CC BY
51
jS Гармонизация требований к АКДС-
£ вакцине в проекте ФС Вакцина коклюшно-
q дифтерийно-столбнячная адсорбированная
•О Алексеева И.А., Чупринина Р.П., Перелыгина О.В. I
Й Федеральное государственное бюджетное учреждение
ф «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохране-
I ния Российской Федерации, Москва
|
a Harmonization of the requirements
° to pertussis-diphtheria-tetanus vaccine
in draft Pharmacopoeia Monograph «Vaccine pertussis, diphtheria and tetanus, adsorbed»
Alekseeva I.A., Chuprinina R.P., Perelygina O.V.
Federal State Budgetary Institution "Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products" of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow
r->
АКДС-вакцина представляет собой комплексный лекарственный препарат, содержащий суспензию инактивированных клеток B. pertussis и адсорбированные на алюминия гидрок-сиде дифтерийный и столбнячный анатоксины. Отечественная АКДС-вакцина отличается от зарубежных аналогов значительно более низким содержанием специфических антигенов и вспомогательных веществ. Одна прививочная доза (0,5 мл) содержит 15 Lf дифтерийного анатоксина, 5 ЕС столбнячного анатоксина, 10 млрд инактивированных коклюшных клеток, не более 0,55 мг алюминия гидроксида, не более 50 мкг формальдегида, мертио-лят - в количестве от 42,5 до 57,5 мкг. Благодаря низкому содержанию инактивированных коклюшных клеток и практически 100 % полноте сорбции (допускается не более 1 Lf неад-сорбированного дифтерийного и не более 0,1 ЕС неадсорбированного столбнячного анатоксинов) отечественная АКДС вакцина является препаратом с низкой реактогенностью. Минимальное количество специфических антигенов обеспечивает регламентируемую им-муногенную активность препарата.
Ключевые слова: АКДС-вакцина, цельноклеточный коклюшный компонент, дифтерийный анатоксин, столбнячный анатоксин.
Библиографическое описание: Алексеева И.А., Чупринина Р.П., Перелыгина О.В. Гармонизация требований к АКДС-вакцине в проекте ФС Вакцина коклюшно-дифтерийно-столбнячная адсорбированная //Биопрепараты. - 2013. - № 1. -С. 36-40.
Pertussis-diphtheria-tetanus vaccine is a complex drug, containing B. pertussis inactivated cells suspension as well as diphtheria and tetanus toxoids adsorbed onto aluminum hydroxide. Domestic DTP vaccine differs from it's foreign analogues and is notable for significantly lower content of specific antigens and adjuvants. One vaccine dose (0.5 ml) contains 15 Lf diphtheria toxoid, 5 EC tetanus toxoid, 10 billions of inactivated pertussis cells, aluminum hydroxide no more than 0.55 mg, formaldehyde no more than 50 micrograms, Merthiolate in the range of 42.5 to 57.5 yg. Due to the low content of inactivated pertussis cells and nearly 100% sorption integrity (no more than 1 Lf unadsorbed diphtheria toxoid and not more than 0.1 EU unadsorbed tetanus toxoid) domestic DTP vaccine is a preparation with low reactogenicity. The minimum number of specific antigens provides regulated immunogenic activity of the drug. Key words: DTP vaccine, whole-cell pertussis component, diphtheria toxoid, tetanus toxoid. Bibliographical description: Alekseeva I.A., Чупринина R.P., Перелыгина O.V. Harmonization of requirements of pertussis-diphtheria-tetanus vaccine in the project FS. The vaccine pertussis-diphtheria-tetanus adsorbed//Biopreparations. -2013. - № 1. - P. 36-40.
ПРЕПАРАТЫ
Для корреспонденции:
Алексеева И.А. - главный эксперт лаборатории анатоксинов и антитоксических препаратов Испытательного центра экспертизы качества МИБП ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России Адрес: ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России 119002, Москва, пер. Сивцев Вражек, 41 e-mail: [email protected]
Статья поступила 26.09.2012, принята к печати 01.03.2013 г
Наиболее распространенным препаратом для профилактики дифтерии, столбняка и коклюша является АКДС-вакцина, применяющаяся в нашей стране с 1964 г Широкий охват детей прививками позволил значительно, в сотни раз, снизить заболеваемость и смертность от этих заболеваний[4].
АКДС-вакцина представляет собой комбинированный лекарственный препарат, содержащий суспензию инактивированных клеток Bordetella pertussis и адсорбированные на алюминия гидроксиде дифтерийный и столбнячный анатоксины.
