CC BY
22
Нарушения клеточного энергообмена при заболеваниях эндокринной системы у детей
И.Л. Алимова, Т.М. Романкова, В.С. Сухоруков
Смоленская государственная медицинская академия; Московский НИИ педиатрии и детской хирургии
Impaired cell energy metabolism in endocrine system diseases in children
I.L. Alimova, T.M. Romankova, V.S. Sukhorukov
Smolensk State Medical Academy; Moscow Research Institute of Pediatrics and Pediatric Surgery
Исследовано состояние клеточного энергообмена (активности ферментов лимфоцитов — сукцинатдегидрогеназы, лактат-дегидрогеназы) у 70 детей с сахарным диабетом 1-го типа и 18 детей с врожденным гипотиреозом. Выявлены признаки комплексного нарушения аэробных и анаэробных процессов клеточного энергообмена, при этом наибольшие изменения показателей активности ферментов отмечены в стадии суб/декомпенсации основного заболевания. Установлена взаимосвязь низкой активности сукцинатдегидрогеназы и развития миокардиодистрофии, а при сахарном диабете 1-го типа также с задержкой физического развития, нейропатией и жировым гепатозом. Полученные данные показывают необходимость поддержания стабильной гормонально-метаболической компенсации основного заболевания.
Ключевые слова: дети, сахарный диабет 1-го типа, врожденный гипотиреоз, сукцинатдегидрогеназа, лактатдегидрогеназа, клеточный энергообмен.
Cell energy metabolism (the activity of the lymphocyte enzymes succinate dehydrogenase and lactate dehydrogenase) was studied in 70 children with type 1 diabetes mellitus and in 18 children with congenital hypothyroidism. There were signs of a complex impairment in the aerobic and anaerobic processes of cell energy metabolism, the greatest changes in enzyme activities being observed in the sub/ decompensation stage of the underlying disease. There was an association of low succinate dehydrogenase activity with the development of myocardiodystrophy and, in type 1 diabetes mellitus, with physical retardation, neuropathy, and fatty hepatosis. The findings show that it is necessary to maintain stable hormonal and metabolic compensation of the underlying disease.
Key words: children, type 1 diabetes mellitus, congenital hypothyroidism, succinate dehydrogenase, lactate dehydrogenase, cell energy metabolism.
Сахарный диабет 1-го типа и врожденный гипотиреоз — наиболее распространенные в детском возрасте заболевания эндокринной системы, которые имеют важное медико-социальное значение в связи с высоким риском развития тяжелых инвалидизирующих осложнений [1, 2]. Инсулин и тиреоидные гормоны обладают широким спектром действия, контролируя обмен практически всех питательных веществ, общие энергозатраты и потребление кислорода [3—5]. Клинико-лабо-раторные симптомы сахарного диабета и врожденного гипотиреоза являются следствием нарушений метаболических процессов: отставание физического и нервно-психического развития, мышечная слабость, быстрая утомляемость, увеличение размеров печени, миокарди-
© Коллектив авторов, 2012
Ros Vestn Perinatal Pediat 2012; 4 (2):94-98
Адрес для корреспонденции: Алимова Ирина Леонидовна — д.м.н., зав. каф. госпитальной педиатрии с курсом неонатологии Смоленской государственной медицинской академии 214018 Смоленск, пр. М. Конева, д. 30В
Романкова Татьяна Михайловна — врач клинико-лабораторной диагностики медико-генетической консультации Перинатального центра 214020 Смоленск, ул. Шевченко, д.71
Сухоруков Владимир Сергеевич — д.м.н., проф., зав. научно-исследовательской лабораторией общей патологии Московского НИИ педиатрии и детской хирургии 125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2
одистрофия, дислипидемия [6, 7]. Основным способом коррекции отмеченных нарушений является своевременная заместительная терапия препаратами инсулина и левотироксина, позволяющая нормализовать уровень гликемии у больных сахарным диабетом и тиреоидных гормонов у больных врожденным гипотиреозом. Однако, несмотря на очевидную простоту как самой терапии, так и методов контроля, значительная доля детей с сахарным диабетом и врожденным гипотиреозом находится в состоянии де- и субкомпенсации заболевания [8—10]. Исходя из сказанного, становится понятным целесообразность исследования при данных заболеваниях состояния энергообмена, обеспечивающего все стороны жизнедеятельности как отдельной клетки, так и организма в целом, для расширения возможностей медикаментозной реабилитации пациентов с сахарным диабетом 1-го типа и врожденным гипотиреозом.
