CC BY
20
Особенности тканевого энергообмена у детей с врожденным гипотиреозом
Т.М. Романкова, И.Л. Алимова
Tissue energy metabolism in children with congenital hypothyroidism
T.M. Romankova, I.L. Alimova
Смоленская областная клиническая больница; Смоленская государственная медицинская академия
У 48 детей с врожденным гипотиреозом, получающих заместительную терапию тироксином, изучен клеточный энергообмен на основании цитохимического метода определения активности ферментов: сукцинатдигидрогеназы, лактатдегидрогеназы, а-глицерофосфатдегидрогеназы. Выявлены нарушения аэробного и анаэробного клеточного энергообмена, наиболее выраженные в стадии субкомпенсации заболевания. При субклиническом гипотиреозе отмечена значительная вариабельность и самые низкие показатели активности сукцинатдигидрогеназы, свидетельствующие о снижении компенсаторных возможностей аэробного клеточного метаболизма. При субклиническом тиреотоксикозе выявлено повышение активности лактатдегидрогеназы и увеличение количества пациентов с признаками выраженного напряжения процессов анаэробного клеточного метаболизма.
Ключевые слова: дети, врожденный гипотиреоз, лимфоцит, ферменты, тиреоидные гормоны.
Cell energy metabolism was cytochemically studied in 48 children with congenital hypothyroidism receiving thyroxine replacement therapy, by determining the activity of the enzymes succinate dehydrogenase, lactate dehydrogenase, and а-glycerophosphate dehydrogenase. Aerobic and anaerobic cell energy metabolic disturbances that were most evident in the subcompensation stage were revealed. Subclinical hypothyroidism was characterized by a considerable variability and the lowest succinate dehydrogenase activity, which were indicative of the reduced compensatory capacities of aerobic cell metabolism. In subclinical thyrotoxicosis, there were increases in the activity of lactate dehydrogenase and in the number of patients with signs of the significant tension of anaerobic cell metabolic processes.
Key words: children, congenital hypothyroidism, lymphocyte, enzymes, thyroid hormones.
Врожденный гипотиреоз — одно из наиболее часто встречающихся врожденных заболеваний щитовидной железы, при котором наблюдается полная или частичная недостаточность тиреоидных гормонов, приводящая к задержке развития и дифференцировки всех органов и систем [1]. В отличие от многих гормонов, дающих строго определенные физиологические эффекты, тиреоидные гормоны обладают чрезвычайно широким спектром действия, контролируют состояние практически всех органов и тканей, обмен всех питательных веществ, а также общие энергозатраты и потребление кислорода [2—5]. Основные клинические симптомы врожденного гипотиреоза: отставание физического и нервно-психического развития,
© Т.М. Романкова, И.Л. Алимова, 2011 Ros Vestn Perinatol Pediat 2011; 2:30-34
Адрес для корреспонденции: Романкова Татьяна Михайловна — врач кли-нико-лабораторной диагностики медико-генетической консультации Смоленской областной клинической больницы
214018 Смоленск, пр. Гагарина, д. 27
Алимова Ирина Леонидовна — д.м.н., доц. каф. госпитальной педиатрии с курсом неонатологии Смоленской государственной медицинской академии
214019 Смоленск, пр. М. Конева, д. 30В
изменения со стороны сердечно-сосудистой системы (миокардиодистрофия), мышечная слабость, быстрая утомляемость, сонливость, увеличение размеров печени, повышенное содержание в крови холестерина и липопротеидов низкой плотности — являются следствием нарушений энергетического обмена [1, 6]. В доступной литературе мы не встретили работ по оценке состояния клеточного энергообмена при врожденном гипотиреозе у детей, хотя исследования в этом направлении являются перспективными, так как расширяют возможности медикаментозной коррекции данного заболевания.
Цель работы: оценить состояние клеточного энергообмена у детей с врожденным гипотиреозом.
ХАРАКТЕРИСТИКА ДЕТЕЙ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Обследованы 83 ребенка в возрасте от 2 мес до 15 лет. Основную группу составили пациенты (и=48) с врожденным гипотиреозом, контрольную группу — практически здоровые дети (и=35).
