CC BY
29
Bakum но профилактика
Безопасность и иммуногенность АКДС и инактивированной полиомиелитной вакцин у ВИЧ-серопозитивных детей первого года жизни
Н. Ф. Снегова
гни Институт иммунологии МЗ РФ, Москва
Целью исследования было определение безопасности и иммуногенности детских вакцин у детей, рожденных ВИЧ-инфицированными женщинами.
Вакцинированы 254 ребенка. Все участники исследования были распределены по группам в зависимости от ВИЧ-статуса матери и ребенка. Дети от ВИЧ-инфицированных матерей, без клинических и лабораторных признаков ВИЧ-инфекции (184 ребенка) составили I группу — R75 — «перинатальный контакт». Дети от ВИЧ-серопозитивных матерей перинатально ВИЧ-инфицированные (28 человек), вошли в группу II — В23 — «ВИЧ-инфицированные». Дети (42 ребенка) от ВИЧ-серонегативных матерей, соответственно не инфицированные ВИЧ, составили группу III — ЗК — «здорового контроля». Возраст детей по группам существенно не различался. В декретированные сроки детям вводились коммерческие серии вакцин, зарегистрированных в России: трехвалентная инактивированная полиомиелитная вакцина Solka (Imovax Polio-ИПВ), производства Авентис Санофи, адсорбированная коклюшно-дифтерийно-столбнячная вакцина (АКДС) отечественного производства.
После введения АКДС-вакцины сероконверсия к столбнячному анатоксину отмечалась во всех трех группах в 100% случаев. Защитные титры антител к столбнячному анатоксину наблюдались не менее, чем у 95% детей, независимо от их ВИЧ-статуса. Антительный ответ на дифтерийный анатоксин наблюдался у одинаково большого числа, как в группе «перинатального контакта», так и здоровых детей, и составил более 95%. В то же время, в группе «ВИЧ-инфицированных», сероконверсия зарегистрирована в 89,3%. Число пациентов с защитными титрами антитоксических дифтерийных антител в этой группе было ниже и составило 78,8% (р < 0,05). В то время как аналогичный показатель в группе «перинатального контакта» и «здорового контроля» составил 89,4 и 85,7%.
В результате вакцинации ИПВ вируснейтрализующие антитела к трем штаммам вируса зарегистрированы в 71,9—100% детей. В каждой обследуемой группе были дети, не выработавшие защитных антител. Отмечалась тенденция к сниженному синтезу антител к III типу полиовируса (71,9—88,9%) во всех трех группах, к 1 и 2 типу вирусов полиомиелита синтез специфических антител отмечался в 92,9—100% случаев.
Частота синтеза защитных антител не зависела от наличия или отсутствия ВИЧ-инфекции. Однако средние геометрические титры антител к дифтерийному анатоксину и вирусу полиомиелита типов 1, 2 и 3 у ВИЧ-инфицированных детей были ниже, чем таковые у здоровых детей и детей с «перинатальным контактом». Число побочных эффектов было одинаково низким во всех трех группах.
Ключевые слова: АКДС-вакцина, инактивированная полиомиелитная вакцина, ВИЧ-инфекция, вакцинация
Проблемы, вызываемые ВИЧ-инфекцией у детей, включая меры профилактики, отличаются от таковых у взрослых. Профилактические меры при наличии у детей ВИЧ-инфекции включают вакцинацию согласно календарю прививок, которую обычно проводят, начиная с первых месяцев жизни. Детей, се-ропозитивных при рождении, нужно иммунизировать против тех же самых агентов, что и здоровых детей [1, 2]. Однако из-за опасений, что антигенные стимулы могут вызвать прогрессирование заболевания, вакцины используют осторожно, особенно живые. Введение живой вакцины ребенку с иммунодефицитом может вызвать тяжелые побочные эффекты или генерализованную инфекцию и/или быстрое прогрес-сирование ВИЧ-инфекции вследствие резкой активации лимфоцитов антигеном [3]. В то же время, ВИЧ-инфицированные дети находятся в состоянии повышенного риска относительно инфекционных заболеваний, протекающих тяжело. Это оправдывает подход, при котором все серопозитивные дети подлежат иммунизации согласно стандартному графи-
ку, т. е. до момента окончательной верификации ВИЧ-инфекции [4]. Однако, у детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции рекомендуется заменять живую оральную полиомиелитную вакцину на инакти-вированную, поскольку в результате выделения вируса с фекалиями может произойти заражение членов семьи, особенно матери, которая может также страдать иммунодефицитом вследствие ВИЧ-инфекции [5].
