный Т3.
Независимо от влияния желчных кислот на собственный синтез в печени и ЭГЦ они включаются в триггерный механизм адаптационной реакции на холестаз и другие повреждения печени [27 - 29]. Наконец установлена их роль в контроле общего энергиясвязанного метаболизма, включая метаболизм глюкозы в печени [30].
ВСАСЫВАНИЕ ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ И ВНУТРИКЛЕТОЧНЫЙ ТРАНСПОРТ
За счет активного (с помощью Na-зависимого транспортера желчных кислот SLC10A2) и пассивного всасывания в кишечнике большинство желчных кислот попадают в систему воротной вены и поступают
в печень, где практически полностью (99%) абсорбируются гепатоцитами. Только ничтожно малое количество желчных кислот (1%) попадает в периферическую кровь.
При патологии печени, когда снижается способность гепатоцита абсорбировать ЖК, последние в повышенных концентрациях могут циркулировать в крови. В связи с этим определение концентрации желчных кислот имеет большое значение, так как может быть ранним и специфическим маркером, свидетельствующим о заболевании печени.
Поступление желчных кислот из системы воротной вены происходит за счет натрийза-висимой и натрийнезависимой транспортной системы, расположенной на синусоидальной (базолатеральной) мембране гепатоцита (рис. 4). Высокая специфичность транспортных систем обеспечивает активное «перекачивание» желчных кислот из синусоида в гепатоцит и обуславливает их низкий уровень в оттекающей из печени крови и плазме в целом, который составляет обычно ниже 10 ммол/л у здоровых людей [31]. Количество экстрагированных желчных кислот при первом их проходе составляет 50 - 90% в зависимости от строения желчной кислоты [32].
Конъюгированные ЖК проникают в гепатоцит при участии Na-зависимого трансмембранного котранспортера (NTCP — Na-Taurocholate Cotransporting Protein, таурохолатный транспортный белок — SLC10A1), а неконъюгирован-ные — преимущественно при участии транспортера органических анионов (OATP — Organic Anion Transport Protein, белки-транспортеры органических анионов SLC21A) (рис. 5). Эти транспортеры позволяют продвигать ЖК из крови в гепатоцит против высокого градиента концентрации и электрического потенциала.
В гепатоците ЖК связываются с цитозольным связывающим белком и в течение 1 - 2 минут доставляются к апикальной мембране. Внутриклеточное перемещение вновь синтезированных и поглощенных гепатоцитами желчных кислот, как отмечено выше, осуществляется с помощью двух транспортных систем. В просвет желчного капилляра ЖК секретируются при участии АТФ-зависимого механизма, транспортера-насоса выведения желчных кислот (НВЖК, BSEP) (рис. 4). Последними исследованиями показано, что транспорт липидов, в том числе и желчных кислот, осуществляется с помощью транспортеров АВС-семейства, структурные особенности которых позволяют им связываться с белками и липидами клеточных мембран (син. АТФ-связывающие кассетные транспортеры, MDRP, MRP) (рис. 4). Эти транспортеры, объединенные в так называемую АТФ-зависимую «кассету» (ABC — ATP-Binding Cassette), обеспечивают активный транспорт и других компонентов желчи: холестерина — АВС G5/G8; желчных кислот — АВС В11; фосфолипидов — АВС В4 (рис. 5).
^----------------------------------------------------
передовая статья
№04/2010 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ
Важно, что работа транспортеров основных компонентов желчи регулируется по принципу отрицательной обратной связи и при повышении концентрации желчных кислот в протоках их экскреция из гепатоцита замедляется или прекращается.
Желчные кислоты как амфифильные соединения в водной среде не могут существовать в моно-молекулярной форме и образуют мицеллярные или ламеллярные структуры. Включение молекул липидов в мицеллы желчных кислот и образование смешанных мицелл — основная форма взаимодействия желчных кислот и липидов в желчи. При образовании смешанных мицелл нерастворимые в воде гидрофобные части молекул включаются во внутреннюю гидрофобную полость мицеллы. Путем образования смешанных мицелл желчные кислоты совместно с лецитином обеспечивают солюбилизацию холестерина. Смесь желчных кислот, лецитина и холестерина при определенных соотношениях молекул способна образовывать ламеллярные жидкокристаллические структуры. Пропорция смешанных мицелл и везикул желчи зависит от концентрации и состава желчных кислот.
Вслед за желчными кислотами выделяются вода и электролиты. При этом, как было указано выше, ЖК влияют на кислотозависимую фракцию желчи.
