CC BY
45
Метаболическая коррекция нарушений клеточного энергообмена у детей с задержкой внутриутробного развития в неонатальном периоде
О.Л. Чугунова, В.С. Сухоруков, И.А. Казанцева, Л.В. Симонова, Е.Л. Бокерия, Н.В. Клейменова
Neonatal metabolic correction of cellular energy metabolic disturbances in babies with retarded intrauterine growth
O.L. Chugunova, V.S. Sukhorukov, I.A. Kazantseva, L.V. Simonova, E.L. Bockeria, N.V. Kleimenova
Российский государственный медицинский университет; Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росмед-технологий; городская клиническая больница №67, Москва
У детей с задержкой внутриутробного развития имеют место нарушения клеточного энергообмена в виде угнетения как аэробного, так и анаэробного пути метаболизма. Наиболее выраженные изменения клеточной энергетики отмечаются у детей с 3-й степенью задержки внутриутробного развития. Представлены результаты применения энерготропных препаратов (эль-кар, корилип) у детей с данной патологией.
Ключевые слова: новорожденные, задержка внутриутробного развития, энергообмен, диагностика, энерготропная терапия, элькар, корилип.
Children with retarded intrauterine growth have cellular energy metabolic disturbances as suppression of both aerobic and anaerobic metabolic pathways. The most pronounced cell energetic changes are observed in children with third-degree intrauterine growth retardation. The paper presents the results of using energy-rich agents (elcar, corilip) in babies with this pathology.
Key words: neonates, intrauterine growth retardation, energy metabolism, diagnosis, energy-rich therapy, elcar, corilip.
Частота встречаемости задержки внутриутробного развития, по данным литературы, колеблется от 2,4 до 25% [1]. Задержка внутриутробного развития считается одной из наиболее частых причин высокой заболеваемости новорожденного в неонатальном периоде, нарушений нервно-психического развития детей. В последующие годы жизни у этой группы пациентов выявляется высокий процент отклонений как физического, так и психомоторного развития [2].
В настоящее время задержка внутриутробного развития рассматривается специалистами как заболевание, сопровождающееся серьезными метаболическими, в том числе дизэнергетическими, нарушениями. Последнее обусловливает необходимость включения в общий курс лечебных мероприятий лекарственных препаратов с энерго-тропными свойствами. Назначение адекватной
© Коллектив авторов, 2008
Ros Vestn Perinatal Pediat 2008; 2:13-18
Адрес для корреспонденции: 103001 Москва, ул. Садовая-Кудрин-
ская,д.15
метаболической терапии позволяет компенсировать нарушения клеточной энергетики [3]. Исключение этого патогенетического звена разрывает порочный круг развития заболевания, улучшает адаптационные способности организма, повышает качество жизни детей. Удается не только добиться эффекта в ближайший период, но и улучшить отдаленный прогноз развития ребенка.
Цель настоящего исследования заключалась в выявлении полисистемных нарушений клеточного энергообмена у детей с задержкой внутриутробного развития и разработке эффективной метаболической коррекции.
Характеристика детей и методы исследования
Проведено клинико-лабораторное обследование 86 детей с задержкой внутриутробного развития. Возраст детей колебался от 7 дней до 3 мес. Обследование проводилось в период 2006—2007 гг. на базе детского корпуса городской клинической больницы №67 и детской городской клинической больницы №13 им. Н.Ф. Филатова (отделение патологии новорожденных).
1З
Все обследованные были разделены на 3 группы: 1-я группа — 42 ребенка с 1-й степенью задержки внутриутробного развития, 2-я — 26 детей со 2-й степенью, 3-я группа — 18 детей с 3-й степенью задержки внутриутробного развития.
Проводилось динамическое клиническое и ла-бораторно-инструментальное обследование детей. Анализировали анамнез жизни и заболевания, результаты клинических анализов крови и мочи, биохимические показатели крови, результаты рентгенографии органов грудной клетки, электрокардиографии, эхокардиографии, ультразвукового исследования головного мозга и органов брюшной полости.