Кроме того, не рекомендуется раннее использование, до момента верификации диагноза ВИЧ-инфекции, вакцины БЦЖ из-за возможной генерализации вакцинальной инфекции у иммуносупрессивно-го реципиента. Поскольку диагностика ВИЧ до 15— 18 месяцев требует применения специальных дорогостоящих методов, таких как полимеразная цепная реакция (ПЦР) или выделение вируса («вирусная нагрузка»), не являющихся повсеместно доступными, решение вопроса о вакцинации БЦЖ отсрочено до 1,5 летнего возраста [6, 7]. Вопрос об эффективности вакцинации таких пациентов не является оконча-
Таблица 1. Уровень охвата вакцинацией детей против дифтерии, столбняка, коклюша, полиомиелита (проспективное исследование)
тельно изученным, а литературные данные противоречивы. В России до недавнего времени не проводилось исследований по изучению безопасности и иммуногенности вакцин, включенных в Национальный календарь прививок для данной категории пациентов. В связи с этим целью настоящего исследования явилась оценка переносимости и иммуногенности вакцины АКДС и инактивированной вакцины против полиомиелита у детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей, в соответствии с общепринятой практикой иммунизации.
Материалы и методы исследования
Проведена плановая вакцинация группы детей от ВИЧ-серопозитивных матерей и детей от ВИЧ-серонегативных матерей, в соответствии с общепринятым графиком иммунизации. 254 ребенка обоего пола находились под наблюдением в течение не менее 12 месяцев после вакцинации. Обследуемые дети были разделены на три группы в соот-
МЕ/мл 3 _ 2,5 -2 -1,5 -1 -0,5 -0 -
Рисунок 1. Динамика концентрации антител к дифтерийному анатоксину в ответ на введение АКДС вакцины +ИПВ
ветствии со своим ВИЧ-статусом и ВИЧ-статусом матерей. Первая группа, R75 — «перинатальный контакт», включала детей от ВИЧ-серопозитивных матерей без признаков перинатального инфицирования ВИЧ. Вторая группа, В23 — «ВИЧ-инфицированные», в которую вошли перинатально ВИЧ-инфицированные дети (группа выделена ретроспективно). Третья группа, ЗК — «здоровый контроль», включала клинически здоровых детей от ВИЧ-серонегатив-ных матерей. Течение ВИЧ-инфекции у детей от ВИЧ-серопозитивных матерей определялось в ходе ежемесячных осмотров на протяжении первых 12 месяцев жизни, далее с интервалом 3 месяца. Состояние каждого ребенка оценивалось по клиническим симптомам и результатам ла6ораторного контроля. Средний возраст детей на момент первичного обращения варьировал по группам: 5,4 + + 1,21 мес. в группе R75, «перинатальный контакт», 8,57 ± 1,88 мес. в группе В23, «ВИЧ-инфицированные», 7,4 + 1,61 мес. в группе ЗК, «здоровый контроль». Участие в исследовании было добровольным, родителям была предоставлена вся необходимая информация по вакцинам, с подписанием информированного согласия.
Коммерческие серии АКДС-вакцины и инакти-вированной вакцины против полиомиелита (Имовакс Полио, производства Авентис Санофи) вводились трехкратно с интервалом 45 дней всем ранее не привитым детям. Введение вакцин сопровождалось предшествующим забором крови для контроля иммунологических и серологических параметров. В соответствии с действующими инструкциями дети предварительно не были привиты против туберкулеза до момента окончательной верификации диагноза, т. е. до 15—18 мес.
Мы проводили наблюдение за детьми с целью выявления реакций и осложнений от вакцинации. Детям измерялась температура в течение 7 дней после каждой вакцинации, результаты фиксировались и предоставлялись нам на следующем визите. Кроме температуры, регистрировались любые общие реакции в виде беспокойства или сонливости, снижения аппетита, и/или местные реакции в виде болезненности при пальпации, отека, гиперемии, инфильтрации в месте введения вакцины.