В соответствии с Национальным календарем профилактических прививок курс вакцинопрофилактики детей АКДС-вакциной состоит из трех прививок с интервалами 1,5 мес. и ревакцинацией через 12 мес., в ряде стран проводят дополнительную ревакцинацию в дошкольном возрасте.
АКДС-вакцина - высокоэффективный препарат и может обеспечивать 92-98% профилактическую эффективность [16, 19, 23, 27, 29, 30-32]. Цельноклеточный коклюшный компонент, как и перенесенная коклюшная инфекция, стимулируют выработку как гуморального иммунитета, или ответа по типу Th2, так и клеточного иммунитета, или ответа по типу Th1 [20, 21, 33].
Дифтерийный и столбнячный анатоксины обеспечивают развитие антитоксического иммунитета против дифтерии и столбняка.
Прививочная доза вакцины (0,5 мл) содержит 15 флокулирующих единиц (Lf) дифтерийного анатоксина, 5 единиц связывания (ЕС) столбнячного анатоксина, 10 млрд. инактивированных коклюшных микробных клеток, не более 0,55 мг алюминия гидроксида (Al+3) и не более 50 мкг формальдегида. Вакцина содержит в качестве консерванта мертиолят в количестве от 42,5 до 57,5 мкг в прививочной дозе.
Следует отметить, что в соответствии с рекомендациями ВОЗ существуют ограничения по содержанию антигенов в прививочной дозе АКДС-вакцины. Содержание в прививочной дозе дифтерийного анатоксина не должно превышать 30, а столбнячного анатоксина 25 Lf (в России содержание столбнячного анатоксина выражают в ЕС), содержание инак-тивированных коклюшных бактерий должно быть не более 20 млрд [2].
В статьях Европейской фармакопеи, описывающих требования к комбинированным вакцинам для профилактики дифтерии, столбняка и коклюша у детей, так же как и в рекомендациях ВОЗ, приводятся требования к специфической (иммуногенной) активности вакцин. В соответствии с этими требованиями прививочная доза АКДС-вакцины должна обладать активностью дифтерийного анатоксина - не ниже 30 МЕ, столбнячного анатоксина -
не ниже 40 МЕ, коклюшной вакцины - не ниже 4 МЕ.
В качестве сорбента дифтерийного и столбнячного анатоксинов в комбинированных вакцинах отечественного производства используют алюминия гидроксид. ЕФ и другие международные издания указывают на возможность использования в качестве сорбента солей кальция. Российские комбинированные вакцины содержат, как правило, не более 1,1 мг/мл или 0,55 мг на дозу алюминия гидроксида (в пересчете на алюминий). Требования Европейской фармакопеи к содержанию алюминия гидроксида, допускают более высокое содержание данного сорбента - максимум 1,25 мг на дозу. Многолетний опыт клинического применения отечественной АКДС-вакцины и результаты лабораторных испытаний активности подтверждают обоснованность применяющейся концентрации сорбента.
В российской нормативной документации, содержащей требования к остаточному содержанию формальдегида, указан допустимый предел - не более 100 мкг/ мл (0,1 г/л). В соответствии с современными требованиями ЕФ, этот предел составляет 0,2 г/л. Результаты лабораторных испытаний по данному показателю свидетельствуют о том, что содержание остаточного формальдегида в отечественной АКДС-вакцине не превышает 30 мкг/мл.
В соответствии с требованиями ЕФ [13] концентрация консерванта не должна быть ниже минимально эффективной и не превышать значение, указанное в маркировке более чем на 15 %. В нормативной документации российских производителей вакцины содержание мертиолята лимитировалось значениями (100 ± 20) мкг/мл, затем, в соответствии с требованиями ЕФ [12], допустимые пределы значений данного показателя были сокращены (100 ± 15) мкг/ мл. Результаты многолетних лабораторных испытаний показали, что содержание мертиолята в отечественных вакцинах не превышает 115 мкг/мл, обеспечивая стерильность препаратов на протяжении всего срока годности. В проекте ФС, представленном для публикации в ГФ XII РФ, требование к содержанию мертиолята приведено в соответствие с требованиями ЕФ 6.0 (01/2008): не ниже минимально эффективной концентрации и не более 115 % от значения, указанного на этикетке. Внесение консерванта рекомендовано только для вакцин в многодозовой упаковке.