Цитохимический метод (метод Пирса, 1957 г. в модификации Р. П. Нарциссова, 1986) включал опре-
Романкоеа Т.М, Алимова И.Л. Особенности тканевого энергообмена у детей с врожденным гипотиреозом
деление активности ферментов биоэнергетического обмена с помощью визуальной морфометрии: сукци-натдегидрогеназы (СДГ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), а-глицерофосфатдегидрогеназы (а-ГФДГ). Ферментативная активность выражалась в условных единицах (усл.ед.), соответствующих среднему числу гранул формазана, являющегося продуктом цитохимической реакции, в 25 лимфоцитах венозной крови. Исследование уровня тиреотропного гормона (ТТГ) и свободного тироксина (св. Т4) в сыворотке крови проводилось методом иммунофлюоресцентного анализа с временным разрешением с использованием тест-систем «DELFIA TSH Ultra и fT4» на оборудовании фирмы «Wallak» (Финляндия).
Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью пакета программ Statistica 7.0 (StatSoft,США). Качественные признаки описывались в виде долей и абсолютных значений. Для количественных признаков вычислялись медиана (Ме), крайние квартили [25, 75]. Для сравнения двух независимых выборок применялся непараметрический критерий Манна — Уитни, для оценки значимости различий частот — критерий х2 Пирсона (критерий Фишера) с поправкой Йетсена, с целью изучения взаимосвязи количественных признаков — непараметрический метод Спирмена. Статистически значимыми считались значения критериев и коэффициентов, соответствующие р<0,05.
результаты и обсуждение
Все пациенты с врожденным гипотиреозом, включенные в исследование (n=48), получали заместительную терапию L-тироксином. Среди них в состоянии компенсации (ТТГ 0,4—4 мкЕД/л, св. Т4 9—22 пмоль/л) находились 26 (54,2%*) детей. У 10 (20,8%) пациентов выявлен субклинический гипотиреоз (ТТГ>4 мкЕД/л, св. Т4 9—22 пмоль/л), у 2 (4,2%) — манифестный гипотиреоз (ТТГ>4 мкЕД/л, св. Т4<9 пмоль/л) и у 10 (20,8%) — субклинический тиреотоксикоз (ТТГ<0,4 мкЕД/л, св. Т4 9—22 пмоль/л).
Анализ средней активности цитохимических ферментов не выявил статистически значимого различия между показателями основной и контрольной групп (табл. 1). Следует отметить, что исследованные цитохимические показатели у обследованных детей с врожденным гипо-
* Здесь и далее % вычислен условно, так как количество детей <100.
тиреозом отличались выраженной гетерогенностью: СДГ от 11,5 до 46,9 усл.ед. (в контроле от 15,9 до 30,6 усл.ед.); ЛДГ от 9,4 до 38,7 усл.ед. (от 15,4 до 31,2 усл.ед.); а-ГФДГ от 1,2 до 17,0 усл.ед. (от 2,6 до 12,1 усл.ед.). Анализ распределения активности ферментов у отдельных больных выявил значительные отклонения от нормальных значений у большинства из них. Разнонаправленность этих отклонений нивелировала изменения средних параметров.
В связи с внутригрупповой гетерогенностью пациенты были разделены на группы в зависимости от активности ферментов (высокая, низкая, средняя). За средние значения принимались показатели контрольной группы, находящиеся в диапазоне 25—75 квартилей. При индивидуальном анализе цитохимических показателей установлено: однонаправленное повышение активности СДГ и ЛДГ — у 18 (37,5%) пациентов основной группы; снижение активности СДГ и ЛДГ — у 9 (18,7%); средние значения ферментов — только у 2 (4,2%); разнонаправленные тенденции изменения активности СДГ и ЛДГ — у 19 (39,6%) (см. рисунок).
31,5%
14,5%
Основная группа Контрольная
группа
□ Высокие значения
□ Средние значения
□ Низкие значения
Рисунок. частота встречаемости различной активности СДГ и ЛДГ у обследованных детей.