ЖЕЛЧНЫЕ КИСЛОТЫ КАК ДЕТЕРГЕНТЫ
Вследствие амфифильных особенностей ЖК могут вести себя как детергенты, которые во многих случаях являются причиной повреждения при накоплении их в печени и других органах [33]. При холе-стазе, известном как PFIC тип 3 (Progressive familial intrahepatic cholestasis, прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз, ПСВПХ), вследствие дефекта в MDR3 (генный символ ABCB4) нарушается транслокация фосфолипидов, главным образом фосфатидилхолина, с внутреннего на внешний листок каналикулярной мембраны [34]. Дефицит в желчи фосфатидилхолина, обладающего буферными свойствами и являющегося «компаньоном» желчных кислот, приводит к разрушению желчными кислотами апикальных мембран гепатоцитов и эпителия желчных протоков и, как следствие, к повышению в крови уровня ГГТП. Как правило, при ПСВПХ в течение нескольких лет (в среднем 5 лет) происходит формирование цирроза печени.
Повышенные внутриклеточные концентрации желчных кислот, аналогичные при холестазе, были связаны с оксидативным стрессом [35] и апоптозом и отмечались как во взрослой, так и в эмбриональной печени [36]. ЖК могут вызвать апоптоз двумя путями: прямой активацией Fas-рецепторов [37] и через окислительное повреждение, которое вызывает дисфункцию митохондрий и в итоге апоптоз [38; 39].
Наконец существует зависимость между желчными кислотами и клеточной пролиферацией. Некоторые разновидности желчных кислот
модулируют синтез ДНК во время регенерации печени после частичной гепатэктомии у грызунов [40; 41], и заживление зависит от желчной кислоты, сигнализирующей через ядерный рецептор FXR [42]. Имеются сообщения о тератогенном [43] и канцерогенном [44] эффекте гидрофобных желчных кислот — раке толстой кишки, пищевода и даже вне желудочно-кишечного тракта [45; 46]. Кроме того, недавние исследования показали, что у мышей, имеющих дефицит FXR, спонтанно развиваются опухоли печени [47; 48].
Многочисленные исследования подтверждают, что при дуодено-гастральном и гастроэзофагеальном рефлюксах рефлюктат, содержащий гидрофобные желчные кислоты, оказывает повреждающее действие на слизистую оболочку желудка и пищевода, в то время как УДХК, обладающая гидрофильными свойствами, — цитопротективный эффект [49].
Обобщая результаты последних исследований, в том числе на молекулярном уровне, можно заключить, что наши представления о функциональной роли желчных кислот в организме человека существенно расширились. В обобщенном виде их можно представить следующим образом.
ФУНКЦИИ ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ В ОРГАНИЗМЕ ЧЕЛОВЕКА
Общее влияние в организме
Элиминация холестерина из организма Печень Гепатоцит
• способствуют транспорту фосфолипидов
• индукция секреции липидов желчи
• способствуют митозу во время регенерации печени
• по типу отрицательной обратной связи влияют на собственный синтез путем активации FXR (желчные кислоты — естественные лиганты для FXR), ингибирующего транксрипцию гена, ответственного за синтез холестерин-7альфа-гидроксилазы (СУР7А1), и тем самым оказывают супрессивное влияние на биосинтез желчных кислот в гепатоците
Эндотелиальные клетки
• регулирование печеночного кровотока через активацию мембранного рецептора TGR5
Билиарный тракт Просвет желчных протоков
• солюбилизация и транспорт холестерина и органических анионов
• солюбилизация и транспорт катионов тяжелых металлов
Холангиоциты
• стимуляция секреции бикарбонатов через CFTR и АЕ2
• способствуют пролиферации при билиарной обструкции
Полость желчного пузыря
• солюбилизация липидов и катионов тяжелых металлов
CD
Эпителий желчного пузыря
• модуляция секреции цАМФ через G-рецептор, в результате чего повышается активность адени-латциклазы и увеличиваются внутриклеточные уровни цАМФ, что сопровождается увеличением секреции бикарбонатов
• способствует секреции муцина Тонкая кишка
Просвет кишки
• мицеллярная солюбилизация липидов
• активируют липазу
• антибактериальные эффекты
• денатурация белков пищи, приводящая к ускоренному протеолизу
Энтероцит подвздошной кишки
• регуляция экспрессии генов через активацию ядерных рецепторов
• участие в гомеостазе желчных кислот через выделение энтероцитом FGF15 белка, регулирующего биосинтез желчных кислот в печени
Эпителий подвздошной кишки
• секреция антимикробных факторов (через активацию FXR)
Толстая кишка Эпителий толстой кишки
• способствуют абсорбции жидкости при низких концентрациях желчи
• индуцируют секрецию жидкости в просвет кишки при высоких концентрациях желчи
Мышечный слой толстой кишки
• способствуют дефекации, увеличивая пропуль-сивную моторику
Бурая жировая ткань Адипоциты
• влияют на термогенез через TGR5.
