Нарушения тканевого энергообмена у детей с клиническими проявлениями раннего детского аутизма и эффективность энерготропной терапии

Крапивкин Алексей Игоревич; Киреева Ирина Петровна; Сухоруков Владимир Сергеевич; Харламов Дмитрий Алексеевич

А.И. Крапивкин, И.П. Киреева, В.С. Сухоруков, Д.А. Харламов

Московский НИИ педиатрии и детской хирургии

Impaired tissue energy exchange in children with clinical manifestations of early infantile autism and efficiency of energotropic therapy

A.I. Krapivkin, I.P. Kireyeva, V.S. Sukhorukov, D.A. Kharlamov

Moscow Research Institute of Pediatrics and Pediatric Surgery

В современной литературе представлены работы, доказывающие существенную роль митохондриальных нарушений в патогенезе неврологических и психических расстройств. Целью настоящей работы было определение степени выраженности митохондриальных нарушений (уровня тканевого энергообмена) у детей с ранним детским аутизмом. Обследованы 32 ребенка: анкетирование родителей детей, клинический осмотр, психологическое тестирование, определение цитохимической активности митохондриальных ферментов (сукцинат-, a-глицерофосфат-, глутамат-, лактатдегидрогеназы) лимфоцитов периферической крови исходно и после курса лечения. Курс энерготропной терапии включал левокарнитин (элькар), поливитамины группы В (нейромультивит), коэнзим Q10 (коэнзим Q), ацетиламиноянтарную кислоту (когитум). Схема курса: прием 2 мес — перерыв 1 мес — повторный прием 2 мес; общая продолжительность курса 5 мес. При цитохимическом исследовании у детей были установлены гетерогенные признаки нарушений клеточного энергообмена, позволяющие предположить их патогенетическую роль в развитии проявлений аутизма. Показана клиническая эффективность курса комплексной энерготропной терапии: улучшение концентрации внимания, познавательных функций, уменьшение гиперактивности и выраженности навязчивых стереотипных движений, улучшение показателей активности митохондриальных ферментов. Полученные данные позволяют предположить патогенетическую роль нарушений энергообмена в развитии аутизма у детей. Комплексная энерготропная терапия способствует улучшению клинической картины заболевания, повышению качества жизни пациентов и их семей.

Ключевые слова: дети, ранний детский аутизм, расстройства поведения, митохондриальные нарушения, энерготропная терапия.

The current literature contains papers that prove the substantial role of mitochondrial disorders in the pathogenesis of neurological and mental disorders. The objective of this paper was to estimate the degree of mitochondrial disorders (the level of tissue energy metabolism) in children with early infantile autism. Thirty-two children underwent examinations: a questionnaire survey of their parents, a physical examination, psychological testing, and determination of the cytochemical activity of mitochondrial enzymes (succinate dehydrogenase, a-glycerophosphate dehydrogenase, glutamate dehydrogenase, and lactate dehydrogenase) in peripheral blood lymphocytes at baseline and after a course of therapy. The course of energotropic therapy included levocarnitine (elcar), B group polyvitamins (neuromultivit), coenzyme Q10 (coenzyme Q), and acetylaminosuccinic acid (cogitum). Its dosage regimen was as follows: 2-month administration, one-month interval, 2-month readministration; the total duration of the course was 5 months. A cytochemical study has revealed that the children had heterogeneous signs of cell energy metabolism disorders that permit one to suggest their pathogenetic role in the development of the manifestations of autism. It has shown the clinical efficacy of the course of combination energotropic therapy: improved attention concentration, better cognitive (junctions, reduced hyperactivity and less severe obsessional stereotypic movements, improved activity of mitochondrial enzymes. The findings suggest that impaired energy metabolism plays a pathogenetic role in the development of infantile autism. Combination energotropic therapy contributes to clinical improvement and better quality of life in patients and their families.

Key words: children, early infantile autism, behavioral disorders, mitochondrial abnormalities, energy-rich therapy.

