CC BY
21
Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 6 (55)/2010
Нарушения иммунологической памяти на АКДС-вакцинацию вследствие перинатального ВИЧ-контакта и антиретровирусной химиопрофилактики: коррекция Аффинолейкином
М.Н. Кузьмина1 (mnkuzmina@mail.ru), Е.В. Чепрасова2 (evchep@pochta.ru),
В.В. Свиридов3 (valery_sviridov@mail.ru), А.М. Николаева4 (a.m.nikolaeva@mail.ru), В.П. Петровских4, Т.М. Афанасьева4, Т.С. Селезнева5 (tatsel007@mail.ru),
А.Н. Мац3 (anmatzos@gmail.com)
1 Инфекционная клиническая больница № 1 г. Ярославля
2 Ярославская государственная медицинская академия
3 НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова РАМН, Москва
4 Филиал ФГУП «НПО «Микроген» МЗиСР РФ «Пермское НПО «Биомед»
5 Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва
Резюме
По сравнению со здоровыми дети из группы R75 на пике ревакцинаторного ответа слабее реагируют на дифтерийный анатоксин и коклюшный компонент АКДС-вакцины, у них синтезируется меньше антител изотипа IgG и всех его субклассов, а также ^А, но повышена продукция IgM. Их ответ отличается избыточной несбалансированной экспансией CD4+ Т- и -уЪТ-клеток (типичной для ранней стадии ВИЧ-инфекции). Они слабее формируют гиперчувствительность замедленного (ГЗТ) и немедленного (ГНТ) типа к анатоксинам. Аффинолейкин при вакцинации АКДС детей из группы R75 возвращает к гомеостатической норме содержание в крови CD4+ Т-, CD8+ Т- и уЬТ-клеток, адъювантирует ГЗТ и ГНТ и, по данным ИФА, нормализует IgG1- и IgG2-ответ на дифтерийный анатоксин, нормализует ГЗТ и ГНТ, а также адъювантирует гуморальный ответ на столбнячный анатоксин и частично восстанавливает гуморальный ответ на коклюшный компонент АКДС. Таким образом, Аффинолейкин восстанавливает нарушенную иммунокомпетентность и иммунологическую память. Ключевые слова: перинатальный ВИЧ-контакт, антиретровирусная химиопрофилактика, АКДС-вакцинация, Аффино-лейкин
Impairments of Immunological Memory on DTP-vaccination Owing to the Perinatal HIV-exposure and Antiretroviral Chemoprophylaxis: Correction by Affinoleukin
M.N. Kuzmina1 (mnkuzmina@mail.ru),
E.V. Cheprasova2 (evchep@pochta.ru),
V.V. Sviridov3 (valery_sviridov@mail.ru),
A.M. Nikolaeva4(a.m.nikolaeva@mail.ru), V.P. Petrovskich4,
T.M. Afanasieva4, T.S. Selezneva5 (tatsel007@mail.ru),
A.N. Matz3 (anmatzos@gmail.com)
1 Infectious Dseases Hospital № 1 of Yaroslavl
2 Yaroslavl State Medical Academy
3 I.I. Mechnikov Research Institute of Vaccines and Serums, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
4 Research and Manufacturing Amalgamation«Biomed»in Perm (Branch of the Federal Unitary Enterprise - Research Manufacturing Amalgamation «Microgen», RF Ministry of Health)
5 Central Research Institute of Epidemiology, of Federal Service for Surveillance on Consumer Rights Protection and Human WellBeing, Moscow
Abstract
In comparison with healthy children, those from the group R75 at the height of revaccination response, give a lower response to the diphtheria toxoid and pertussis component of DTP-vaccine. A lower antibody concentrations of IgG isotype and all its subtypes, and also IgA, is synthesized in them, but the production of IgM is excessive. Their response is distinct in superfluous unbalanced expansion of CD4+T- and ybT-cells (typical for an early stage of a HIV-infection). They form delayed and immediate hypersensitivity to toxoids in a less degree. During the DTP-vaccination of children from R75 group, Affinoleukin retrieves the amount of CD4+ T-, CD8+ T- and Y&T-cells in blood to the homeostatic norm, intensifies delayed and immediate hypersensitivity, and normalizes IgG1- and IgG2-response to the diphtheria toxoid, normalizes the delayed and immediate hypersensitivity and intensifies humoral response to tetanus toxoid, and partly retrieves the humoral immunity to the pertussis component of DTP-vaccine, so that it recovers the aberrant immunocompetence and immunological memory.
Key words: perinatal HIV-contact, antiretroviral prophylaxis, DTP-vaccination, Affinoleukin
Введение
ВИЧ-инфекция продолжает распространяться среди женщин репродуктивного возраста. Антиретровирусная химиопрофилактика (АРВП) во время беременности в 4 - 20 раз повышает частоту рождения ВИЧ-негативных детей у ВИЧ-инфицированных матерей [51]. Количество детей, перинатально ВИЧ/АРВП-экспонированных (группа R75), возрастает. В 2009 году в России было примерно 170 тыс. ВИЧ-инфицированных молодых женщин. У них уже родилось 52 тыс. детей, из которых 32 тыс. благодаря АРВП не заразились [9]. К 2020 году детей группы R75, подлежащих вакцинации по Национальному календарю прививок, может быть не менее 4 миллионов.