Коклюшная вакцина
Как указано выше, в соответствии с рекомендациями ВОЗ и требованиями ЕФ 6.0 содержание инактивированных коклюшных клеток в АКДС-вакцине не должно превышать 40 млрд./мл, обеспечивая специфическую
С
активность прививочной дозы коклюшного компонента, равную, как минимум, 4 МЕ. Одновременно в рекомендациях ВОЗ указано, что желательно, соблюдая требования к активности, добиваться возможно более низкого уровня содержания инактивированных коклюшных клеток [2]. Это связывали с тем, что с увеличением количества коклюшных микробных клеток в дозе вакцины возрастает число неблагоприятных реакций у вакцинированных [1]. Отечественная АКДС-вакцина, в отличие от зарубежных аналогов, содержит 20 млрд./мл инактивированных коклюшных клеток.
Специфическую (иммуногенную) активность коклюшной суспензии оценивают в протективном тесте на иммунизированных мышах при внутримозговом заражении летальной дозой бактерий B. pertussis. Данный метод предложен в конце 40-х годов прошлого века специалистами США и является единственным методом в мире, с помощью которого оценивают иммуногенную активность цельноклеточной коклюшной вакцины. Он изложен в материалах ВОЗ [2, 35] и ЕФ 6 и 7 изданий [13, 14]. В нашей стране данный метод оценки используют с 1957 г., с момента применения коклюшной цельноклеточной моновакцины, которая в 1959 г. была заменена коклюшно-дифтерийно-столб-нячной вакциной (КДС), а в 1964 г. - адсорбированной коклюшно-дифтерийно-столбнячной вакциной (АКДС), также содержащей цельноклеточный коклюшный компонент.
В связи с выдвижением гипотезы о типоспецифич-ности противококлюшного иммунитета [24] для изготовления отечественного коклюшного компонента используют производственные штаммы трех главных серотипов - 1.2.3., 1.2.0. и 1.0.3., обладающие высокой биологической активностью, в частности, иммуно-генностью и средней токсичностью. При производстве вакцины в состав коклюшного компонента входят все три сероварианта, взятые в равных соотношениях.
Благодаря низкому содержанию инактивированных коклюшных клеток, коклюшный компонент отечественной АКДС-вакцины характеризуется невысокой остаточной токсичностью. Препарат выдерживает тест по специфической безопасности коклюшного компонента при внутрибрюшинном введении мышам одной дозы для человека (0,5 мл), зарубежные вакцины выдерживают испытание только при введении половины прививочной дозы (0,25 мл) [10]. Низкая остаточная токсичность коклюшного компонента отечественных вакцин обусловлена тщательным отбором коклюшных вакцинных штаммов, особенностями технологии изготовления, совершенствованием условий обезвреживания коклюшного компонента без ущерба для иммуно-генной активности [9].
В настоящее время положение о том, что имеется связь между введением АКДС с цельноклеточным коклюшным компонентом и серьезными поствакцинальными осложнениями, пересмотрено. Пятнадцатилетние наблюдения в США (1981-1995 гг.) методом «случай-контроль» на контингенте в 2 млн. вакцинированных детей 0-6 лет не выявили ассоциации между прививками и патологией ЦНС [25]. В 1980-х годах в
США и Дании проведено четыре исследования, в которых около 1 млн детей было обследовано для оценки взаимосвязи иммунизации с энцефалопатией. Доказательств такой связи не было получено [11, 15, 18, 26, 34]. Десятилетние наблюдения (1993-2002 гг.), проведенные в Канаде, не установили доказательств связи энцефалопатий с введением более чем 6,5 млн. доз коклюшной вакцины [22]. Исследования также показали, что вакцинация АКДС-вакциной не является причинным фактором внезапной смерти младенцев [17, 28]. Таким образом, многолетние исследования в разных странах не обнаружили убедительных данных, подтверждающих связь появления необычных побочных реакций с применением АКДС-вакцины, содержащей цельноклеточный коклюшный компонент. При этом следует учесть, что все рассматриваемые случаи касались применения АКДС-вакцин зарубежного производства, содержащих в 1,5-2 раза больше коклюшного компонента по сравнению с отечественной АКДС-вакциной.
Дифтерийный и столбнячный анатоксины
Рекомендованное ВОЗ содержание дифтерийного и столбнячного анатоксинов в прививочной дозе вакцины не выше 30 и 25 Lf соответственно должно обеспечивать иммуногенную активность не ниже 30 МЕ для дифтерийного анатоксина и не ниже 40 МЕ - для столбнячного анатоксина. Отечественная АКДС-вакцина в прививочной дозе содержит значительно меньшее количество антигенов: 15 Lf дифтерийного анатоксина, 5 ЕС столбнячного анатоксина, которые обеспечивают регламентированную активность.