Цель настоящей работы: исследование состояния клеточных энергетических процессов у детей с сахарным диабетом 1-го типа и врожденным гипотиреозом.
ХАРАКТЕРИСТИКА ДЕТЕЙ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Под динамическим наблюдением находились
70 детей в возрасте 7—12 лет (Ме 10,8 года), больных сахарным диабетом 1-го типа (1-я группа). Во 2-ю группу включены 18 детей в возрасте 7—12 лет (Ме 9,9 года) с врожденным гипотиреозом. Контрольную группу составили 26 практически здоровых детей того же возраста (Ме 10,4 года).
Все пациенты 1-й и 2-й групп были разделены на две подгруппы в зависимости от состояния компенсации основного заболевания. В подгруппу А
1-й группы вошли 24 больных сахарным диабетом в стадии компенсации, у которых на момент обследования содержание гликированного гемоглобина (НЬА1с) было менее 8,0%; подгруппу Б составили 46 больных в стадии суб/декомпенсации, у которых показатель НЬА1с был более 8,0%. В подгруппу А
2-й группы вошли 20 пациентов с врожденным гипотиреозом в стадии компенсации, у которых на момент обследования уровень тиреотропного гормона был от 0,4 до 4,3 мкЕД/л; в подгруппу Б были включены 8 детей в стадии суб/декомпенсации, у которых данный показатель превышал 4,3 мкЕД/л. Обследование проводилось вне наслоения интеркуррентных заболеваний и клинически выраженной декомпенсации основной патологии. Из исследования исключались лица, страдающие тяжелой сопутствующей патологией и находящиеся на медикаментозном лечении.
Содержание HbAlc в капиллярной крови определялось методом аффинной хроматографии с использованием набора Диабет-тест (АО «Фосфосорб», Москва). Уровень тиреотропного гормона в сыворотке крови определяли методом иммунофлюоресцентного анализа с временным разрешением с использованием тест-системы DELFIA TSH Ultra на оборудовании фирмы «Wallak» (Финляндия). Активность ферментов биоэнергетического обмена сукцинат- и лактатдегидрогеназы в лимфоцитах крови оценивали с помощью визуальной морфометрии — метод Пирса (1957) в модификации Р.П. Нарциссова (1986). Ферментативная активность выражалась в условных единицах (усл.ед.), соответствующих среднему числу гранул формазана, являющегося продуктом цитохимической реакции.
Статистическни обработка полученных результатов проводилась с помощью пакета программ Statistica 7.0 (StatSoft, США). Качественные признаки описывались в виде долей и абсолютных значений. Для количественных признаков вычислялись медиана, крайние квартили [25, 75]. Для сравнения двух не-
зависимых выборок применялся непараметрический критерий Манна—Уитни, для оценки значимости различий частот — критерий х2 Пирсона (критерий Фишера) с поправкой Йетсена, с целью изучения взаимосвязи количественных признаков — непараметрический метод Спирмена. Статистически значимыми считались значения критериев и коэффициентов, соответствующие р <0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Все пациенты с эндокринной патологией получали заместительную медикаментозную терапию, больные сахарным диабетом — генно-инженерные человеческие инсулины в базис-болюсном режиме, больные врожденным гипотиреозом — левотироксин. Анализ средней активности цитохимических ферментов не выявил статистически значимых различий между показателями детей с эндокринными заболеваниями и контрольной группой (табл. 1), хотя определенные тенденции обращали на себя внимание: снижение активности сукцинатдегидрогеназы и повышение активности лактатдегидрогеназы у больных сахарным диабетом и повышение активности сукцинатдегидро-геназы у больных врожденным гипотиреозом.
Следует отметить, что данные цитохимические показатели у обследованных детей с эндокринной патологией отличались выраженным размахом колебаний: уровень сукцинатдегидрогеназы составлял от 8,5 до 46,9 усл.ед. (в контроле 15,9—30,6 усл.ед.), лак-татдегидрогеназы — от 9,4 до 38,7 усл.ед. (в контроле 15,4—31,2 усл.ед.). Анализ распределения активности ферментов у отдельных больных выявил значительные отклонения от нормальных значений у большинства из них, что нивелировало изменения средних параметров.