Для этого контингента инактивированные и живые вакцины клинически безвредны [4, 13, 30, 40], но по поводу эффективности иммунизации суждения не однозначны. По мнению отечественных авторов, дети из группы R75, если судить по среднегеометрическим титрам антител, отвечают на вакцинацию в интервале возрастной нормы [2 - 4, 12, 13]. Но в ряде зарубежных исследований показано, что у ВИЧ/АРВП-экспонированных детей повышен апоптоз Т- и В-лимфоцитов [21, 39], нарушено размножение и созревание CD4+ Т-лимфоцитов [31, 33, 46], на первом году жизни в результате дефицита стволовых клеток уменьшено содержание в крови наивных CD4+ Т-лимфоцитов за счет увеличения числа дифференцированных Т-клеток в состоянии постоянной активации [20, 44, 45].
Анемия и нейтропения нормализуются в первые годы жизни, но функциональная несостоятельность Т-клеток сохраняется до 10 лет [31, 46]. Вероятно, как и при ВИЧ-инфекции, иммунокомпетентность детей группы R75 нарушена (altered immunocompetence), а их ответ на вакцинацию субоптимален [30, 53]. Помимо повышенной заболеваемости и смертности [24, 52], восприимчивости к условно-патогенным возбудителям [40, 42, 43] и нарушений метаболизма [54] это проявляется слабой способностью CD4+ Т-лимфоцитов к пролиферативному ответу, выработке цитокинов [19, 24] и формированию при вакцинации иммунологической памяти [18, 32, 35, 38, 41, 50]. Сниженная иммунизабельность детей из группы R75 - одна из реальных проблем календарной вакцинации. На практике для ее решения имеется два подхода -введение в схему дополнительной ревакцинации или применение иммунокорригирующих лекарственных средств.
Цель данной работы - показать эффективность второго подхода.
Материалы и методы
Сформированы три группы детей, сопоставимые по возрасту и полу: (I) условно здоровые (ВИЧ-неэкспонированные), рожденные ВИЧ-нега-тивными матерями (21 ребенок); (II и III) ВИЧ/ АРВП-экспонированные, то есть ВИЧ-негативные,
рожденные ВИЧ-инфицированными матерями после анте- и постнатальной АРВ-химиопрофилактики (соответственно 20 и 20 детей, находившихся под наблюдением Ярославского областного центра по профилактике и борьбе со СПИДом). Комплектация групп была растянута во времени, группы II и III рандомизированы. Трое ВИЧ/АРВП-экспонированных детей были исключены из исследования в связи с обнаружением серопозитивности по ВИЧ в возрасте 18 месяцев.
У 27 ВИЧ-положительных матерей до родов была III латентная, у 11 - НА, Б или В стадии ВИЧ-инфекции. Кроме ВИЧ-инфекции выявлены вирусный гепатит С (у 12), вирусные гепатиты В и С (у 2), сифилис (у 3), ОРВИ и ангина (у 10), активный туберкулез (у 1), анемия (у 22). В четырех случаях роды были преждевременные, в двух - родились двойни, в трех - родоразрешение кесаревым сечением.
Во II и III группах у 6 детей вес при рождении был меньше 2500 граммов, 39 были вскормлены искусственно, у 15 до АКДС-вакцинации диагностирована анемия, у 10 - рахит, у 17 - атопическая экзема, у 9 - постнатальная энцефалопатия, у 3 - кандидоз слизистой полости рта, у 5 - врожденные пороки сердца. У 11, 16, 21 и 29 детей в сыворотках крови были выявлены антитела ^ соответственно к токсоплазмам, хламидиям, вирусу гепатита С и цитомегаловирусу.
По инструкции (приказ Минздрава России № 606 от 19.12.2003 г.) 38 женщинам, начиная не ранее 14-й недели беременности и до родов, проводили АРВП: 22 женщинам - азидотимидином или фосфазидом (0,2 г трижды в день), 15 женщинам - комбинацией невирапина (0,2 г дважды в день) и комбивира (0,3 г зидовудина и 0,15 г ламивудина дважды в день) и одной - по смешанной индивидуальной схеме. Во время родов 32 женщинам вводили в вену азидотимидин, двум - перорально невирапин, еще двум - комбивир с невирапином во всех случаях однократно; одной женщине, у которой ВИЧ-инфекция была выявлена только в родах, АРВП не проводили, но ее ребенок прошел АРВП. 36 новорожденным в течение шести недель вводили ретровир (0,002 г на кг веса каждые шесть часов), четырем - в течение трех дней - невирапин (0,002 г на кг веса каждый день). 12 детей с шести недель до года перорально получали бактрим 150 мг/м2 поверхности тела в день, трижды в неделю. Еще 12 детей получили неполный курс бактрима.
Как показано в таблице 1, все дети были привиты по обычной схеме (три иммунизации и ревакцинация) отечественной АКДС-вакциной в стандартной дозе 0,5 мл внутримышечно в бедро. За 2 - 4 недели до вакцинации и одновременно с каждой из трех инъекций вакцины детям III группы подкожно вводили по 0,5 ед. препарата Аффино-лейкин производства филиала ФГУП «НПО «Микроген» МЗиСР РФ «Пермское НПО «Биомед».
Аффинолейкин представляет собой комплекс низкомолекулярных белков (5 - 8 кДа), экстрагиро-
Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 6 (55)/2010
Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 6 (55)/2010
Таблица 1.