Специфическую активность дифтерийного и столбнячного компонентов АКДС-вакцины определяют по способности индуцировать резистентность иммунизированных лабораторных животных к летальному заражению дифтерийным и столбнячным токсинами. Специфическую активность дифтерийного анатоксина определяют на морских свинках, столбнячного анатоксина - на белых мышах. Оба теста соответствуют рекомендациям ВОЗ [2] и требованиям ЕФ [13]. Многократные лабораторные испытания специфической (иммуногенной) активности дифтерийного и столбнячного анатоксинов в составе АКДС-вакцины в тестах на животных подтверждают неизменно высокий уровень показателя специфической активности.
Следует отметить, что поскольку величина иммунного ответа выражается в МЕ, тесты по определению специфической активности предусматривают параллельную иммунизацию групп животных несколькими (не менее трех) разведениями изучаемой вакцины и стандартного образца, калиброванного в МЕ. Данный метод множественных разведений требует использования большого количества лабораторных животных. Учитывая рекомендацию Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и других научных целей, а также многолетний опыт, подтверждающий соответствие иммуногенности отечественных вакцин требованиям нормативной документации, в проект ФС для определения специфической активности дифтерийного и столбнячного анатоксинов впервые внесен тест с
ПРЕПАРАТЫ
одним разведением. Тест предусматривает параллельную иммунизацию групп животных одним разведением стандартного образца, калиброванного в МЕ, и одним разведением испытуемой вакцины с последующим летальным заражением для сравнения их специфической активности. Тест предназначен для испытания вакцин при коммерческом выпуске. Необходимые разведения испытуемой вакцины и стандартного образца выбирают на основании ретроспективного анализа тестов на иммуногенность. При внесении изменений в технологию производства вакцины или разработке новых вакцин используют метод множественных разведений.
Важным показателем, характеризующим качество вакцины, является полнота сорбции дифтерийного и столбнячного анатоксинов. Адсорбция активных компонентов на гидроокиси алюминия позволяет значительно снизить количество антигенов, необходимое для полноценной иммунизации и уменьшить реакто-генность вакцин. По требованиям действующей в России нормативной документации в 1 мл надосадочной жидкости препарата допускается содержание не более 1 Lf неадсорбированного дифтерийного анатоксина и не более 0, 1 ЕС неадсорбированного столбнячного анатоксина. Все серии отечественной АКДС-вакцины соответствуют этому требованию.
В Европейской фармакопее и фармакопеях ряда зарубежных стран требования к полноте сорбции анатоксинов в готовом препарате отсутствуют. Количественное содержание неадсорбированных анатоксинов в надосадочной жидкости не лимитируется. Имеется указание на необходимость валидации процесса адсорбции, гарантирующее состояние препарата в адсорбированном состоянии на протяжении срока годности, степень адсорбции в конце срока годности должна быть не меньше, чем у серий вакцин, проходивших клинические испытания. При сравнительном анализе специфической активности вакцин, содержащих адсорбированные и неадсорбированные анатоксины, и вакцин, содержащих только адсорбированные анатоксины, установлено (неопубликованные данные), что при одинаковом содержании адсорбированных анатоксинов препараты обладают схожей иммуногенной активностью. Присутствие неадсорбированных анатоксинов, не влияющих на специфическую активность многокомпонентных комбинированных вакцин, может являться фактором, отрицательно влияющим на реак-тогенность препарата.
Таким образом, по сравнению с аналогичными зарубежными препаратами, отечественная АКДС-вакцина содержит минимальное количество специфических антигенов, которые, тем не менее, обеспечивают высокую специфическую активность и низкую реактоген-ность препарата.
Результаты клинических исследований, проведенных в России, свидетельствуют о том, что вакцинация отечественной АКДС-вакциной с цельноклеточным коклюшным компонентом достаточно безопасна, защищает детей раннего возраста от тяжелых форм заболеваний и летальных исходов [3, 6, 8]. Ведущие педиатры нашей страны отмечают, что за последние 30 лет ни
одна вакцина отечественного производства не давала серьезного повода усомниться в ее безопасности [7].
Высокое качество отечественной АКДС-вакцины неоднократно было подтверждено при независимой экспертизе. Так, по инициативе ВОЗ в 1981 г было изучено 16 серий АКДС-вакцины, выпускаемой в восьми странах мира разными производителями, с целью сравнения их качества. Шесть вакцин не отвечали требованиям ВОЗ к коклюшной вакцине по иммуногенности и токсичности. Отечественная вакцина характеризовалась оптимальными показателями по всем тестам [5]. До настоящего времени не менялись ни требования к препарату, ни этапы технологического процесса. Это может являться гарантией производства препарата высокого качества.