Цитохимический анализ активности ферментов энергообмена осуществлялся наборами реактивов фирмы ООО МНПК «Химтехмаш», ГосНИИ «ИРЕА». В лимфоцитах периферической крови определяли цитохимическую активность сукцинат-дегидрогеназы, а-глицерофосфатдегидрогеназы, глутаматдегидрогеназы, лактатдегидрогеназы (метод Пирса, 1957; модификация Р.П. Нарциссова, 1986) с последующей визуальной и компьютерной морфометрией (пакет программ ВИДЕОТЕСТ, методика В.С. Сухорукова, Е.В. Тозлиян).
Отобраны 30 детей (по 10 из каждой группы), которым на фоне стандартной терапии назначался курс метаболической терапии (элькар, корилип) длительностью 2 мес. Элькар применяли в виде 20% раствора для приема внутрь из расчета 100 мг на 1 кг массы тела в сутки. Ректальные свечи корилип, содержащие кокарбоксилазу, липоевую кислоту и рибофлавин, назначали по 1/2 — 1 свече 1 раз в день после отхождения стула в вечерние часы. Указанные метаболические препараты были выбраны исходя из того факта, что их компоненты относятся к группе кофакторов энергообмена [4, 5].
Карнитин участвует в обмене липидов, в синтезе жирных кислот в цитоплазме и регулирует соотношение ацилСоА/свободный СоА в митохондриях, тем самым активируя интенсивность энергетического метаболизма в тканях [6]. Кроме того, карнитин способствует выведению токсичных органических веществ путем образования соединений с различными органическими кислотами, являющимися промежуточными продуктами окислительных процессов [7, 8]. У новорожденных с малой массой тела имеет место функциональная карнитиновая недостаточность [9].
Корилип — многокомпонентный препарат, его применение позволяет сократить количество назначаемых ребенку лекарственных средств и избежать полипрагмазии.
Согласно имеющимся сведениям, прием данных препаратов крайне редко сопровождается развитием аллергических реакций. Способ введения
позволяет осуществлять лечение ребенка в домашних условиях, сократив тем самым сроки нахождения его в стационаре. Важно подчеркнуть, что препараты элькар и корилип разрешены к применению у новорожденных детей.
Также методом случайной выборки для контроля были отобраны 15 детей (по 5 из каждой группы), для лечения которых использовали только стандартную терапию. Дети, получавшие метаболическую коррекцию, и пациенты, которым назначалась только стандартная терапия, были сопоставимы по антропометрическим показателям. Эффективность лечения оценивалась по динамике массоростовых параметров детей и контрольными анализами активности митохондриальных ферментов через 1 мес от начала терапии и через 2 мес по окончании курса лечения.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что у детей с большей степенью задержки внутриутробного развития выявляются более выраженные нарушения клеточного метаболизма (табл. 1). Средние показатели активности ферментов клеточной энергетики у детей с задержкой внутриутробного развития достоверно снижены по сравнению с нормой (р<0,05). Параметры активности ферментов у детей с 1-й и 2-й степенью задержки внутриутробного развития достоверно не различались (р<0,5), а показатели при 3-й степени задержки внутриутробного развития достоверно ниже, чем при 2-й степени, за исключением а-глицерофосфатдегидрогеназы, активность которой повышена (р<0,05). В то же время активность глутамат-дегидрогеназы не зависела от степени задержки внутриутробного развития (см. табл. 1).
Наиболее важно, на наш взгляд, изменение активности сукцинатдегидрогеназы и лактатдеги-дрогеназы: при нарастании степени задержки внутриутробного развития отмечено снижение активности сукцинатдегидрогеназы, что характеризует прогрессирующее угнетение аэробного пути метаболизма. Наряду с угнетением активности сукци-натдегидрогеназы заметно снижался уровень лак-татдегидрогеназы. В совокупности это отражает угнетение как аэробного, так и анаэробного пути клеточного энергообмена, что для клетки является энергетической «катастрофой» (см. табл. 1).