В настоящее время большое внимание уделяется изучению метаболических механизмов возникновения различных заболеваний. При этом все чаще

Адрес для корреспонденции: Крапивкин Алексей Игоревич — к.м.н., зам. гл. врача по медицинской части МНИИ педиатрии и детской хирургии Сухоруков Владимир Сергеевич — д.м.н., проф., зав. научно-исследовательской лабораторией общей патологии того же института, Харламов Дмитрий Алексеевич — к.м.н., в.н.с. отдела психоневрологии и эпилептологии того же института

Киреева Ирина Петровна — врач-психиатр того же института 125412 Москва, Талдомская ул., д. 2

выявляются доказательства связи выраженности патологического процесса со степенью зависимости его тканевых элементов от эффективности аэробного окисления [1, 2]. В этом отношении центральной нервной системы принадлежит первое место среди тканевых и органных структур. Нарушения, вызванные тканевой гипоксией, приводят к биохимическим и морфологическим изменениям, способным в той или иной степени искажать нормальный ход сложных процессов развития головного мозга. В современной литературе представлены работы, доказывающие существенную роль митохондриальных нарушений

Крапиекин А.И. и соает. Нарушения тканевого энергообмена у детей с клиническими...

в патогенезе неврологических и психических расстройств [3, 4]. Тканевые нарушения у детей с различными психическими отклонениями, связанные с дисбалансом клеточного энергообмена чрезвычайно полиморфны. В этой связи актуальным является изучение тканевого энергообмена у детей при клинических проявлениях раннего детского аутизма [5].

Синдром раннего детского аутизма — нарушение психического развития, характеризующееся расстройствами речи и моторики, стереотипностью деятельности и поведения, приводящими к нарушениям социального взаимодействия. Клинически ранний детский аутизм проявляется специфическими нарушениями развития в виде сложных коммуникативных отношений с окружающим миром, стереотипичности поведения, задержки и нарушений речевого развития. Заболевание, как правило, возникает в раннем детском возрасте и проявляется отсутствием или выраженной ограниченностью контакта с внешней реальностью. Тем не менее первые признаки аутизма нередко не фиксируются врачами, поскольку возникают на фоне задержки нервно-психического развития.

Ранним признаком аутизма у детей первого года жизни является «безразличное отношение к состоянию комфорта». Ребенок равнодушен к родителям, вяло реагирует на голос матери, кормление грудью. В возрасте 12—15 мес аутизм у детей проявляется особенностями поведения, когда ребенок отказывается от тактильного контакта с родителями, не хочет смотреть им в глаза, предпочитает быть один. Установить глазной контакт бывает сложно, ребенок смотрит как будто сквозь, мимо человека, его взгляд плывущий, отрешенный, в то же время может производить впечатление очень умного, осмысленного. Ребенок почти никогда не улыбается, апатичен, не проявляет интереса к игрушкам, практически не реагирует на обращенную речь.

«Гуление» и лепет у детей с ранними признаками аутизма появляются позже или отсутствуют, лепет не обращен к взрослому, ребенок не повторяет услышанные звуки, слова. Главной проблемой является отсутствие или выраженная недостаточность коммуникативной функции речи ребенка.

В игровой деятельности также имеется склонность к стереотипиям. В младенчестве ребенок бывает заворожен созерцанием ярких предметов, характерен интерес к их нефункциональным элементам, таким как запах, цвет, определенные качества поверхности.

В старшем возрасте ведущими признаками аутизма становятся нарушения коммуникации и «ригидность» поведения. Коммуникационные проблемы заключаются в первую очередь в трудностях речевого общения. Даже при наличии удовлетворительного запаса слов дети мало его используют. Многие фразы строятся грамматически неверно. Диалог с детьми затруднен, и нередко он протекает по типу «вопрос — ответ» [6].

Этиология и патогенез возникновения раннего детского аутизма в настоящее время неизвестны. Результаты популяционного исследования выявили у 7,2% пациентов с аутизмом митохондриальные нарушения [7]. В то же время результаты другого контролированного исследования, проведенного Американской медицинской ассоциацией, предполагают наличие митохондриальной дисфункции у 80% детей с ранним детским аутизмом [8]. Очевидно, такая разница в данных литературы может объясняться разными критериями выявления митохондриальных нарушений. Поэтому особого внимания требуют новые клинические и лабораторные диагностические подходы определения нарушений тканевого энергообмена при синдроме раннего детского аутизма. Результаты таких исследований могут обосновывать новые способы лечения данного состояния [9, 10].