Таким образом, накопленные данные, свидетельствующие о влиянии ЖК на различные звенья патологических процессов в организме человека, позволили сформировать показания к применению желчных кислот в клинике. Хенодеоксихолевая кислота была первой, которая использовалась для растворения желчных камней. Однако последующие наблюдения показали, что она оказывает ряд существенных побочных эффектов, значительно ограничивающих применение ее с лечебными целями. В связи с этим в настоящее время при гепатобилиарной патологии в основном применяется УДХК.
ПРИМЕНЕНИЕ УРСОДЕОКСИХОЛЕВОЙ КИСЛОТЫ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
Основные эффекты УДХК, изученные за более чем столетнюю историю, дали обоснование для ее применения в клинической практике (рис. 6).
В настоящее время накоплено огромное количество фактов, свидетельствующих о положительном эффекте урсотерапии при различных заболеваниях, касающихся в основном патологии печени. В последние годы особый интерес клиницистов привлекает так называемая холестеринассоциированная
патология билиарного тракта. Это обусловлено несколькими причинами:
• широкой распространенностью патологии;
• возможностью диагностики патологии в амбулаторных условиях;
• хорошим клиническим эффектом от ур-сотерапии;
• эффективностью вторичной профилактики в связи с возможностью качественного динамического наблюдения после лечения.
Основная причина формирования холе-стеринассоциированной патологии — перенасыщение желчи холестерином в результате дефицита желчных кислот. В настоящее время к холестериассоциированной патологии билиарного тракта принято относить три патологических состояния, в основе развития которых лежит нарушение обмена холестерина: билиарный сладж, холецистолитиаз и холестероз желчного пузыря. При холестеринассоциированной патологии при правильно выбранных показаниях заместительная урсотерапия оказывает положительный эффект и у значительной части пациентов позволяет избежать оперативного вмешательства. Показания к урсотерапии основываются на данных клинического обследования, результатов биохимического исследования крови и данных УЗИ. Клинические формы патологии, при которых показана урсотерапия: билиарный сладж (все варианты), холецистолитиаз (в соответствии с разработанными критериями отбора), холестероз желчного пузыря (полипозная и полипозно-сетчатая форма, в том числе и в сочетании с холецистолитиазом) [50; 51].
На протяжении нескольких десятилетий в литературе обсуждаются причины формирования
К ч
.0
I-
га
I-
и
Б
га
о
о
4
ш
а
ш
с
Рис. 6. Основные эффекты УДХК
№04/2010 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ
холестеринассоциированной патологии билиарного тракта и ее связи с дислипидемией. По нашим данным, примерно у каждого второго больного холестеринас-социированная патология протекает на фоне гипер-холестеринемии. Одним из множества различных эффектов УДХК является ее способность снижать уровень холестерина в крови. Последнее исследование, проведенное в нашей клинике, показало, что на фоне урсотерапии (Урсосан фирмы PRO.MED.CS Praha, в дозе 10 мг/кг массы тела) происходит существенное снижение уровня холестерина, вплоть до нормальных показателей, растворение холестериновых камней и элиминация билиарного сладжа [51].
На основании проведенных нами исследований можно заключить, что сроки лечения и клиническая эффективность Урсосана при холестеринассоцииро-ванной патологии билиарного тракта зависят от вида патологии и длительности лечения. Наличие гипер-холестеринемии при холестеринассоциированной патологии билиарного тракта является фактором, снижающим эффективность урсотерапии. Мы полагаем, что для повышения эффективности урсоте-рапии при холестеринассоциированной патологии билиарного тракта необходимы дальнейшие исследования, в первую очередь возможности применения более высоких доз УДХК, а возможно, и в сочетании с другими липидкорригирующими препаратами.
ЛИТЕРАТУРА
1. Лейшнер У. Практическое руководство по заболеваниям желчных путей. — М.: ГЭОТАР-Мед, 2001. — 264 с.