Таблица 1. Показатели активности ферментов лимфоцитов (в усл.ед.; Ме [25, 75])
Фермент Основная группа (n=48) Контрольная группа (n=35)
СДГ 25,5 [17,6—28,9] 20,7 [19,1—24,1]
ЛДГ 21,7 [18,5—26,5] 19,4 [18,7—20,9]
а-ГФДГ 5,3 [4,2—7,3] 5,2 [3,3—6,2]
Таблица 2. Показатели активности ферментов лимфоцитов (в усл. ед.) в зависимости от уровня ТТГ (Ме[25, 75])
Фермент Контрольная группа Основная группа
(п=35) ТТГ <0,4 мкЕД/мл (п=10) ТТГ 0,4—4,0 мкЕД/мл (п=26) ТТГ >4,0 мкЕД/мл (п=10)
СДГ 20,7 [19,1—24,1] 23,9 [18,8—28,6] 23,4 [17,1—28,9] 26,8 [20,2—29,8]
ЛДГ 19,4 [18,7—20,9] 21,9* [20,5—27,2] 20,4 [17,7—25,6] 22,4 [17,6—26,9]
а-ГФДГ 5,2 [3,3—6,2] 4,4 [3,2—5,9] 5,2 [4,4—7,7] 5,9 [4,8—7,3]
Примечание. * — Статистически значимые различия с контрольной группой.
Исходя из того, что пациенты основной группы находились в различной стадии компенсации тире-оидной функции, проведен анализ цитохимических показателей в зависимости от уровня ТТГ в крови. Результаты цитохимического исследования у пациентов с манифестным гипотиреозом (и=2) при дальнейшем анализе не использовались. Статистически значимых различий показателей средней активности ферментов между группами детей в стадии компенсации, субклинического гипотиреоза и субклинического тиреотоксикоза не зарегистрировано (табл. 2).
У пациентов основной группы в стадии компенсации гипотиреоза статистически значимых различий показателей средней активности ферментов в сравнении с контролем не отмечено (см. табл. 2). При индивидуальном анализе цитохимических показателей выявлено, что пациентов с высокой активностью СДГ (х2=4,81; р=0,028) было статистически значимо больше, а со средней активностью СДГ (х2=11,04; р<0,001) — статистически значимо меньше, чем в контрольной группе (табл. 3). Внутригрупповой анализ у больных основной группы выявил статистически значимое уменьшение числа детей со средней активностью СДГ по отношению к высокой (х2=9,37; р=0,002) и низкой (х2=6,56; р=0,010). В то же время в контрольной группе доминировало количество детей со средней активностью СДГ по отношению к вы-
сокой (х2=6,22; р=0,012) и низкой (х2=3,81; р=0,051).
У пациентов основной группы в стадии субкомпенсации гипотиреоза статистически значимых различий показателей средней активности ферментов в сравнении с контролем также не получено (см. табл. 2). При индивидуальном анализе активности ферментов выявлено статистически значимое увеличение количества пациентов с высокой активностью СДГ (х2=5,80; р=0,016) и уменьшение числа пациентов со средней активностью СДГ (х2=6,34; р=0,011) по сравнению с контрольной группой (см. табл. 3). Внутригруппо-вой анализ у больных в стадии субклинического гипотиреоза выявил достоверное преобладание детей с высокой активностью СДГ по сравнению со средней (х2=5,21; р=0,022). В то же время у больных с низкой активностью СДГ показатель активности фермента в стадии субкомпенсации гипотиреоза (13,7 усл.ед. [8,9—14,8]) был ниже значения у детей контрольной группы (16,7 усл.ед. [15,5—18,4]; р=0,039) и пациентов в стадии компенсации тиреоидной функции (15,6 усл. ед. [14,2-18,1]; р=0,048).
У пациентов основной группы в стадии субкомпен-сированного тиреотоксикоза установлено статистически значимое по сравнению с контролем повышение активности ЛДГ (см. табл. 2). Индивидуальный анализ активности ферментов выявил достоверное увеличение количества пациентов основной группы с высокой активностью ЛДГ при сравнении с контролем
Таблица 3. Распределение пациентов по активности ферментов лимфоцитов в зависимости от уровня ТТГ, абс. (%)
Фермент Активность фермента ТТГ <0,4 мкЕД/мл (п=10) Основная группа ТТГ 0,4—4,0 мкЕД/мл (п=26) ТТГ >4,0 мкЕД/мл (п=10) Контрольная группа (п=35)
СДГ Высокая 5 (50,0) 13 (50,0)* 7(70,0)* 7(20,0)
Низкая 3(30,0) 11 (42,4) 2 (20,0) 10 (28,5)
Средняя 2 (20,0) 2 (7,6)* 1 (10,0) 18 (51,5)
ЛДГ Высокая 6 (60,0)* 12 (46,1) 5 (50,0) 8(22,9)
Низкая 3(30,0) 8 (30,8) 2(20,0) 6(17,1)
Средняя 1 (10,0)* 6 (23,1) 3(30,0) 21 (60,0)
а-ГФДГ Высокая 2 (20,0) 9 (34,6) 3(30,0) 11 (31,4)
Низкая 2 (20,0) 5 (19,2) 2(20,0) 9(25,7)
Средняя 6 (60,0) 12 (46,2) 5(50,0) 15 (42,9)
Примечание. * — Статистически значимые различия с контрольной группой.