Дизайн исследования
Возраст детей(месяцы) Лабораторные анализы Вакцинация Введение аффинолейкина
При рождении Гемограмма Биохимический анализ крови Антитела к ВИЧ у ВИЧ- и АРВП-экспонированных
5 0,5 ед.
3 Гемограмма Биохимический анализ крови Иммунограмма I АКДС 0,5 ед.
4,5 II АКДС 0,5 ед.
6 Гемограмма Биохимический анализ крови Иммунограмма Антитела к ВИЧ у ВИЧ- и АРВП-экспонированных III АКДС 0,5 ед.
12 Гемограмма Биохимический анализ крови Иммунограмма Антитела к ВИЧ у ВИЧ- и АРВП-экспонированных
18 Гемограмма Биохимический анализ крови Иммунограмма Антитела к ВИЧ у ВИЧ- и АРВП-экспонированных IV АКДС
ванных и очищенных по оригинальной технологии из лейкоцитарных мембран человека [7]. Одна единица препарата эквивалентна 5 - 108 лимфоцитов, активированных вирусом Сендай.
Кроме АКДС все дети I, II и III групп были вакцинированы в соответствии с Национальным календарем прививок против гепатита В и полиомиелита. I группа была вакцинирована БЦЖ в роддоме. Детей II и III групп вакцинировали БЦЖ-М после отрицательной реакции Манту на 9 - 18-м месяце жизни, за исключением одного ребенка из группы III с положительной реакцией Манту. Наряду с вакцинами и АРВ-химиопрепаратами дети II и III групп в связи с интеркуррентной патологией получали анти-гистаминные средства, поливитамины, препараты железа и пробиотики (бифиформ, линекс).
Кровь и сыворотки получали через 3 - 4 недели после ревакцинации. С помощью проточной лазерной цитометрии (цитофлуориметр FACSCalibur [Becton Dickinson Immunocytometry Systems]), применяя мышиные моноклональные антитела к поверхностным маркерам CD3 (PerCP-конъюгат), TCRyS (FITC-конъюгат) той же фирмы, а также программное обеспечение CELL QUEST, в крови определяли содержание CD4+, CD8+ и убТ-лимфоцитов. В сыворотках титровали антитела к дифтерийному токсину (в культуре клеток яичника хомячка, в реакции латекс-агглютинации и в иммунофермент-
ном анализе), к столбнячному анатоксину (в имму-ноферментном анализе), к коклюшным бактериям (в иммуноферментном анализе и реакции агглютинации бордетелл). Изотипы иммуноглобулинов (^, ^М, ^А) и субклассы ^ определяли с помощью изотип- и субкласс-специфичных моноклональных антител в ИФА.
Для выявления гиперчувствительности немедленного и замедленного типа (ГНТ и ГЗТ) к дифтерийному (реакция Молони-Целлера) и столбнячному анатоксинам внутрикожно вводили 0,05 мл раствора Кока, содержащего 0,05 Lf первого или 0,025 Lf второго анатоксина, и через 0,5 и 72 часа сравнивали кожные реакции на введение анатоксинов и инъекцию чистого раствора Кока, отмечая размеры гиперемии, везикулы и папулы.
Для оценки значимости межгрупповых различий использовали ранговые критерии Манна-Уитни, Фишера, Розенбаума и Бирюкова-Левиной.
Протокол клинического исследования был рассмотрен и одобрен Этическим комитетом Ярославской государственной медицинской академии (протокол № 5 от 28.11.2005 г.).
Результаты и обсуждение
Наиболее адекватная характеристика иммунологической памяти - это параметры ревакци-наторного ответа, представленные в таблицах 2
Таблица 2.
Иммунологические показатели ответа (Т-клетки, гиперчувствительность немедленного и замедленного типа) на первую ревакцинацию АКДС
показатели здоровые Группы R75 (вич/арвп- экспонированы) различия ранжированных рядов I, II и III. Критерий P Эффект Аффино- лейкина
вакцинация без Аффинол. (п = 21) I вакцинация без Аффинол. (п = 20) II вакцинация с Аффинол. (п = 20) III
Содержание CD4+ Т-лимфоцитов в крови* Медиана (х 109/л) 1,6 2,01 1,4 Отличие II от III по критерию U (Манна-Уитни) при P = 0,05 Возврат к норме
Отношение CD4/CD8 в крови* Медиана 1,6 2,21 1,7 Отличие II от I и III по критерию Розенбаума Q = 9 при P = 0,01 Возврат к норме
Содержание YST-лимфоцитов в крови* Медиана (х 109/л) 0,16 0,25Т 0,16 Отличие II от I и III по критерию Розенбаума Q = 7 при Р = 0,05 Возврат к норме
ГЗТ-гиперемия к дифтерийному анатоксину (% положительных реакций) 65 45 і 751 Отличие II от I и III по критерию Фишера при Р = 0,025 + 0,011 Усиление ГЗТ
ГНТ-гиперемия к дифтерийному анатоксину (% положительных реакций) 75 65 і 901 Отличие II от III по критерию Фишера при Р = 0,025 Усиление ГНТ
ГНТ-везикула к дифтерийному анатоксину (% положительных реакций) 35 45 25 і Отличия II от I и III незначимы Тенденция к нормализации
ГЗТ-гиперемия к столбнячному анатоксину (% положительных реакций) 45 40 701 Отличие II от I и III по критерию Фишера при Р < 0,05 Возврат к норме
ГНТ-гиперемия к столбнячному анатоксину (% положительных реакций) 45 50 45 Отличие II от III по критерию Фишера при Р < 0,05 Возврат к норме
ГНТ-везикула к столбнячному анатоксину (% положительных реакций) 10 251 10і Различия незначимы Тенденция к нормализации
* Проточная лазерная цитометрия с моноклональными антителами.