2. BoveK. E., Heubi J. E., Balistreri W. F. et al. Bile acid synthetic defects and liver disease: a comprehensive review // Pediatr. Dev. Pathol. —
2004. — Vol. 7. — P. 315 - 334.
3. Fischler B., Bodin K., Stjernman H. et al. Cholestatic liver disease in adults may be due to an inherited defect in bile acid biosynthesis // J. Intern. Med. — 2007. — Vol. 262. — P. 254 - 262.
4. Twisk J., HoekmanM. F., LehmannE. M. et al. Insulin suppresses bile acid synthesis in cultured rat hepatocytes by down-regulation of cholesterol 7 alpha-hydroxylase and sterol 27-hydroxylase gene transcription // Hepatology. — 1995. — Vol. 21. — P. 501 - 510.
5. Li T., Kong X., Owsley E. et al. Insulin regulation of cholesterol 7alpha-hydroxylase expression in human hepatocytes: roles of forkhead box O1 and sterolregulatory element-binding protein 1c // J. Biol. Chem. — 2006. — Vol. 281. — P. 28745 - 28754.
6. Ness G. C., Lopez D. Transcriptional regulation of rat hepatic low-density lipoprotein receptor and cholesterol 7 alpha hydroxylase by thyroid
hormone // Arch. Biochem. Biophys. — 1995. — Vol. 323. — P. 404 - 408.
7. Sauter G., Weiss M., Hoermann R. Cholesterol 7 alphahydroxylase activity in hypothyroidism and hyperthyroidism in humans // Horm. Metab. Res. — 1997. — Vol. 29. — P. 176 - 179.
8. Miao J., Fang S., Bae Y. et al. Functional inhibitory cross-talk between constitutive androstane receptor and hepatic nuclear factor-4 in hepatic lipid/glucose metabolism is mediated by competition for binding to the DR1 motif and to the common coactivators, GRIP-1 and PGC-1alpha // J. Biol. Chem. — 2006. — Vol. 281. — P. 14537 - 14546.
9. Li T., ChiangJ. Y. Mechanism of rifampicin and pregnane X receptor inhibition of human cholesterol 7 alphahydroxylase gene transcription // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. — 2005. — Vol. 288. — G74-84.
10. Chiang J. Y., Miller W. F., Lin G. M. Regulation of cholesterol 7 alphahydroxylase in the liver. Purification of cholesterol 7 alpha-hydroxylase and the immunochemical evidence for the induction of cholesterol 7 alpha-hydroxylase by cholestyramine and circadian rhythm // J. Biol. Chem. — 1990. — Vol. 265. — P. 3889 - 3897.
11. Inoue Y., Yu A. M., Yim S. H. et al. Regulation of bile acid biosynthesis by hepatocyte nuclear factor 4alpha // J. Lipid Res. — 2006. — Vol.
47. — P. 215 - 227.
12. Lundasen T., Galman C., Angelin B. et al. Circulating intestinal fibroblast growth factor 19 has a pronounced diurnal variation and modulates hepatic bile acid synthesis in man // J. Intern. Med. — 2006. — Vol. 260. — P. 530 - 536.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Исследования, проведенные в последние три десятилетия, убедительно показали, что роль желчных кислот не ограничивается их участием только в процессах пищеварения. Очевидна их роль в различных патологических процессах как в качестве этиологического фактора, так и медиаторов отдельных звеньев патогенеза. Однако, исходя из физико-химических и биологических особенностей желчных кислот, можно предполагать, что перечень участия их в патологических процессах далеко не полный и по мере накопления научных фактов будет дополняться. Эти факты позволят расширять показания к их применению в клинической практике как в виде самостоятельных лекарственных средств, так и в сочетании с другими препаратами, действующими на клеточном уровне или проявляющими свои эффекты на молекулярном уровне, через рецепторопос-редованные механизмы клеток. Нет сомнения, что по мере углубления знаний о физиологической роли желчных кислот в организме человека появятся новые концепции, объясняющие неясные еще до сегодняшнего дня причины возникновения и формирования целого ряда патологических процессов [52].
13. Uriarte I., Banales J. M., SaezE. et al. Bicarbonate secretion of mouse cholangiocytes involves Na (+) — HCO (3) ( — ) cotransport in addition
to Na (+) — independent Cl ( — )/HcO (3) ( — ) exchange // Hepatology. — 2009. — Oct 23. [Epub ahead of print].