Применение кофакторов митохондриального обмена в комплексном лечении пациентов с аутизмом может успешно излечивать сопутствующие функциональные расстройства, такие как различные болевые синдромы, у этих больных (см.статью R. Boles в этом выпуске).

Целью настоящей работы было определение степени выраженности митохондриальных нарушений (уровня тканевого энергообмена) у детей с клиническими проявлениями раннего детского аутизма с помощью исследования цитохимических параметров ми-тохондриальных функций в комплексе с клиническим осмотром и психологическим тестированием, исходно и после комплексного энерготропного лечения.

ХАРАКТЕРИСТИКА ДЕТЕЙ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование были включены 32 ребенка в возрасте от 4 до 12 лет (средний возраст 7,5±0,5 года), находившиеся на диспансерном психоневрологическом учете, посещавшие специализированные (кор-рекционные) образовательные учреждения.

При исследовании проводилось анкетирование родителей, клинический осмотр детей, психологическое тестирование, определение цитохимической активности митохондриальных ферментов лимфоцитов периферической крови исходно и после курса энер-готропной терапии. При анкетировании родителей по 5-балльной системе (в усл.ед.) оценивались выраженность гиперактивности, стереотипных движений, концентрация внимания, активность речи, качество сна, познавательные функции детей.

Цитохимическое исследование активности мито-хондриальных ферментов (сукцинат-, а-глицерофос-фат-, глутаматдегидрогеназы), а также цитозольного фермента — лактатдегидрогеназы в лейкоцитах цельной крови осуществлялось по методу Р. П. Нарци-сова (1986). Результаты оценивали визуальной

морфо метрией с помощью свето опти чес кого микроскопа (увеличение 15x70 под водной иммерсией или 10x90,15x90 под масляной иммерсией).

На момент включения в исследование все дети получали в индивидуальных дозировках препарат рисперидон (производное бензизоксазола), обладающий нейролептическим, антипсихотическим свойствами. На фоне курса энерготропной терапии изменений дозировок и комбинаций психотропного препарата не проводилось.

Комплексная энерготропная терапия включала: раствор левокарнитина (препарат элькар по 7—10 мл 3 раза в день), поливитамины группы В (нейромуль-тивит по 1 таблетке 1 раз в день), коэнзим Q (ко-энзим Q по 1 таблетке 3 раза в день), ацетиламино-янтарную кислоту (когитум по 1 ампуле 1 раз в день) в рекомендованных дозировках. Схема курса: прием 2 мес — перерыв 1 мес — повторный прием 2 мес (общая продолжительность курса 5 мес).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты цитохимического исследования у детей с ранним детским аутизмом

В результате цитохимических исследований у 28 (87,5%) детей с аутизмом были выявлены признаки полисистемной митохондриальной дисфункции, в том числе у 12 (37,5%) пациентов установлены отклонения от нормативных показателей по двум ферментам, у 13 (40,6%) — по трем ферментам и у 3 (9%) — по всем четырем ферментам. В данной группе признаки тканевой гипоксии проявлялись снижением активности глицерофосфатдегидрогеназы у 18 (56%) обследованных, активности глутаматдегидрогеназы у 19 (59%), повышением активности лактатдегидро-геназы у 21 (66%) ребенка. В то же время активность сукцинатдегидрогеназы у 9 (28%) обследованных была ниже, а у 13 детей превышала нормативные показатели.

Результаты исследования активности ферментов представлены в таблице. При этом средние показатели активности глутаматдегидрогеназы в группе обследования были статистически достоверно ниже (р<0,05), чем у здоровых детей, но по остальным ферментам средние показатели достоверно не различались.

В связи с разнонаправленными изменениями цитохимических показателей, не учитываемыми при

Таблица. Показатели активности ферментов (в усл.ед., средние значения) в лимфоцитах периферической крови у детей с ранним детским аутизмом

изучении средних значений, в исследовании раздельно были оценены данные параметры у детей с относительно сниженными и повышенными показателями активности сукцинатдегидрогеназы. Такой подход целесообразен в связи с тем, что позволяет дифференцированно оценивать состояние детей с признаками компенсаторного напряжения полисистемной митохондриальной активности (группа с повышенными значениями активности сукцинатдегидроге-назы) и детей с вероятными более серьезными нарушениями (декомпенсацией) тканевого энергообмена (группа со снижением активности сукцинатдегидро-геназы) [10].