В связи с внутригрупповой гетерогенностью пациенты были разделены на группы в зависимости от активности ферментов (высокая, низкая, средняя). За средние значения принимались показатели контрольной группы, находившиеся в диапазоне 25—75 квартилей.
При популяционном анализе лимфоцитов у больных сахарным диабетом у половины детей активность сукцинатдегидрогеназы была низкой (х2=4,10; p=0,042 по сравнению с контролем), почти у Уз (31,4%) соответствовала средним значениям, а у 13 (18,6%) детей — высоким (рис. 1, а). В группе
Таблица 1. Показатели ферментативной активности лимфоцитов (в усл.ед.)
Фермент l-я группа (n =70) 2-я группа (n = 18) Контрольная группа (n=26)
СДГ 18,1 (14,6—22,9) 25,5 (17,6—28,9) 20,7 (l9,l—24,l)
ЛДГ 22,4 (17,6—28,9) 2l,7 (18,5—23,5) 19,4 (18,7—20,9)
Примечание. Здесь и в табл. 2 и 3: СДГ — сукцинатдегидрогеназа; ЛДГ — лактатдегидрогеназа РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК ПЕРИНАТОЛОГИИ И ПЕДИАТРИИ, 4 (2), 2012
больных врожденным гипотиреозом у половины детей активность сукцинатдегидрогеназы была высокой (х2 =4,64; р=0,031 по сравнению с контролем), у Уз соответствовала средним значениям, а у 3 (16,7%) пациентов — низким. При сравнении групп больных с эндокринной патологией между собой следует отметить, что высокая активность сукцинатдегидрогеназы статистически значимо чаще встречалась у больных врожденным гипотиреозом (х2=7,54; р=0,006), а низкая активность сукцинатдегидрогеназы — у больных сахарным диабетом (х2=6,48; р=0,011).
При индивидуальном анализе активности лактат-дегидрогеназы у больных сахарным диабетом почти у половины детей (48,6%) активность ее была высо-
кой (х2=5,07; р =0,024 по сравнению с контролем), у 20 (28,6%) — соответствовала средним значениям (х2=6,94; р=0,008 по сравнению с контролем), а у 16 (22,8%) — низким (рис. 1, б). Высокая активность лактатдегидрогеназы была у 8 (44,4%) больных врожденным гипотиреозом, у 4 (22,3%) — соответствовала средним значениям (х2=5,45; р=0,019 по сравнению с контролем), а у Уз — низким. Статистически значимых различий активности лактатдегидрогеназы между группами больных сахарным диабетом и врожденным гипотиреозом не выявлено.
Несмотря на регулярное наблюдение, постоянную заместительную терапию и контроль ее эффективности, значительная доля детей с сахарным диабетом и врожденным гипотиреозом находилась в состоянии суб/декомпенсации заболевания. Результаты цитохимического исследования в зависимости от стадии компенсации основного заболевания (табл. 2) выявили у больных сахарным диабетом при суб/декомпен-сации статистически значимое повышение активности лактатдегидрогеназы по сравнению со стадией компенсации (х2=4,05; р=0,039) и контрольной группой (х2=5,27; р=0,021). У больных врожденным гипотиреозом статистически значимые различия средней активности ферментов между группами детей в стадии компенсации и суб/декомпенсации не были выявлены (табл. 3).
Как представлено на рис. 2, при индивидуальном анализе цитохимических показателей у детей с сахарным диабетом в стадии суб/декомпенсации углеводного обмена отмечено статистически значимое увеличение количества пациентов с высокой активностью лактатдегидрогеназы по сравнению с контрольной группой (х2=4,36; р =0,036). При этом у пациентов выявлялись, как правило, разнонаправленные изменения активности лактат- и сукцинат-дегидрогеназы.
В группе пациентов с врожденным гипотиреозом в стадии субкомпенсации (х2=5,80; р =0,016) и компенсации заболевания (х2 =4,81; р =0,028) выявлено
1-я группа 2-я группа Контроль
Рис. 1. Распределение пациентов по активности сукцинатдегидрогеназы (а) и лактатдегидрогеназы (б).