14. Banales J.M., Prieto J., Medina J. F. Cholangiocyte anion exchange and biliary bicarbonate excretion World J Gastroenterol. 2006. — Vol.
12, № 22. — P. 3496 - 3511.
15. Craddock A.L., Love M. W., Daniel R. W. et al. Expression and transport properties of the human ileal and renal sodium-dependent bile acid transporter // Am. J. Physiol. — 1998. — Vol. 274. — G157-169.
16. Koop I., Schindler M., Bosshammer A. et al. Physiological control of cholecystokinin release and pancreatic enzyme secretion by intraduodenal bile acids // Gut. — 1996. — Vol. 39. — P. 661 - 667.
17. Ильченко А. А., Мечетина Т. А. Синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке этиология, патогенез, клинические проявления // Эксперим. и клин. гастроэнтерол. — 2009. — № 5. — С. 99 - 109.
18. Буеверов А. О. Возможности клинического применения
урсодезоксихолевой кислоты // Consilium Medicum. — 2005. — Т.
07, № 6/с. — С. 44 - 46.
19. Sanyal A. J., Hirsch J. I., MooreE. W. Premicellar taurocholate enhances calcium uptake from all regions of rat small. Intestine // Gastroenterology. — 1994. — Vol. 106. — P. 866 - 874.
20. Begley M., Gahan C. G., Hill C. The interaction between bacteria and bile // FEMS Microbiol. Rev. — 2005. — Vol. 29. — P. 625 - 651.
21. Makishima M., Okamoto A. Y., Repa J.J. et al. Identification of a nuclear receptor for bile acids // Science. — 1999. — Vol. 284. — P. 1362 - 1365.
22. Parks D.J., Blanchard S. G., Bledsoe R.K. et al. Bile acids: natural ligands for an orphan nuclear receptor // Science. — 1999. — Vol. 284. — P. 1365 - 1368.
23. Wang H., Chen J., Hollister K. et al. Endogenous bile acids are ligands for the nuclear receptor FXR/BAR // Mol. Cell. — 1999. — Vol. 3. — P. 543 - 553.
24. Maruyama T, Miyamoto Y, Nakamura T. et al. Identification of membrane-type receptor for bile acids (M-BAR) // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2002. — Vol. 298. — P. 714 - 719.
25. Kawamata Y., Fujii R., Hosoya M. et al. A G protein-coupled receptor responsive to bile acids // J. Biol. Chem. — 2003. — Vol. 278. — P. 9435 - 9440.
26. Houten S. M., Watanabe M., Auwerx J. Endocrine functions of bile acids // EMBO J. — 2006. — Vol. 25. — P. 1419 - 1425.
27. Chiang J. Y. Bile acid regulation of gene expression: roles of nuclear hormone receptors // Endocr. Rev. — 2002. — Vol. 23. — P. 443 - 463.
28. Eloranta J. J., Meier P. J., Kullak-Ublick G.A. Coordinate transcriptional regulation of transport and metabolism // Methods Enzymol. —
2005. — Vol. 400. — P. 511 - 530.
29. Geier A., Wagner M., Dietrich C. G. et al. Principles of hepatic organic anion transporter regulation during cholestasis, inflammation and liver
regeneration // Biochem. Biophys. Acta. — 2007. — Vol. 1773. — P. 283 - 308.
30. Ma K., Saha P. K., Chan L. et al. Farnesoid X receptor is essential for normal glucose homeostasis // J. Clin. Invest. — 2006. — Vol. 116. — P. 1102 - 1109.
31. El-MirM. Y., Badia M. D., Luengo N. et al. Increased levels of typically fetal bile acid species in patients with hepatocellular carcinoma // Clin. Sci. (London). — 2001. — Vol. 100. — P. 499 - 508.
32. Hofmann A. F. Bile acids // The Liver: Biology and Pathobiology/Arias I.M., Jakoby W.B., Popper H. et al. (eds.). — New York: Raven Press, Ldt., 1988. — P. 553 - 572.
33. Attili A. F., Angelico M., Cantafora A. et al. Bile acid-induced liver toxicity: relation to the hydrophobichydrophilic balance of bile acids // Med. Hypotheses. — 1986. — Vol. 19. — P. 57 - 69.
34. Deleuze J. F., Jacquemin E., Dubuisson C. et al. Defect of multidrug-resistance 3 gene expression in a subtype of progressive familial intra-hepatic cholestasis // Hepatology. — 1996. — Vol. 23. — P. 904 - 908.