При углубленном анализе цитохимических показателей у 7 из 9 детей со сниженным относительно нормативных данных уровнем сукцинатдегидроге-назы было также выявлено снижение активности глицерофосфат- и глутаматдегидрогеназы, и только у 2 детей наблюдалось повышение уровня лактатде-гидрогеназы. Из 13 детей с повышенным уровнем сукцинатдегидрогеназы почти у половины (у 6) было выявлено сочетанное увеличение активности лактат-дегидрогеназы при нормальных показателях остальных ферментов. Кроме того, у 5 (38%) из 13 пациентов с повышенным показателем сукцинатдегидрогеназы отмечалось увеличение уровня лактатдегидрогеназы и снижение активности глицерофосфат-и глутамат-дегидрогеназы.

При количественном анализе результатов в группе детей с исходно низкими (16,24±0,45 усл.ед., при норме 20,6±0,83 усл.ед.) показателями активности сук-цинатдегидрогеназы до курса энерготропной терапии отмечалось статистически достоверное ^<0,05) снижение активности митохондриальных ферментов: а-глицерофосфатдегидрогеназы — 8,01±0,58 усл.ед., при норме 12,5±0,56 усл.ед.; глутаматдегидрогена-зы — 7,56±0,59 усл.ед., при норме 12,4±0,83 усл.ед. Активность лактатдегидрогеназы в данной группе превышала нормальные показатели и составляла 17,43±1,63 усл.ед., при норме 13,5±1,14. усл.ед.

В группе детей с исходно повышенными показателями сукцинатдегидрогеназы (24,94±0,58 усл.ед., при норме 20,6±0,83 усл.ед.) до курса энерготроп-ной терапии отмечалось статистически достоверное ^<0,05) увеличение уровня лактатдегидрогеназы — 20,32±0,97 усл.ед., при норме 13,5±1,14 усл.ед. При этом снижались средние показатели активности

Фермент До лечения После терапии Норма

Сукцинатдегидрогеназа 21,22±1,93 19,92±1,15 20,6±0,83

а-Глицерофосфатдегидрогеназа 9,74±0,66 10,51±1,16 12,5±0,56

Глутаматдегидрогеназа 8,68±0,98 8,92±1,04 12,4±0,83

Лактатдегидрогеназа 18,42±1,83 20,49±1,7 13,5±1,14

Крапивкин А.И. и соавт. Нарушения тканевого энергообмена у детей с клиническими.

а-глицерофосфатдегидрогеназы — 10,67±0,56 усл.ед., при норме 12,5±0,56 усл.ед. и глутаматдегидрогеназы — 11,09±0,82 усл.ед., при норме 12,4±0,83 усл.ед.

Таким образом, при цитохимическом исследовании у детей с клиническими проявлениями раннего детского аутизма были обнаружены различные мито-хондриальные нарушения. Полученные данные позволяют предположить патогенетическую роль нарушений энергообмена в развитии проявлений раннего детского аутизма у детей.

Эффективность энерготропной терапии у детей с ранним детским аутизмом

При оценке клинических проявлений раннего детского аутизма у детей после курса комплексной энерготропной терапии отмечено в среднем по группе изменение показателей: улучшение поведения в виде уменьшения выраженности стереотипных движений на 25%, уменьшения гиперактивности на 12,5%, а также увеличения познавательных функций на 57%, улучшения концентрации внимания на 20%, увеличения на треть объема активной речи относительно исходных цифр. Результаты представлены на рис. 1.

Рис. 1. Клиническая эффективность энерготропной терапии у детей с ранним детским аутизмом.

При анализе цитохимических показателей у детей с аутизмом после применения энерготропной терапии отмечена нормализация активности сукцинатдегидро-геназы, повышение активности глицерофосфат- и глу-таматдегидрогеназы (см. таблицу). При более детальном анализе по группам в зависимости от исходного уровня сукцинатдегидрогеназы было установлено, что клинически лучшие результаты были установлены у детей с исходно сниженными значениями активности фермента, чем в группе с повышенным уровнем данного фермента. Как представлено на рис. 2, у первых из них после курса терапии отмечалось повышение активности и достижение нормальных показателей сукцинатдегидрогеназы (исходно 16,24±0,45 усл.ед.; после курса терапии 19,66±0,38 усл.ед.), а-глицерофосфатдегидрогеназы (соответственно 8,01±0,58 и 11,04±1,42 усл.ед.); глутаматдегидрогеназы (соответственно 7,56±0,59 и 8,96±0,69 усл.ед.). После лечения отмечалась тенденция к повышению активности лак-

Рис. 2. Динамика цитохимических показателей после курса энерготропной терапии у детей с ранним детским аутизмом с исходно низким (а) и высоким (б) уровнем сукцинатдегидрогеназы (СДГ).