В НИИВиС им. И. И. Мечникова и Институте полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М. П. Чумакова были выполнены серологические исследования. Определение концентрации противостолбнячных и противодифтерийных антител проведено методом иммуноферментного анализа (ИфА). Твердофазный вариант ИфА проводили в 96-луночных полистироловых планшетах фирмы «Nunc» (Дания). В качестве антигенов использовали дифтерийный (ДАТ) и столбнячный (CAT) анатоксины производства АО «Био-мед». Чувствительность тестов на антитела к дифтерийному и столбнячному анатоксинам определялась путем реакции диагностических иммуноглобулинов с известными титрами противостолбнячных и противо-
Группы пациентов Общее кол-во вакцинированных (чел.) Количество введенных доз вакцины АКДС + ИПВ
3V + R 3V < 3V
1—R75 184 93 (50,5%) 44 (23,9%) 47 (25,5%)
II—В23 28 8 (28,6%) 18 (64,3%) 2 (7,1%)
III—ЗК 42 14 (33,3%) 24 (57,1%) 4 (9,5%)
Итого 254 129 86 53
V — вакцинация; R — ревакцинация
дифтерийных антител. Титры антител к дифтерийному и столбнячному токсинам выражались в международных единицах на миллилитр. Титры противодифтерийных антител были классифицированы по трем группам: < 0,01 МЕ/мл — не защитные, > 0,10 МЕ/мл — защитные, а от 0,01 до 0,09 — условно защитные. Титры противостолбнячных антител > 0,01 МЕ/мл считались защитными, ниже 0,01 МЕ/мл — не защитные.
Определение титров нейтрализующих антител к вирусу полиомиелита типов 1, 2 и 3 проводилось в реакции нейтрализации на клеточной культуре. Концентрация типоспецифических нейтрализующих антител к вирусу полиомиелита > 1 : 4 типов 1, 2 и 3 считалась защитной против данного типа вируса.
Результаты и их обсуждение
Из 254 детей, ставших участниками исследования, 184 ребенка вошли в I группу «перинатального контакта» (1^75), в 28 случаях у детей реализовалась ВИЧ-инфекция, они составили II группу (В23), 42 ребенка составили группу III — «здорового контроля» (ЗК).
Большая часть обследуемой группы детей 137 (74,5%) вакцинирована как минимум тремя дозами вакцины АКДС + ИПВ (табл. 1), и почти половина (50,5%) — получила первую ревакцинацию.
Переносимость вакцинации была хорошей и не различалась по группам. Число детей, у которых после вакцинации АКДС появились общие в виде повышения температуры и местные реакции, было одинаковым во всех трех группах (табл. 2). В одном случае у ребенка из группы «перинатального контакта» отмечался длительный пронзительный плач (более 3 часов). Реакция расценена как «нежелательное явление» на коклюшный компонент АКДС-вакци-ны. В дальнейшем вакцинация успешно продолжена АДС-анатоксином.
Изучение антителообразования у детей разных групп выявло ряд различий в динамике и уровне титров. На рис. 1, 2 представлен антительный ответ на дифтерийный и столбнячный анатоксины. Анализ динамики антителообразования у детей, привитых против дифтерии и столбняка, подтвердил ее зависимость от антигена и кратности введения вакцины.
Процент сероконверсии и серопротекции различался в каждой группе и зависел от антигена. Защитные титры противостолбнячных антител появились у 96,6% всех детей (рис. 2), независимо от ВИЧ-статуса. После каждой очередной прививки наблюдался отчетливый прирост специфических антитоксических антител. Сероконверсия зарегистрирована у всех детей, т. е. в 100% случаев. Число детей с защитными титрами было большим и варьировало незначительно — от 92,3% (в группе «ВИЧ-инфицированных») до 97,8% (в группе «здорового контроля»). Процент се-роконверсии к дифтерийному компоненту вакцины после трехкратного ее введения был практически одинаковым в группе «перинатального контакта» и
Таблица 2. Характеристика клинического течения вакцинального процесса на введение АКДС + ИПВ
Группы детей число детей Частота развития поствакцинальных реакций
бессимптомное слабые реакции средней силы сильные
абс % абс % абс % абс %
1—R75 184 148 87,5 17 10,1 3 1,8 1 0,6
II—В23 28 23 88,5 2 7,6 1 3,8 — —
III—ЗК 42 27 72,9 6 16,2 4 10,8 — —
Всего детей 254 198 78,0 25 9,8 8 3,1 1 0,4
«здорового контроля» и составил 95,7—95,2% (рис. 1). В группе ВИЧ-инфицированных процент сероконвер-сии составил 89,3%.