Литература:
1. Серия технических докладов 274. 16-й доклад. ВОЗ. 1964.
2. Серия технических докладов 800. 40-й доклад. ВОЗ. 1992.
3. Каплина С.П., Иозефович О.В. Иммунологическая эффективность вакцинации против дифтерии и коклюша у детей с патологией нервной системы (данные предварительных исследований) // Эпидемиология. и вакцинопрофилактика. 2011. № 5 (60). С. 33-38.
4. Онищенко Г.Г., Ежлова Е.Б., Мельникова А.А. Актуальные вопросы организации вакцинопрофилакти-ки в Российской Федерации //Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2011. № 5. С. 110-114.
5. Покровский В.И., Онищенко Г.Г., Черкасский Б.Л. Эволюция инфекционных болезней в России в XXвеке. М.: Медицина, 2003. C. 237-259.
6. Таточенко В.К., Намазова Л.С., Харит С.М., Али-кова О.А., Богидаев С.В., Иванова Н.Ю., Краснова Е.М., Кудрина С.А., Лыюрова Т.Н., МешковА Р.Я.,Опейкина Н.Н., ПерминовА О.А., Семенова Л.В., Семеряков В.В., Слизова Т.А., Тарасова А.А., Фассахов Р.С., Шмелева Н.Д. Реактогенность и безопасность адсорбированных вакцин против коклюша, дифтерии и столбняка: результаты наблюдательного многоцентрового исследования // Вопросы современной педиатрии. 2006. T. 5. № 4. C. 32-38.
7. Таточенко В.К., Федоров А.М., Озерецковский Н.А. Профилактика и мониторинг поствакцинальных осложнений. М. 2004. 189 с.
8. Алексеева И.А., Шалунова Н.В., Борисова В.Н., Яковлева И.М., Фельдблюм И.В., Увицкий А.Ю., Семенова В.Д., Грязнова Д.В., Пушкарева Е.В., Николаева А.М., Мельников В.А., Чупринина Р.П., Буданов М.В., Казьянин А.В., Коноплева О.А., Перелыгина О.В. Оценка реактогенности и иммуногенности комбинированной вакцины Бубо-Кок при иммунизации детей против дифтерии, столбняка, коклюша и вирусного гепатита В // Журнал
С39
микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2004. № 5. С. 58-62.
9. Чупринина Р.П. Сравнительная характеристика
^^•токсических свойств коклюшных микробов //Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1975. № 9. C. 111 - 116.
10. Чупринина Р.П., Перелыгина О.В., Алексеева И.А., Озерецковский Н.А. Сравнительная характеристика отечественных и зарубежных вакцин для профилактики коклюша, дифтерии и столбняка //Биопрепараты. 2006. № 4 (24). С. 27-30.
11. Cherry J.D. «Pertussis vaccine encephalopathy»: it is time to recognize it as the myth that it is // JAMA. 1990. V. 263. P. 1679-1680.
12. European Pharmacopoeia 2nd edition. 1980.
13. European Pharmacopoeia 6.0 01/2008:0646.
14. European Pharmacopoeia 7.0 01/2011.
15. Gale J.L., Thapa P.B., Wassilak S.G., Bobo J.K., Men-delman P.M., Foy H.M. Risk of serious acute neurological illness after immunization with diphtheria-tetanus-pertussis vaccine. A population-based case-control study// JAMA. 1994. V. 271. P. 37-41.
16. Greco D., Salmaso S., Mastrantonio P., Giuliano M., TozziA.E., Anemona A., CiofidegliAttiM.L., Giamman-co A., Panei P., Blackwelder W.C., Klein D.L., Wassilak S.G. A controlled trial of two acellular vaccines and one whole-cell vaccine against pertussis // N. Engl. J. Med. 1996. V. 334. P. 341-348.
17. Griffin M.R., Ray W.A., Livengood J.R., Schaffner W. Risk of sudden infant death syndrome after immunization with the diphtheria-tetanus-pertussis vaccine // N. Engl. J. Med. 1988. V. 319. P. 618-623.
18. Griffin M.R., Ray W.A., Mortimer E.A., Fenichel G.M., Schaffner W. Risk of seizures and encephalopathy after immunization with the diphtheria-tetanus-pertussis vaccine // JAMA. 1990. V. 263. P. 1641-1645.