ГФДГ — а-глицерофосфатдегидроненаза; ГДГ — глутаматдеги-дрогеназа; ЛДГ — лактатдегидрогеназа.

татдегидрогеназы (исходно 17,43±1,63 усл.ед.; после терапии 23,11±2,37 усл.ед.).

В то же время у детей с исходно повышенными показателями активности сукцинатдегидрогеназы после курса терапии отмечалась общая тенденция в снижении уровня ферментов: а-глицерофосфатдегидрогеназы (исходно 10,67±0,56 усл.ед., после терапии 10,01±2,02 усл.ед.); глутаматдегидрогеназы (соответственно 11,09±0,82 и 8,88±2,13 усл.ед.); лактатдегидрогеназы (соответственно 20,32±0,97 и 19,88±2,55 усл.ед.). При исследовании в динамике отмечено достижение нормальных показателей сук-цинатдегидрогеназы (см. таблицу).

Таким образом, при цитохимическом исследовании у детей с клиническими проявлениями раннего детского аутизма были обнаружены гетерогенные признаки нарушений клеточного энергообмена. Полученные данные позволяют предположить патогенетическую роль нарушений энергообмена в развитии проявлений аутизма у детей. У пациентов с повышением активности сукцинатдегидрогеназы (почти половина детей) они свидетельствуют о неспецифическом «напряжении» митохондриальных функций, что наиболее вероятно объясняется компенсаторными механизмами. Важно отметить, что эффективность энерготропной терапии у таких детей относительно невысока. У детей с пониженной активностью сукцинатдегидрогеназы (почти у У пациентов), очевидно, имеет место энергодефицитное состояние.

Комплексная энерготропная терапия раннего детского аутизма способствует улучшению клинической картины заболевания. У пациентов улучшается поведение в виде уменьшения выраженности стереотипных движений и гиперактивности, улучшаются познавательные функции, концентрация внимания, увеличивается объем активной речи, что в целом способствует повышению качества жизни данных пациентов и их семей.

ЛИТЕРАТУРА

1. Hayashi M., Miyata R., Tanuma N. Oxidative stress in developmental brain disorders. Adv Exp Med Biol 2012; 724: 278—290.

2. Rossignol D.A., Frye R.E. A review of research trends in physiological abnormalities in autism spectrum disorders: immune dysregulation, inflammation, oxidative stress, mitochondrial dysfunction and environmental toxicant exposures. Mol Psy-chiat 2012; 17: 4: 389—401.

3. Нарушение клеточного энергообмена у детей. Под ред. В.С. Сухорукова и Е.А. Николаевой. М: Ates 2004; 79.

4. Сухоруков В.С. Митохондриальная патология и проблемы патогенеза психических нарушений. Журн неврол и психиат 2008; 6: 83—90.

5. Haas R.H. Autism and mitochondrial disease. Dev Disabil

Res Rev 2010; 16: 2: 144—153.

6. Ковалев В.В. Психиатрия детского возраста. Руководство для врачей. М: Медицина 1995; 560.

7. Oliveira G., Diogo L., Grazina M. et al. Mitochondrial dysfunction in autism spectrum disorders: a population-based study. Dev Med Child Neurol 2005; 47: 3: 185—189.

8. Giulivi C., Zhang Y.F., Omanska-Klusek A. et al. Mitochondrial dysfunction in autism. JAMA 2010; 304: 2389—2396.

9. Geier D.A., Kern J.K., Davis G. et al. A prospective doubleblind, randomized clinical trial of levocarnitine to treat autism spectrum disorders. Med Sci Monit 2011; 17: 6: 115—123.

10. Сухоруков В.С. Очерки митохондриальной патологии. М: Медпрактика 2011; 288.

Поступила 25.06.12