Число детей, синтезировавших защитный уровень антитоксических противодифтерийных антител в группе R75 («перинатальный контакт») и группе «здорового контроля», было примерно одинаковым, и составило 85,7—89,4%. В то же время, ВИЧ-инфицированные дети достигли защитного уровня не 6олее чем в 78,8% случаев.
В целом, динамика синтеза противодифтерийных антител 6ыла замедленной, в сравнении с синтезом противостол6нячных антител, защитный уровень которых регистрировался уже после первой вакцинации (рис. 1, 2).
Процент сероконверсии к трем типам вируса полиомиелита варьировал и зависел от серотипа вируса без достоверных различий по группам (рис. 3). Наименее выраженная сероконверсия наблюдалась
кратность вакцинации
Рисунок 2. Динамика концентрации антител к столбнячному анатоксину в ответ на введение АКДС вакцины +ИПВ
log2
тип 1 тип 2 тип 3
типы вируса полиомелита
□ R75 □ В23 □ ЗК
Рисунок 3. Концентрация вируснейтрализующих антител к трем типам вируса полиомиелита после первичного вакцинального комплекса
к 3 серотипу вируса полиомиелита; 71,9% в группе «перинатального контакта», 78,6% в группе «ВИЧ-инфицированных» и 88,9% в группе «здорового контроля». К другим серотипам сероконверсия была достоверно выше.
У детей с ВИЧ-инфекцией наблюдались значительно более низкие средние геометрические титры антител к дифтерии, столбняку и вирусу полиомиелита 3 сероти-па по сравнению с таковыми у детей от ВИЧ-серопозитивных матерей и детей группы здорового контроля (рис. 1, 2, 3).
Исходные иммунологические показатели группы детей с перинатальным контактом и группы здорового контроля значительным образом не отличались и были в пределах возрастной нормы. Дети с ВИЧ-инфекцией при иммунологическом фенотипировании отличались гипериммуноглобулинемией трех основных классов иммуноглобулинов. Инверсии в соотношении субпопуляций лимфоцитов CD4+/CD8+ не отмечалось. Лабораторных признаков иммунодефицит-ного состояния не зарегистрировано ни в одном случае. В ходе вакцинации существенных изменений в иммунологических параметрах детей с перинатальным контактом (группа I) и здорового контроля не зарегистрировано. В группе ВИЧ-инфицированных детей существенных изменений клеточного состава и соотношения субпопуляций лимфоцитов на протяжении 12 месяцев не зарегистрировано. Высокие показатели иммуноглобулинов остались на прежнем уровне.
В ходе наблюдения мы пришли к выводу, что введение анатоксинов и инактивированных вакцин детям от ВИЧ-инфицированных матерей, в т. ч. детям с перинатальной ВИЧ-инфекцией, безопасно.
Число общих и местных реакций на введение АКДС-вакцины и ИПВ не различалось по группам. Течение вакцинального процесса было в основном гладким.
В одном случае у ребенка из группы R75 «пери-нальный контакт» зарегистрировано длительное беспокойство в виде пронзительного крика. Известно, что АКДС-вакцина является наиболее реактогенным препаратом, преимущественно за счет корпускулярного коклюшного компонента. Развитие неврологической симптоматики в виде высокотонального крика объясняют внутричерепной гипертензией. Наше предположение о реакции на коклюшный компонент АКДС-вакцины подтвердилось в ходе дальнейшей иммунизации ребенка. Вакцинация, продолженная АДС-анатоксином и ИПВ, протекала без осложнений. Внедрение в практику бесклеточной коклюшной вакцины, включающей детоксицированный коклюшный токсин и филаментозный гемагглютинин и лишенной липополисахарида, позволит сократить число общих реакций в поствакцинальный период у всех вакцинируемых детей.