19. Gustafsson L., Hallander H.O., Olin P., Reizenstein E., Storsaeter J. A controlled trial of a two-component acellular, a five-component acellular and a whole-cell pertussis vaccine //N. Engl. J. Med. 1996. V. 334. P. 349-355.
20. Lavigne M.V., Castro M., Mateo N., Deluchi S., Atzori C., Piudo L., Calcagno M., Brero M.L., Manghi M. Whole-cell Bordetella pertussis vaccine component modulates the mouse immune response to an unrelated soluble antigen // Microbes Infect. 2002. V. 4. P. 815-820.
21. Mills K.H., Ryan M., Mcguirk P., Griffin F., Murphy G., Mahon B. The immunology of Bordetella pertussis infection // Biologicals. 1999. V. 27. P. 77.
22. Moore D.L., Le SauxN., Scheifele D., Halperin S.A. Lack of evidence of encephalopathy related to pertussis vaccine: active surveillance by IMPACT, Canada, 19932002// Pediatr. Infect. Dis. J. 2004. V. 23. P. 568-571.
23. Olin P., Rasmussen F., Gustafsson L., Hallander H.O., Heijbel H. Randomised controlled trial of two-component, three-component, and five-component
acellular pertussis vaccines compared with whole-cell pertussis vaccine // Lancet. 1997. V. 350. P. 1569-1577.
24. Preston N.W. Type-specific immunity against whoop-ing-cough//Brit. Med. J. 1963. V. 2. P. 724-726.
25. Ray P., Hayward J., Michelson D., Lewis E., Schwalbe J., Black S., Shinefield H., Marcy M., Huff K., Ward J., Mullooly J., Chen R., Davis R. Encephalopathy after whole-cell pertussis and measles vaccination. Lack of evidence for a causal association in a retrospective case-control study// Pediatr. Infect. Dis. 2006. V. 25. P. 768-773.
26. Shields W.D., Nielsen C., Buch D., Jacobsen V., Chris-tenson P., Zachau-Christiansen B., Cherry J.D. Relationship of pertussis immunization to the onset of neurologic disorders: a retrospective epidemiologic study //J. Pediatr. 1988. V. 113. P. 801-805.
27. Simondon F., Preziosi M.P., Yam A., Kane C.T., Chabirand L., Iteman I., Sanden G., Mboup S., Hof-fenbach A., Knudsen K., Guiso N., Wassilak S., Cadoz M. A randomized double-blind trial comparing a two-component acellular to a whole-cell pertussis vaccine in Senegal // Vaccine. 1997. V. 15. P. 1606-1612.
28. Solberg L. DPT immunization, visit to child health center and sudden infant death syndrome (SIDS). Oslo: Health Council, 1985.
29. Stehr K., Cherry J.D., Heininger U., Schmitt-Grohe S., uberall M., Laussucq S., Eckhardt T., Meyer M., Engelhardt R., Christenson P. A comparative efficacy trial in Germany in infants who received either the Lederle/Takeda acellular pertussis component DTP (DTaP) vaccine, the Lederle whole-cell component DTP vaccine, or DT vaccine // Pediatrics. 1998. V. 101. P. 1-11.
30. Storsaeter J., Hallander H., Farrington C.P., Olin P., Mollby R., Miller E. Secondary analyses of the efficacy of two acellular pertussis vaccines evaluated in a Swedish phase III trial // Vaccine. 1990. V. 8. P. 457461.
31. Storsaeter J., Hallander H.O., Gustafsson L., Olin P. Low levels of antipertussis antibodies plus lack of history of pertussis correlate with susceptibility after household exposure to Bordetella pertussis // Vaccine. 2003. V. 21 (25, 26). P. 3542-3549.
32. Storsaeter J., Olin P. Relative efficacy of two acellular pertussis vaccines during three years of passive surveillance // Vaccine. 1992. V. 10. P. 142-144.
33. Strathdee S.A., Loughlin A.M. Vaccines: past, present, and future // Infectious disease epidemiology / Eds. Nelson K.E., Williams C.M., Graham N.M.H. Gaithersburg (MD): Aspen Publishers, Inc., 2001. P. 255-280.
34. Walker A.M., Jick H., Perera D.R., Knauss T.A., Thompson R.S. Neurologic events following diphtheria-tetanus-per-tussisimmunization//Pediatrics. 1988. V. 81. P. 345-349.
35. WHO. TRS No 941. 2007.