Романкоеа Т.М., Алимова И.Л. Особенности тканевого энергообмена у детей с врожденным гипотиреозом
Таблица 4. Динамика показателей ТТГ и активности ферментов у пациентов с субклиническим гипотиреозом на фоне коррекции дозы L-тироксина (Ме[25, 75])
ТТГ, мкЕД/мл СДГ, усл.ед. а-ГФДГ, усл.ед.
исходно повторно исходно повторно исходно повторно
10,2 [4,5—19,6] 3,2 [1,8—3,7] 21,3 [14,9—24,0] 28,1 [26,9—31,7] 4,5 [2,5—4,8] 7,7 [4,0—8,7]
/>=0,044 р=0,021 р<0,001
Таблица 5. Динамика показателей ТТГ и активности ферментов у пациентов с субклиническим тиреотоксикозом на фоне коррекции дозы L-тироксина (Me[25, 75])
ТТГ, мкЕД/мл ЛДГ, усл.ед. СДГ, усл.ед.
исходно повторно исходно повторно исходно повторно
0,16 [0,03—0,2] 2,1 [0,8—2,6] 28,9 [22,8—29,0] 15,9 [14,9—22,8] 24,5 [19,5—28,8] 22,3 [18,0—27,7]
р=0,036 р=0,012 р>0,05
(х2=4,36; p=0,036) и по отношению к числу больных врожденным гипотиреозом, имеющих среднюю активность ЛДГ (х2=3,52; p=0,049) (см. табл. 3). В то же время в контрольной группе доминировало количество детей со средней активностью ЛДГ по отношению к высокой (х2=8,48; p=0,003) и низкой (х2=11,82; p<0,001). Следует заметить, что у пациентов с высокой активностью ЛДГ показатель активности фермента в стадии субкомпенсированного тиреотоксикоза (27,3 усл.ед. [24,9—28,5]) превышал значения контрольной группы (22,1 усл.ед. [21,6-23,8]; p=0,034).
Представляет практический интерес индивидуальный анализ активности цитохимических ферментов в динамике заболевания у 15 пациентов с врожденным гипотиреозом. У 9 из них в процессе динамического наблюдения проводилось увеличение дозы L-тироксина в связи с повышенным уровнем ТТГ. При этом нормализация его уровня в результате коррекции дозы L-тироксина сопровождалась повышением активности СДГ и а-ГФДГ (табл. 4). У 6 пациентов в процессе динамического наблюдения уменьшалась доза L-тироксина в связи с подавленным уровнем ТТГ. При этом нормализация уровня ТТГ в результате коррекции дозы L-тироксина сопровождалась снижением активности ЛДГ (табл. 5).
Для объяснения воздействия тиреоидных гормонов на метаболизм лимфоцитов через уровни активности исследованных ферментов был проведен корреляционный анализ. У пациентов в стадии субкомпенсации гипотиреоза выявлена прямая взаимосвязь активности СДГ (г=+0,42; p=0,026) и уровня св. Т4, а также обратная взаимосвязь активности а-ГФДГ (г= — 0,42; p=0,025) и уровня ТТГ. Кроме того, у больных в стадии субклинического гипотиреоза выявлена прямая взаимосвязь активности СДГ и а-ГФДГ (г=+0,60; p=0,039).