и 3, а также на рисунках 1 - 5. Ответ на первую ревакцинацию АКДС у ВИЧ/АРВП-экспонированных (группа II) формировался, как видно из рисунка 1 и таблицы 2, в условиях избыточной несбалансированной экспансии CD4+ Т- и убТ-клеток, типичной для ранней (либо непрогрессирующей) стадии ВИЧ-инфекции [16, 34, 36, 49], а также для ВИЧ/АРВП-экспонированных детей [48, 55]. Однако экспансию убТ-клеток у таких детей при АКДС-ревакцинации мы обнаружили впервые.
По сравнению с условно здоровыми детьми ревакцинаторный ответ группы II на дифтерийный анатоксин и коклюшный компонент АКДС-вакцины был значимо снижен (рис. 2Г, Д, Е и 4А, Б8; табл. 2, 3). В сыворотках группы II было меньше противодифтерийных антител изотипа ^ и всех его субклассов, а также ^А, но была повышена концентрация ^М (рис. 2В). Дети из группы II слабее формировали ГЗТ (клеточный иммунитет) и ГНТ (сенсибилизацию) к дифтерий-
ному и столбнячному анатоксинам (см. рис. 2А, Б; рис. 3А, Б). Все это можно рассматривать как признаки нарушенной иммунокомпетенции, свойственные ВИЧ-инфицированным вообще и подвергающимся активной антиретровирусной химиотерапии в частности [33, 39, 40, 46]. Антиретровирусные химиопрепараты, как известно, токсически влияют на миело- и лимфопоэз, а также функции митохондрий [14, 15, 25, 32, 37], и их иммунодепрессивная активность закономерна. Ожидаемая по литературным данным анемия [14, 46] наблюдалась до начала вакцинации АКДС у 15 детей из II и III группы. Однако, судя по графикам рисунка 5А, у ВИЧ/АРВП-экспонированных детей после ревакцинации отмечается значимое нарастание содержания эритроцитов в крови. При этом (рис. 5Б) в группе II имело место существенное снижение содержания нейтрофильных гранулоцитов. Ятрогенная нейтропения, которую и ранее наблюдали
Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 6 (55)/2010
Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 6 (55)/2010
Таблица 3.
Иммунологические показатели ответа на первую ревакцинацию АКДС. Специфические антитела разной функциональной активности и изотипа
Показатели Здоровые Группы R75 (ВИЧ/АРВП-экспонированы) Различия ранжированных рядов I, II и III. Критерий Р Эффект Аффинолей- кина
вакцинация без Аффи-нол. (п = 21) I вакцинация без Аффи-нол. (п = 20) II вакцинация с Аффинол. (п = 20) III
Противодифтерийные антитела к токсину в культуре клеток яичника хомячка (% сывороток с 1од2 титра > 10,32) 90 801 651 Отличие III от I по критерию Фишера при Р = 0,05 Нет возврата к норме
Противодифтерийные антитела в латекс-агглютинации (% сывороток с 1од2 титра > 11,32) 86 671 571 Отличие III от I по критерию Фишера при Р = 0,05 Нет возврата к норме
Противодифтерийные антитела в ИФА (% сывороток с 1од2 титра > 3,85) 62 301 651 Отличие II от I и III по критерию Фишера при Р = 0,025 + 0,011 Возврат к норме
Изотипы* противо- дифтерий- ных антител в ИФА. % сывороток с 1од2 титра > 6,32 1дА 62 451 451 Отличие I от II и III Критерий Фишера Р < 0,05 Нет возврата к норме Увеличение !дМ
> 10,32 1дМ 33 401 551 Отличие III от I и II
> 14,32 1дв 57 451 301 Отличие I от III
Подклассы 1дв проти-водифте-рийных антител в ИФА. % сывороток с 1од2 титра > 10,32 1дв1 43 201 401 Отличие II от I и III Критерий Фишера Р < 0,05 Возврат к норме
> 7,32 1дв2 38 301 451 Отличие III от II
> 7,32 1дв3 38 151 401 Отличие II от I и III
> 12,32 1дв4 48 251 501 Отличие II от I и III
Противостолбнячные антитела в ИФА (% сывороток с 1од2 титра > 1,92) 76 75 100| Отличие I от III по критерию Фишера при Р < 0,01 Адъювант
Противококлюшные антитела в ИФА (% сывороток с 1од2 титра > 3,68) 70 101 301 Отличие II от I и III по критерию Бирюкова-Левиной при Р < 0,01 Частичный возврат к норме
Противококлюшные антитела в реакции агглютинации бордетелл (% сывороток с 1од2 титра > 6,32) Медиана 1од2 титра 100 601 55 Отличие II от I по критерию Фишера при Р < 0,01 Частичный возврат к норме
10,32 7,821 8,32| Отличие II от III по критерию Розенбаума Q = 7 при Р = 0,05
* С учетом изотип- и субкласс-специфичных моноклональных антител.
у ВИЧ/АРВП-экспонированных детей [14, 17], в нашей работе была компенсирована в группе III введением Аффинолейкина (см. рис. 5Б).