35. Sokol R. J., DevereauxM., Khandwala R. et al. Evidence for involvement of oxygen free radicals in bile acid toxicity to isolated rat hepatocytes // Hepatology. — 1993. — Vol. 17. — P. 869 - 881.
36. Perez M. J., Macias R. I., Duran C. et al. Oxidative stress and apoptosis in fetal rat liver induced by maternal cholestasis. Protective effect of ursodeoxycholic acid // J. Hepatol. — 2005. — Vol.
43. — P. 324 - 332.
37. Faubion W. A., Guicciardi M.E., Miyoshi H. et al. Toxic bile salts induce rodent hepatocyte apoptosis via direct activation of Fas // J. Clin. Invest. — 1999. — Vol. 103. — P. 137 - 145.
38. Rodrigues C. M., Fan G., Wong P. Y. et al. Ursodeoxycholic acid may inhibit deoxycholic acid-induced apoptosis by modulating mitochondrial transmembrane potential and reactive oxygen species production // Mol. Med. — 1998. — Vol. 4. — P. 165 - 178.
39. Yerushalmi B., Dahl R., Devereaux M. W. et al. Bile acid-induced rat hepatocyte apoptosis is inhibited by antioxidants and blockers of the mitochondrial permeability transition // Hepatology. — 2001. — Vol.
33. — P. 616 - 626.
40. Marin J. J., Barbero E. R., Herrera M. C. et al. Bile acid-induced modifications in DNA synthesis by the regenerating perfused rat liver // Hepatology. — 1993. — Vol. 18. — P. 1182 - 1192.
41. Monte J. M., Barbero E. R., Villanueva G. R. et al. Role of rate-limiting enzymes of nucleotide metabolism in taurocholate-induced DNA synthesis inhibition // J. Hepatol. — 1996. — Vol.
25. — P. 191 - 199.
42. Huang W., Ma K., Zhang J. et al. Nuclear receptor-dependent bile acid signaling is required for normal liver regeneration //
Science. — 2006. — Vol. 312. — P. 233 - 236.
43. Zimber A., Zusman I., Bentor R. et al. Effects of lithocholic acid exposure throughout pregnancy on late prenatal and early postnatal development in rats // Teratology. — 1991. — Vol. 43. — P. 355 - 361.
44. Debruyne P. R., BruyneelE.A., LiX. et al. The role of bile acids in carcinogenesis // Mutat. Res. — 2001. — Vol. 480 - 481. — P.
359 - 369.
45. Costarelli V, Sanders T.A. Plasma deoxycholic acid concentration is elevated in postmenopausal women with newly diagnosed breast cancer // Eur. J. Clin. Nutr. — 2002. — Vol.
56. — P. 925 - 927.
46. Raju U., LevitzM., JavittN. B. Bile acids in human breast cyst fluid: the identification of lithocholic acid // J. Clin. Endocrinol.
Metab. — 1990. — Vol. 70. — P. 1030 - 1034.
47. Kim I, Morimura K., Shah Y. et al. Spontaneous hepato-carcinogenesis in farnesoid X receptornull mice // Carcinogenesis. — 2007. — Vol. 28. — P. 940 - 946.
48. Yang F., Huang X., Yi T. et al. Spontaneous development of liver tumors in the absence of the bile acid receptor farnesoid X receptor // Cancer Res. — 2007. — Vol. 67. — P. 863 - 867.
49. Ильченко А. А., Богатырева О. Е., Шибаева Л. О. и др. Урсодезок-сихолевая кислота. Клинические и морфологические исследования у больных желчнокаменной болезнью, сочетающейся с эрозивноязвенными поражениями гастродуоденальной зоны // Южно-Рос. мед. журн. — 2002. — № 1. — С. 43.
50. Ильченко А. А, Делюкина О. В. Клинические аспекты билиарного сладжа // Consilium Medicum. — 2007. — Т. 9, № 7. — С. 13 - 17.
51. Ильченко А. А, Дрожжина Ю. В. Влияние урсодеоксихолевой кислоты на показатели липидного обмена при желчнокаменной болезни и холестерозе желчного пузыря // Эксперим. и клин. га-ст роэнтерол. — 2007. — № 5. — C. 29 - 34.
52. Marin J. Bile acids: Chemistry, physiology, and pathophysiology // World J. Gastroenterol. — 2009. — Vol. 15, № 7. — P. 804 - 816.
J
I-
Ю
I-
u
6
ID
U
О
<
Ш
a
и
с