Таблица 2. Показатели ферментативной активности лимфоцитов у больных сахарным диабетом 1-го типа (в усл.ед.)
Фермент. Подгруппа А (п=24) Подгруппа Б (п =46) Контрольная группа (п =26)
СДГ 23,2 (17,6—28,9) 18,5 (14,6—24,9) 20,7 (19,1—24,1)
ЛДГ 20,4 (17,0—23,9) 25,7* (23,5—30,6) 19,4 (18,7—20,9)
Примечание. * — Статистически значимые различия с контрольной группой.
Таблица 3. Показатели ферментативной активности лимфоцитов у больных врожденным гипотиреозом (в усл.ед.)
Фермент Подгруппа А (п=20) Подгруппа Б (п=8) Контрольная группа (п =26)
СДГ 23,4 (17,1—28,9) 26,8 (20,2—29,8) 20,7 (19,1—24,1)
ЛДГ 20,4 (17,7—25,6) 21,9 (20,5—27,2) 19,4 (18,7—20,9)
нием анаэробного гликолиза.
У пациентов 2-й группы установлена прямая взаимосвязь активности сукцинатдегидрогеназы и уровня свободного тироксина (г=+0,42; p=0,026). Известно, что тиреоидные гормоны, оказывая влияние на экспрессию генов, изменяют активность многих ферментных систем, в том числе и митохондриальных [4]. По-видимому, после коррекции и увеличения дозы левотироксина у больных с врожденным гипотиреозом в стадии субкомпенсации заболевания возрастает активность ферментных систем, регулирующих внутриклеточные окислительно-восстановительные процессы.
Для подтверждения вклада нарушений энергетического обмена в формирование особенностей течения сахарного диабета и врожденного гипотиреоза был проведен анализ взаимосвязи клинической и цитохимической характеристик в группах больных, выделенных с учетом показателей активности сукци-натдегидрогеназы лимфоцитов, основного маркера интенсивности клеточных энергетических реакций. Так, низкая активность указанного фермента у детей, больных сахарным диабетом, статистически значимо чаще по сравнению с группами, имеющими высокую и среднюю активность сукцинатдегидрогеназы, сочеталась с задержкой физического развития (у 26% детей), а также формированием таких диабетических осложнений, как нейропатия (у 47,6%) и жировой гепатоз (у 32%). Особенности клинической картины течения врожденного гипотиреоза в зависимости от активности сукцинатдегидрогеназы не выявлены, что, возможно, объясняется своевременностью постановки диагноза (в 1-й месяц жизни по результатам неонатального скрининга), регулярностью проведения заместительной терапии и эпизодическим повышением уровня тиреотропного гормона. Вместе с тем следует подчеркнуть, что у 17 (24,3%) детей 1-й группы и у 3 (16,7%) пациентов 2-й группы, имевших низкую активность сукцинатдегидрогеназы, по данным эхокардиографии было обнаружено снижение сократительной способности миокарда левого желудочка (фракция выброса менее 60%). Возможно, в условиях воздействия неблагоприятных гормонально-метаболических факторов при отсутствии стабильной компенсации основного эндокринного заболевания наиболее подвержены развитию патологических изменений структуры тканей и органов, функционирование которых требует больших энергетических затрат, что относится и к сердечно-сосудистой системе.
ВЫВОДЫ
1. При сахарном диабете 1-го типа и врожденном гипотиреозе у детей отмечаются признаки комплексного нарушения аэробных и анаэробных процессов клеточного энергообмена.
I Средняя
Подгруппа А Подгруппа Б Контроль
Рис. 2. Распределение больных сахарным диабетом по активности лактатдегидрогеназы в зависимости от стадии заболевания.
Подгруппа А Подгруппа Б Контроль
Рис. 3. Распределение больных врожденным гипотиреозом по активности сукцинатдегидрогеназы в зависимости от стадии заболевания.
увеличение числа детей с высокой активностью сук-цинатдегидрогеназы по сравнению с контрольной группой (рис. 3).