Катамнестическое наблюдение осуществлено за 45 детьми с задержкой внутриутробного развития: из них 30 (по 10 пациентов с разной степенью задержки внутриутробного развития) получили помимо стандартной терапии метаболический комплекс в виде перорального раствора элькара и ректальных свечей корилипа. Полученные резуль-
Таблица 1. Показатели активности ферментов энергетического обмена (в усл.ед.) у детей с разной степенью задержки внутриутробного развития (визуальная оценка; М±ш)
Фермент 1-я группа (я=42) 2-я группа (п=26) 3-я группа (п=18) р1 р2 Здоровые дети 10—25 дней жизни (я=18)
СДГ 11,43±0,28** 11,74±0,3** 10,63±0,46** <0,7 <0,05 15,67±0,13
ГФДГ 5,0±0,18* 4,65±0,26* 5,59±0,33 <0,7 <0,08 5,9±0,1
ГДГ 4,23±0,17* 4,16±0,16* 4,54±0,24* <0,7 <0,7 5,46±0,19
ЛДГ 9,43±0,27* 10,0±0,3* 8,74±0,31* <0,5 <0,05 12,3±0,21
Примечание. р1 — достоверность различий показателей между детьми с 1-й и 2-й степенью задержки внутриутробного развития; р2 — достоверность различий показателей между детьми со 2-й и 3-й степенью задержки внутриутробного развития. Достоверность различий показателей между детьми с задержкой внутриутробного развития и здоровыми детьми:* — р<0,05, ** — р<0,005. Здесь и в табл. 2: СДГ — сукцинатдегидрогеназа; ГФДГ — глицерофосфатдегидрогеназа; ГДГ — глутаматдегидрогена-за; ЛДГ — лактатдегидрогеназа
таты свидетельствуют о более выраженном нарастании активности сукцинатдегидрогеназы на фоне лечения у детей с 3-й степенью задержки внутриутробного развития по сравнению с детьми с 1-й и 2-й степенью задержки внутриутробного развития (табл. 2, рис. 1). Однако, это не сопровождалось
аналогичным нарастанием темпов прироста массы тела, которое при 1-й степени задержки внутриутробного развития было наиболее выраженным (рис. 2). Длина же тела активнее увеличивалась у детей с 3-й степенью задержки внутриутробного развития (рис. 3).
Таблица 2. Динамика цитохимических показателей у детей с разной степенью задержки внутриутробного развития, получивших курс метаболической терапии (визуальная оценка; М±ш)
Фермент 1-я группа (я=10) 2-я группа (я=10) 3-я группа (я=10)
до лечения после лечения до лечения после лечения до лечения после лечения
СДГ 11,93±0,23* 16,8±0,3 11,12±0,19* 16,3±0,41 11,38±0,78* 16,5±0,23
ГФДГ 5,86±0,77 6,0±0,5 4,35±0,82 5,78±0,43 5,03±0,36* 6,1±0,18
ГДГ 4,31±0,37* 5,8±0,3 4,22±0,46* 5,64±0,25 4,14±0,41* 6,0±0,15
ЛДГ 9,51±1,23* 12,0±0,75 8,6±0,36* 11,75±0,7 8,05±0,13* 12,2±0,6
Примечание. * — достоверность различий показателей до и после лечения у детей с разной степенью задержки внутриутробного развития (р<0,05).
а б а б а б
1-я степень 2-я степень 3-я степень ЗВУР
Рис. 1. Отношение показателей активности сукцинатдегидрогеназы до и после 1 мес лечения у детей с задержкой внутриутробного развития (ЗВУР), получавших только стандартную терапию (а) и у детей, получавших метаболический комплекс (б).
г
Рис. 2. Разница массы тела до и после 1 мес лечения у детей с задержкой внутриутробного развития (ЗВУР), получавших только стандартную терапию (а), и у детей, получавших метаболический комплекс (б).
Этот парадокс объясняется значительным исходным угнетением клеточного метаболизма у детей с задержкой внутриутробного развития 3-й степени, функционированием энергетически менее выгодного глицерофосфатного шунта, в результате чего организм длительное время испытывал энергетический дефицит. На фоне метаболической стимуляции отмечается не только усиление ферментативной активности митохондрий, но и увеличение их количества, что требует определенного времени. Поэтому первоочередное расходование энергии приходится на рост скелета, а затем уже и на прирост массы тела. Это отражает закономерность развития ребенка в постнатальной жизни — сначала растет скелет, а затем масса тела.