При АКДС-вакцинации ВИЧ/АРВП-экспониро-ванных детей Аффинолейкин возвратил к гомеостатической норме содержание в крови CD4+ и CD8+ Т- и убТ-клеток (см. рис. 1, табл. 2), адъювантировал ГЗТ и ГНТ и, по данным ИФА, нормализовал гуморальный ответ (^1, 2, 3 и 4) на дифтерийный
анатоксин (см. рис. 2В и Е, табл. 2), нормализовал ГНТ и адъювантировал ГЗТ и гуморальный ответ на столбнячный анатоксин (см. рис. ЗА и В, табл. 3), а также частично восстановил гуморальный ответ на коклюшный компонент АКДС (см. рис. 4А, табл. 3).
Можно предполагать, что Аффинолейкин способствовал возвращению нарушенной иммунокомпетентности и иммунологической памяти к норме. Эта гипотеза имеет некоторые основания, посколь-
Рисунок 1.
Ответ на первую ревакцинацию АКДС. Восстановление гомеостатической нормы под действием Аффинолейкина. Содержание в крови: (А) CD4+ Т-лимфоцитов (х 109/л), (Б) уЬТ-лимфоцитов (х 109/л) и (В) индекса CD4/CD8 (значимость межгрупповых различий - в таблице 1)
□ Условно здоровые дети (I) □ ВИЧ/АРВП-экспонированные (II)
□ ВИЧ/АРВП-экспонированные и вакцинированные с Аффинолейкином (III)
2,0
1,5.
1,0.
0,5.
0,0
0,25
0,20
0,15.
0,10.
0,05
0,00
2,5
2,0
1,5.
1,0.
0,5
0,0
Рисунок 2.
Ответ на первую ревакцинацию АКДС: (А) ГЗТ к дифтерийному анатоксину, (Б) ГНТ к дифтерийному анатоксину, (В) изотипы иммуноглобулинов и субклассы IgG, (Г) антитела к дифтерийному токсину в культуре клеток яичника хомячка, (Д) антитела к дифтерийному анатоксину в РЛА, (Е) антитела к дифтерийному анатоксину в ИФА (обозначение групп - как в подписи к рисунку 1. Значимость межгрупповых различий - в таблицах 1 и 2)
80
70
60
50
40
30
20
10
0
100
80
60
40
20
0
100
80
60
40
20
0
Б 80
70
60
50
40
30
20
10
0
ІдС !дС1!дС2 ІдС3 ІдС4 ІдА 1дМ
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Е
ку в других исследованиях Аффинолейкин адъюван-тировал иммунизацию часто болеющих детей вакциной против гепатита В [10], полисахаридной пневмококковой вакциной детей с рецидивирующим бронхитом [1] и ревматическими заболеваниями
[11], а также потенцировал иммунотерапию стафилококковой вакциной атопической экземы с пиоге-низацией [8].
Активное начало препарата Аффинолейкин - это низкомолекулярные антиген-специфичные и не-
В
Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 6 (55)/2010
Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 6 (55)/2010
Рисунок 3.
Ответ на первую ревакцинацию АКДС: (А) ГЗТ к столбнячному анатоксину, (Б) ГНТк столбнячному анатоксину, (В) антитела к столбнячному анатоксину в ИФА
(обозначение групп - как в подписи к рисунку 1. Значимость межгрупповых различий - в таблицах 1 и 2)
80
70
60
50
40
30
20
10
0
50
40
30
20
10
0
100
80
60
40
20
0
Гиперемия
Везикула
Гиперемия
В
Рисунок 4.
Ответ на первую ревакцинацию АКДС: (А) антитела к коклюшному компоненту в ИФА, (Б) антитела к коклюшному компоненту в реакции агглютинации бордетелл
(обозначение групп - как в подписи к рисунку 1. Значимость межгрупповых различий - в таблице 2)
специфичные цитокины (хемокины) Т-клеточного происхождения [5, 6], к которым убТ-клетки экспрессируют рецепторы [28]. Осуществляя свою противовоспалительную функцию, убТ-клетки становятся Т-киллерами для нейтрофилов и макрофагов, экспрессирующих Hsp 60 и Hsp 70 [27].
Зарубежные аналоги Аффинолейкина при лечении иммунодефицитности, включая ВИЧ-инфекцию [26, 47], проявляли похожую фармакодинамику: восстанавливали клеточный иммунитет при анер-
гии [29], отменяли миелосупрессию, вызванную цитостатиками [22], и в культуре клеток подавляли репликацию ВИЧ и продукцию р24, а также обратной транскриптазы [23].
Поствакцинальный период почти у всех детей протекал бессимптомно. В группе I у одного ребенка после первой прививки АКДС наблюдалось повышение температуры тела до 38,6 °С (на 78 введений вакцины 1 случай - 1,3%). В группе II - у трех детей (на 80 введений 6 случаев - 7,5%). В группе III -
Рисунок 5.
Ответ на первую ревакцинацию АКДС: (А) содержание эритроцитов в крови (х 1012/л) - отличие I от II при Р = 0,025 + 0,011 по критерию Фишера; (Б) содержание нейтрофильныхгранулоцитов в крови (х 10Р/л) - различия I и II групп при Р > 0,01 по критерию Фишера. Различия II и III групп при Р = 0,025 + 0,011 по критерию Фишера (обозначение групп - как в подписи к рисунку 1)
у четырех детей (на 80 введений также шесть случаев - 7,5%). Таким образом, применение Аф-финолейкина не повысило частоты проявлений реактогенности вакцины.