Таким образом, при сахарном диабете 1-го типа и при врожденном гипотиреозе отмечены признаки комплексного нарушения аэробных и анаэробных процессов клеточного энергообмена. При этом наибольшие изменения показателей активности ферментов лимфоцитов наблюдались в стадии суб/деком-пенсации заболевания.
Для объяснения регулирующего воздействия инсулина и тиреоидных гормонов на метаболизм лимфоцитов через уровень активности исследованных ферментов был проведен корреляционный анализ. Получены данные, подтверждающие взаимосвязь цитохимических показателей лимфоцитов с уровнем НЬА1с у больных сахарным диабетом и тиреоидных гормонов у пациентов с врожденным гипотиреозом. Так, у больных 1-й группы выявлена отрицательная взаимосвязь активности сукцинатдегидрогеназы и уровня НЬА1с (г=—0,36; p =0,021) и прямая взаимосвязь активности лактатдегидрогеназы и уровня НЬА1с (г=+0,41; p=0,018). По-видимому, хроническая гипергликемия в условиях дефицита инсулина у больных сахарным диабетом 1-го типа приводит к тканевой гипоксии с нарушением процессов аэробного окисления в митохондриях и компенсаторным усиле-
2. Наибольшие изменения показателей активности ферментов лимфоцитов отмечены в стадии суб/декомпенсации основного заболевания. Для сахарного диабета 1-го типа характерно снижение активности сукцинатдегидрогеназы и повышение активности лактатдегидрогеназы, для врожденного гипотиреоза — повышение активности сукци-натдегидрогеназы.
3. Низкая активность сукцинатдегидрогеназы при заболеваниях эндокринной системы сочетается с развитием миокардиодистрофии, а при сахарном диабете 1-го типа также с задержкой физического развития, нейропатией и жировым гепатозом.
4. Основным направлением терапии нарушений клеточной энергетики у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа и врожденным гипотиреозом является достижение стабильной компенсации заболевания на фоне постоянного контроля и коррекции дозы заместительной гормональной терапии.
5. В случаях, когда при сахарном диабете 1-го типа и врожденном гипотиреозе добиться стойкой гормонально-метаболической компенсации заболевания не удается и выявляются нарушения ферментативной активности лимфоцитов, целесообразно рассмотреть вопрос о назначении симптоматической энерготропной терапии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Дедов И.И., Петеркова В.А. Руководство по детской эндокринологии. M: Универсум Паблишинг 2006; 600.
2. Дедов И.И., Петеркова В.А., Безлепкина О.Б. Врожденный гипотиреоз у детей. Неонатальный скрининг, диагностика и лечение. M: MедЭкспертПресс 2006; 32.
3. Williams G.R. Actions of thyroid hormones in bone. En-dokrynol Pol 2009; 60: 380—388.
4. Mолекулярная эндокринология. Фундаментальные исследования и их отражение в клинике. Под ред. Б.Д. Вайнтра-уба. M: Mедицина 2003; 496.
5. Ichiki T. Thyroid hormone and atherosclerosis. Vascular pharmacol 2010; 52: 151—156.
6. Коррекция метаболических нарушений при различных патологических состояниях у детей: Опыт использования препарата Элькар. Коррекция метаболических нарушений при различных патологических состояниях у детей (опыт использования препарата Элькар). Под ред.
А.Д. Царегородцева, Е.А. Николаевой, В.С. Сухорукова. М: ИД Медпрактика 2007; 88.
7. Сухорукое В.С. Лечение и профилактика энергодефицитных состояний с применением препарата Элькар (пособие для врачей). М 2009; 16.
8. Сунцое Ю.И., Болотская Л.Л., Маслоеа О.В., Казаков И.В. Эпидемиология сахарного диабета и прогноз его распространенности в Российской Федерации. Сах диабет 2011; 1: 15—18.
9. Моргунова Т.Б., Мануйлова Ю.А., Фадеев В.В. Клинико-лабораторные показатели и качество жизни пациентов с разной степенью компенсации гипотиреоза. Клин и эксперим тиреоидол 2010; 1: 54—62.
10. Prats J.M. Effect of treatment with levothyroxine in the lipid profile of the patients with subclinical hypothyroidism. Endocrinol Nutr 2009; 56: 13—17.
Поступила 19.06.12