Сравнительный анализ активности клеточных ферментов у детей с задержкой внутриутробного развития на фоне метаболической терапии и без таковой демонстрирует более медленное восстановление показателей клеточного энергообмена и, как следствие, отставание в нарастании массы тела в группе детей, не получающих метаболической коррекции (см. рис. 1, 2; рис. 4—6).
С течением времени отмечалась некоторая тенденция к повышению активности клеточных ферментов у детей с задержкой внутриутробного развития, не получавших энерготропной терапии, но повышение было менее выраженным по сравнению с детьми, в лечении которых были использованы элькар и корилип. Увеличение антропометрических параметров (масса и длина тела) оказалось незначительным, ниже возрастных нормативов, особенно у детей с 3-й степенью задержки внутриутробного развития; у них имела место задержка темпов как физического, так и психомоторного развития.
Полученные данные обосновывают необходимость проведения метаболической коррекции всем детям с задержкой внутриутробного развития, особенно при 2-й и 3-й степени задержки. К стандартной терапии целесообразно добавлять метаболический комплекс, в частности элькар в сочетании с корили-пом. Длительность лечения может быть уточнена с помощью проводимого в динамике (через 1 и 2 мес от начала терапии) мониторинга цитохимической активности ферментов клеточного энергообмена.
1-я степень
2-я степень
3-я степень ЗВУР
Рис. 3. Разница длины тела до и после 1 мес лечения у детей с задержкой внутриутробного развития (ЗВУР).
1-я степень 2-я степень 3-я степень ЗВУР
Рис. 4. Отношение показателей активности а-глицерофосфатдегидрогеназы до и после 1 мес лечения у детей с задержкой внутриутробного развития (ЗВУР), получавших только стандартную терапию (а), и у детей, получавших метаболический комплекс (б).
а б а б а б
1-я степень 2-я степень 3-я степень ЗВУР
Рис. 5. Отношение показателей активности глутаматдегидрогеназы до и после 1 мес лечения у детей с задержкой внутриутробного развития (ЗВУР), получавших только стандартную терапию (а), и у детей, получавших метаболический комплекс (б).
1,6
а б а б а б
1-я степень 2-я степень 3-я степень ЗВУР
Рис. 6. Отношение показателей активности лактатдегидрогеназы до и после 1 мес лечения у детей с задержкой внутриутробного развития (ЗВУР), получавших только стандартную терапию (а) и у детей, получавших метаболический комплекс (б).
ЛИТЕРАТУРА
1. Стрижова Н.В., Лисицина Г.Н. Оптимизация лечения внутриутробной задержки развития плода. Пробл ре-прод 2002; 8: 2: 62—65.
2. Дементьева Г.М. Оценка физического развития детей. М 2001; 15—20.
3. Сухорукое В.С. Проблемы нарушений клеточной энергетики в современной медицине. В кн.: Нарушение клеточного энергообмена у детей. Под редакцией В.С. Сухорукова, Е.А. Николаевой. М: Атес Медика Софт 2004; 3—17.
4. Николаева Е.А. Эффективность патогенетической терапии митохондриальных заболеваний, обусловленных дефектами дыхательной цепи и окислительного фосфорилирования у детей. М: Атес Медика Софт 2004; 18—27.
5. Helton E., Darragh R., Francis P. Metabolic aspects of myocardial disease and a role for L-carnitine in the treat-
ment of childhood cardiomyopathy. Pediatrics 2000; 105: 6: 1260—1270.
6. Roe C.R., Coates P.M. Mitochondrial fatty acid oxidation disorders. In: C.R.Scriver, A.L.Beaudet, W.S.Sly, D.Balle eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. New York: McGraw Hill 1995; 1501—1533.
7. Bresolin N., BetL., Binda A. Clinical and biochemical correlations in mitochondrial myopathies treated with coenzyme Q10. Neurology 1988; 38: 892—899.
8. Campos Y., Huertas R., Lorenzo G. Plasma carnitine insufficiency and effectiveness of L-carnitine therapy in patients with mitochondrial myopathy. Muscle Nerve 1993; 16: 150—153.
9. Брин И.Л. Элькар в педиатрии. М 2006; 5—6.
Поступила 10.12.07