У пациентов в стадии компенсации тиреоидной функции выявлена прямая взаимосвязь активности
ферментов СДГ и а-ГФДГ (г=+0,86; p=0,009), а также а-ГФДГ и ЛДГ (г=+0,56; p=0,023). Показатели ТТГ, св. Т4, находящиеся в референтном интервале, не коррелировали с активностью ферментов (р>0,05). В стадии субклинического тиреотоксикоза статистически значимых взаимосвязей уровня ТТГ, св. Т4 и активности ферментов не установлено. Однако в группе пациентов с высокой активностью ЛДГ отмечена прямая взаимосвязь активности ЛДГ и уровня св. Т4 (г=+0,67; p=0,012). Полученные данные подтверждают регулирующее воздействие тиреоидных гормонов на реакции клеточного энергообмена и сопряженность метаболических внутриклеточных процессов [2, 7, 8].
ВЫВОДЫ
1. При врожденном гипотиреозе у детей, несмотря на получаемую заместительную терапию L-тирокси-ном, отмечаются признаки комплексного нарушения аэробных и анаэробных процессов клеточного энергообмена.
2. Наибольшие изменения активности ферментов лимфоцитов выявлены в стадии субкомпенсации заболевания. При субклиническом гипотиреозе отмечаются значительная вариабельность и самые низкие показатели активности СДГ, свидетельствующие о снижении компенсаторных возможностей аэробного клеточного метаболизма. При субклиническом тиреотоксикозе выявлено повышение активности ЛДГ и увеличение количества пациентов с признаками выраженного напряжения процессов анаэробного клеточного метаболизма.
3. Основным направлением профилактики и лечения нарушений клеточного энергообмена у детей с врожденным гипотиреозом является достижение стабильной компенсации тиреоидной функции.
ЛИТЕРАТУРА
1. Дедов И.И., Петеркова В.А. Руководство по детской эндокринологии. М.: Универсум Паблишинг, 2006. 600 с.
2. Молекулярная эндокринология. Фундаментальные исследования и их отражение в клинике. Пер. с англ. / Под ред. Б.Д. Вайнтрауба. М.: Медицина, 2003. 496 с.
3. Williams G.R. Actions ofthyroid hormones in bone // Endokrynol. Pol. 2009. Vol. 60, № 5. Р.380—388.
4. dos Santos R.A, Giannocco G, Nunes M.T. Thyroid hormone stimulates myoglobin expression in soleus and extensorum digitalis longus muscles of rats: concomitant alterations in the activities of Krebs cycle oxidative enzymes // Thyroid. 2001. Vol. 11, № 6. Р. 545—550.
5. Anderson G.W. Thyroid hormone and cerebellar development // Cerebellum. 2008. Vol. 7, № 1. Р. 60—74.
6. Сухорукое В.С. Энергодефицитный диатез у детей. М.: Медпрактика-М. 2009. 28 с.
7. Yehuda-Shnaidman E, Kalderon B, Bar-Tana J. Modulation of mitochondrial transition pore components by thyroid hormone // Endocrinol. 2005. Vol. 146, № 5. Р. 2462—2472.
8. Vacca R.A, Moro L, Caraccio G. et al. Thyroid hormone administration to hypothyroid rats restores the mitochondrial membrane permeability properties // Endocrinology. 2003. Vol. 144, № 9. Р. 3783—3788.
Поступила 12.01.11
Гипертензия у новорожденных: диагностика, лечение, прогнозы
Hypertension in infancy: diagnosis, management and outcome
J.M. Dionne, C.L. Abitbol, J.T. Flynn
Pediatr Nephrol 2011 Jan 22. DOI: 10.1007/s00467-010-1755-z
Современные достижения в диагностике и оказании помощи детям с гипертонией в сочетании с успехами нео-натологии привели к повышенной настороженности по отношению к таким пациентам в современных отделениях интенсивной терапии новорожденных. В статье изложены существующие в настоящее время представления о значении артериального давления у новорожденных. Особое внимание уделено изменениям, которые происходят в течение первых дней и недель жизни как у доношенных, так и недоношенных детей. Обсуждаются вопросы техники измерения и контроля артериального давления, а также дифференциальной диагностики артериальной гипертензии у новорожденных и детей старшего возраста. Представлены рекомендации по оптимальной экстренной и плановой терапии. Особое внимание уделено прогнозам у таких больных, представлены данные за последнее десятилетие.
Референт И.М. Османов