Выводы
1. При ревакцинаторном ответе на АКДС-вакцину у ВИЧ/АРВП-экспонированных детей (группа R75)
наблюдаются признаки нарушенной иммунокомпетентности и иммунологической памяти.
2. Календарная вакцинация таких детей против дифтерии и коклюша может быть оптимизирована применением иммунокорригирующего биофармацевтического препарата Аффинолей-кин, который частично восстанавливает эти нарушения. ш
Литература
1. Голубцова О.И., Петрова Т.И., Костинов М.П., Андреева Н.П. Клиническая характеристика применения Аффинолейкина и вакцины «Пнев-мо-23» у детей с рецидивирующими бронхитами // Аллергология. 2006. № 3. С. 29 - 33.
2. Костинов М.П., Пахомов А.В., Снегова Н.Ф. и др. Проблема вакцинации детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей // Детские инфекции. 2005. № 2. С. 31 - 33.
3. Костинов М.П., Снегова Н.Ф., Никитина Т.Н. и др. Вакцинация против ге-мофильной инфекции типа Ь детей, рожденных ВИЧ-инфицированными матерями // Микробиология. 2008. № 4. С. 50 - 55.
4. Костинов М.П., Снегова Н.Ф., Сухинин М.В., Харит С.М. ВИЧ-инфекция. Клинико-диагностические и лечебно-профилактические аспекты. - М.: Боргес, 2004. С. 115 - 125.
5. Мац А.Н. Природа «трансфер-факторной» активности иммунотерапев-тического препарата «Аффинолейкин» // Биопрепараты. 2004. № 4 (16). С. 5 - 31.
6. Мац А.Н., Боков М.Н., Кузьмина М.Н. Концепция низкомолекулярных антигенспецифичных цитокинов и ее новые практические приложения // Аллергология и иммунология. 2008. № 4. С. 444 - 447.
7. Мац А.Н., Перепечкина Н.П., Райхер Л.И. и др. Аффинолейкин - био-фармацевтический препарат для инструктивной противоинфекцион-ной иммунотерапии при недостаточности клеточного иммунитета // Микробиология. 1998. № 2. С. 78 - 83.
8. Мокроносова М.А. Противостафилококковая иммунотерапия у больных атопическим дерматитом // Вестник дерматологии и венерологии. 2009. № 1. С. 88 - 95.
9. Онищенко Г.Г. О проведении в Москве Третьей конференции по вопросам ВИЧ/СПИДа в Восточной Европе и Центральной Азии // ИТАР-ТАСС. 26.10.2009 г. http://www.ami-tass.ru/article/56340.html
10. Соловьева И.Л., Костинов М.П., Кусельман А.И. Особенности вакцинации детей с измененным преморбидным фоном против гепатита В, кори, эпидемического паротита. - Ульяновск, 2006. - 296 с.
11. Тарасова А.А. Состояние специфического иммунитета у детей с иммунопатологическими заболеваниями, вакцинированных в рамках Календаря прививок, и клинико-иммунологический эффект бактериальной и гриппозной вакцин: Автореф. дис. ... докт. мед. наук. - Нижний Новгород, 2006. - 46 с.
12. Харит С.М., Лянко Л.М., Голева О.В. и др. Результаты иммунизации ВИЧ-инфицированных детей против кори и дифтерии // Вопр. совр. педиатрии. 2006. № 2. С. 12 - 16.
13. Харит С.М., Лянко Л.М., Снегова Н.Ф. Проблемы иммунизации детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей // Вакцинация. 2003. № 6 (30). С. 6, 7.
14. Aizire J., Fowler M.G., Wang J. et al. Neutropenia, anemia and skin-rash among HIV exposed infants receiving nevirapine and cotrimoxazole compared to cotrimoxazole prophylaxis alone / XVIII Internat. AIDS Conf. July 18 - 23, 2010. Vienna, Austria. Abstracts. V. 1. M0PE0281.
15. Barret B., Tardieu M., Rustin P. et al. Persistent mitochondrial dysfunction in HIV-1-exposed but uninfected infants: clinical screening in a large prospective cohort // AIDS. 2003. V. 17 (12). P. 1769 - 1785.
16. Bodman-Smith M.D., Williams I., Johnstone R. et al. T-cell receptor usage in patients with non-progressing HIV infection // Clin. Exp. Immunol. 2002. V. 130 (1). P. 115 - 120.
17. Bunders M.J., Bekker V., Scherpbier H.J. et al. Haematological parameters of HIV-1-uninfected infants born to HIV-1-infected mothers // Acta Pae-diatr. 2005. V. 94 (11). P. 1571 - 1577.
18. Bunders M., Thorne C., Newell M.L. Maternal and infant factors and lymphocyte, CD4 and CD8 cell counts in uninfected children of HIV-1-infected mothers // AIDS. 2005. V. 19 (10). P. 1071 - 1079.
19. Chougnet C., Kovacs A., Baker R. et al. Influence of human immunodeficiency virus-infected maternal environment on development of infant interleukin-12 production // J. Infect. Dis. 2000. V. 181 (5). P. 590 - 597.
20. Clerici M., Saresella M., Colombo F. et al. T-lymphocyte maturation abnormalities in uninfected newborns and children with vertical exposure to HIV // Blood. 2000. V. 96 (12). P. 3866 - 3871.
21. Economides A., Schmid I., Anisman-Posner D.J. et al. Apoptosis in cord blood T-lymphocytes from infants of human immunodeficiency virus-infected mothers // Clin. Diagn. Lab. Immunol. 1998. V. 5. P. 230 - 234.
22. Fernandez O., Diaz N., Morales E. et al. Effect of transfer factor on myelo-suppression and related morbidity induced by chemotherapy in acute leukaemias // Br. J. Haematol. 1993. V. 84 (3). P 423 - 427.
23. Fernandez-Ortega C., Dubed M., Ruibal O. et al. Inhibition of in vitro HIV infection by dialysable leucocyte extracts // Biotherapy. 1996. V. 9 (1 - 3). P. 33 - 40.
24. Filteau S. The HIV-exposed, uninfected African child // Trop. Med. Intern. Health. 2009. V. 14 (3). P. 276 - 287.
Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 6 (55)/2010
Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № б (55)/2010
25. Foster C., Lyall H. HIV and mitochondrial toxicity in children // J. Anti-microb. Chemother. 2008. V. 61 (1). P. 8 - 12.
26. Gottlieb A.A., Sizemore R.C., Gottlieb M.S. et al. Rationale and clinical results of using leucocyte-derived immunosupportive therapies in HIV disease // Biotherapy. 1996. V. 9. P. 27 - 31.
27. Hirsh M.I., Junger W.G. Roles of heat shock proteins and gamma delta T-cells in inflammation // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2008. V. 39 (5). P. 509 - 513.
28. Kabelitz D., Wesch D. Features and functions of gamma delta T-lym-phocytes: focus on chemokines and their receptors // Crit. Rev. Immunol. 2003. V. 23 (5 - 6). P. 339 - 370.
29. Kirkpatrick C.H. Transfer factors / Encyclopedia of Immunology, 2nd ed.; Delves P.J.; Roitt I.M., eds.; Academic Press. Harcourt Brace & Company Publishers: New York, 1998. V. 4. P. 2385 - 2389.
30. Kroger A.T., William L., Atkinson W.L. et al. General recommendations ACIP // MMWR. 2006. V. 55 (RR-15). P. 24 - 27.
31. Kuhn L., Kasonde P., Sinkala M. et al. Does severity of HIV disease in HIV-infected mothers affect mortality and morbidity among their uninfected infants? // Clin. Infect. Dis. 2005. V. 41 (11). P. 1654 - 1661.
32. Kuhn L., Meddows-Taylor S., Gray G. et al. Reduced HIV-stimulated T-helper cell reactivity in cord blood with short-course antiretroviral treatment for prevention of maternal-infant transmission // Clin. Exp. Immunol. 2001. V. 123 (3). V. 443 - 450.
33. Kupka R., Msamanga G.I., Aboud S. et al. Patterns and predictors of CD4 T-cell counts among children born to HIV-infected women in Tanzania // J. Trop. Pediatr. 2009. V. 55 (5). P. 290 - 296.
34. Lambert C., Genin C. CD3 bright lymphocyte population reveal gamma delta T-cells // Cytometry. B. Clin. Cytom. 2004. V. 61 (1). P. 45 - 53.
35. Likanonsakul S., Wasi C., Thepthai C. et al. The reference range of CD4+ and CD8+ T- lymphocytes in healthy non-infected infants born to HIV-1 seropositive mothers; a preliminary study at Siriraj Hospital // Southeast. Asian J. Trop. Med. Public. Health. 1998. V. 29 (3). P. 453 - 463.
36. Margolick J.B., Scott E.R., Odaka N., Saah A.J. Flow cytometric analysis of gamma delta T-cells and natural killer cells in HIV-1 infection // Clin. Immunol. Immunopathol. 1991. V. 58 (1). P. 126 - 138.
37. Martin F., Taylor G.P. The safety of highly active antiretroviral therapy for the HIV-positive pregnant mother and her baby: is «the more the merrier»? // J. Antimicrob. Chemother. 2009. V. 64 (5). P. 895 - 900.
38. Miles D.J.C., Gadama L., Gumbi A. et al. Human immunodeficiency virus (HIV) infection during pregnancy induces CD4 T-cell differentiation and modulates responses to bacille Calmette-Guerin (BCG) vaccine in HIV-uninfected infants // Immunology. 2010. V. 129. P. 446 - 454.
39. Miyamoto M., Pessoa S.D., Ono E. et al. Low CD4+ T-cell levels and B-cell apoptosis in vertically HIV-exposed noninfected children and adolescents // J. Trop. Pediatr. 2010; PMID: 20388660.
40. Mofenson L.M., Brady M.T., Danner S.P. et al. Guidelines for the prevention and treatment of opportunistic Infections among HIV-exposed and HIV-infected children // MMWR. Recomm. Rep. 2009. V. 58 (RR-11). P. 1 - 166.
41. Moss W.J., Clements C.J., Halse N.A. Immunization of children at risk of infection with human immunodeficiency virus // Bul. WHO. 2003. V. 81 (1). P. 61 - 70.
42. Mussi-Pinhata M., Freimanis L., Yamamoto A.Y. et al. Infectious disease morbidity among young HIV-1-exposed but uninfected infants in Latin American and Caribbean countries // Pediatrics. 2007. V. 119 (3). P. 694 - 704.
43. Mussi-Pinhata M.M., Motta F., Freimanis-Hance L. et al. Lower respiratory tract infections among human immunodeficiency virus-exposed, uninfected infants // Int. J. Infect. Dis. 2010; PMID: 20452798.
44. Nielsen S.D., Jeppesen D.L., Kolte L. et al. Impaired progenitor cell function in HIV-negative infants of HIV-positive mothers results in decreased thymic output and low CD4 counts // Blood. 2001. V. 98 (2). P. 398 - 404.
45. Ono E., Nunes dos Santos A.M., de Menezes Succi R.C. et al. Imbalance of naive and memory T-lymphocytes with sustained high cellular activation during the first year of life from uninfected children born to HIV-1-infected mothers on HAART // Braz. J. Med. Biol. Res. 2008. V. 41 (8). P. 700 - 708.
46. Pacheco S.E., McIntosh K., Lu M. et al. Effect of perinatal antiretroviral drug exposure on hematologic values in HIV-uninfected children: An analysis of the women and infants transmission study // J. Infect. Dis. 2006. V. 194 (8). P. 1089 - 1097.
47. Pizza G., Chiodo F., Colangeli V. et al. Preliminary observations using HIV-specific transfer factor in AIDS // Biotherapy 1996. V. 91 (3). P. 41 - 47.
48. Rich K.C., Siegel J.N., Jennings C. et al. Function and phenotype of immature CD4+ lymphocytes in healthy infants and early lymphocyte activation in uninfected infants of human immunodeficiency virus-infected mothers // Clin. Diagn. Lab. Immunol. 1997. V. 4 (3). P. 358 - 361.
49. Rossol R., Dobmeyer J.M., Dobmeyer T.S. et al. Increase in delta1+ gamma delta T-cells in the peripheral blood and bone marrow as a selective feature of HIV-1 but not other virus infections // Br. J. Haematol. 1998. V. 100 (4). P. 728 - 734.
50. Slogrove A.L., Cotton M.F., Esser M.M. Severe infections in HIV-exposed uninfected infants: clinical evidence of immunodeficiency // Trop. Pediatr. 2010. V. 56 (2). P. 75 - 81.
51. Sturt A.S., Dokubo E.K., Sint T.T. Antiretroviral therapy (ART) for treating HIV infection in ART-eligible pregnant women // Cochrane Database Syst. Rev. 2010; 3: CD008440.
52. Taha T.E., Graham S.M., Kumwenda N.I. et al. Morbidity among human immunodeficiency virus-1-infected and -uninfected African children // Pediatrics. 2000. V. 106 (6). P. E77.
53. Tejiokem M.C., Njamkepo E., Gouandjika I. et al. Whole-cell pertussis vaccine induces low antibody levels in human immunodeficiency virus-infected children living in sub-Saharan Africa // Clin. Vaccine Immunol. 2009. V. 16 (4). P. 479 - 483.
54. Vigano A., Cerini C., Pattarino G. et al. Metabolic complications associated with antiretroviral therapy in HIV-infected and HIV-exposed uninfected paediatric patients // Expert. Opin. Drug. Saf. 2010. V. 9 (3). P. 431 - 445.
55. Vigano A., Saresella M., Schenal M. et al. Immune activation and normal levels of endogenous antivirals are seen in healthy adolescents born of HIV-infected mothers // AIDS. 2007. V. 21 (2). P. 245 - 248.
короткой строкой
Особенности иммунного ответа недоношенных новорожденных на вакцинацию пневмококковой вакциной
Недоношенные дети имеют повышенный риск инвазивной пневмококковой инфекции, и при этом у них снижен иммунный ответ на прививку конъюгированной вакциной против гемофильной инфекции типа b (ХИБ-вакциной). В настоящее время мало данных о реакции недоношенных младенцев на семивалентную пневмококковую конъюгированную вакцину (PCV7).
Ученые из Университета Ньюкасла (Великобритания) проанализировали результаты иммунизации недоношенных детей по схеме 2 - 3 - 4 месяца препаратом PCV7.
Всего 133 недоношенных и 54 доношенных ребенка были привиты вакцинами PCV7 и MCC (против Neisseria meningitidis группы С), ХИБ, а также против дифтерии, столбняка, коклюша, полиомиелита. IgG определяли в ИФА перед и после иммунизации и через 12 месяцев после бустерной дозы PCV7. Результаты сравнивались с использованием линейного и логарифмического регрессионного анализа. Среднее геометрическое титров антител у доношенных детей было на протективном уровне для всех серотипов. Недоношенные
новорожденные имели более низкие титры антител к сероти-пу 23F. По доле детей с титрами > 0,35 мкг/мл ко всем семи серотипам (кроме 23F) группы доношенных и недоношенных были сопоставимы. В общей сложности 28 из 29 доношенных детей, которые получили бустерную дозу, имели уровни про-тективных антител > 0,35 мкг/мл ко всем серотипам. У одного ребенка был неопределим уровень антител к серотипу 6В. Из 32-х ревакцинированных недоношенных новорожденных девять имели уровни < 0,35 мкг/мл к одному серотипу и один - к двум серотипам. У недоношенных младенцев, не получивших бустерную дозу, среднее геометрическое титров антител ко всем всем семи серотипам (кроме 6B) к 12-му месяцу жизни снизилось. Эти результаты подтверждают необходимость ревакцинации в течение второго года жизни.
Источник:
Responses to a conjugate pneumococcal vaccine in preterm infants immunized at 2,3, and 4 months of age // Clinical and Vaccine Immunology. November 2010. V. 17. Issue 11.