Инактивированные бактериальные и вирусные вакцины (например, дифтерийный и столбнячный анатоксины и коклюшная вакцина (АКДС), инактиви-рованная полиомиелитная вакцина (ИПВ), конъюги-рованная вакцина против Гемофилюс инфлюэнцы типа Ь, гриппозная вакцина и пневмококковая вакцина) рекомендованы к применению у лиц с иммунодефицитами [8, 9]. При иммунизации этими вакцинами осложнений не наблюдалось [5, 10, 11]. Однако исследования, проведенные in vitro, показали, что клетки CD4 при пролиферации более подвержены ВИЧ-инфекции, чем в отсутствие пролиферации. Это дает основание полагать, что стимуляция системы Т-лимфоцитов способствует переходу ВИЧ-инфекции в клиническую форму СПИДа. На основании исследований, проведенных в Африке и в США, было выдвинуто предположение, что длительные вирусные и паразитарные заболевания способствуют прогрессированию ВИЧ-инфекции за счет вызываемых ими изменений в иммунной системе или усиления репликации ВИЧ и цитолиза клеток CD4 [2]. Было высказано опасение, что одновременное введение большого числа антигенов может вызвать сходный эффект.
В нашем исследовании обострений клинического состояния вследствие вакцинации у детей, в т. ч. и ВИЧ-инфицированных, не наблюдалось.
За период наблюдения ни в одном случае не было зарегистрировано развития клинической симптоматики ВИЧ-инфекции.
Отмечались особенности иммунологических параметров в группе ВИЧ-инфицированных пациентов. В частности, гипериммуноглобулинемия регистрировалась на протяжении всего периода наблюдения. Значимых изменений клеточного состава не зарегистрировано. Для ВИЧ-инфицированных детей очень характерны нарушения гуморального иммунитета [12, 13]. Почти у всех таких детей в крови заметно повышены концентрации иммуноглобулинов, особенно IgG, даже если в это время у ребенка имеются лишь умеренные или неспецифические симптомы. Однако, эта поликлональ-
ная гипергаммаглобулинемия отражает неспецифическую симуляцию. В то же время нередко специфический ответ на антигены является низким, по наблюдениям разных авторов, что может свидетельствовать о недостаточном уровне функционирования иммунной системы [11, 14].
Ряд исследователей зарегистрировали ограниченную эффективность столбнячного и дифтерийного анатоксинов [15], пневмококковой и гриппозной вакцины, инактивированной и аттенуирован-ной полиомиелитных вакцин (ответ на вакцинацию имел место, но у детей с проблемами иммунитета или на поздних стадиях ВИЧ-инфекции он был ниже)
[4, 5].
Данные других исследований свидетельствуют о наличии хорошего ответа на столбнячный анатоксин, даже при наличии симптоматической ВИЧ-инфекции [2].
Наше исследование подтверждает наличие у ВИЧ-инфицированных детей способности давать адекватный ответ на обе представленные вакцины.
Однако уровень дифтерийного антитоксина и уровни вируснейтрализующих антител к трем серотипам полиомиелита у ВИЧ-инфицированных детей был ниже, чем у детей, ставших ВИЧ-серонегативными, и здоровых детей.
Уровни столбнячных антитоксических антител были также удовлетворительными. Число детей с защитным уровнем было одинаково высоким во всех трех группах, независимо от ВИЧ-статуса.
Заключение
Полученные нами результаты подтверждают, что наличие или отсутствие ВИЧ-инфекции само по себе не является показателем способности давать нормальный или сниженный ответ на вакцинацию.
Главной клеткой-мишенью для ВИЧ являются CD4+ лимфоциты; сильное уменьшение числа CD4+ лимфоцитов и изменение нормального соотношения CD4+/CD8+ у детей происходит на более поздней стадии заболевания, чем у взрослых. Кроме того, in vitro лимфоциты ВИЧ-инфицированных детей, как правило, проявляют нормальную митотическую активность [12, 13]. Таким образом, дети от ВИЧ-се-ропозитивных матерей дают адекватный ответ на вакцинальные антигены. Дети, перинатально инфицированные ВИЧ, на ранней стадии способны давать адекватный ответ на анатоксины и инактивирован-ные вакцины. У значительной части ВИЧ-инфицированных детей концентрации антител можно признать соответствующими защитному уровню. Возможно, на более поздних стадиях ВИЧ-инфекции вследствие иммунологических нарушений иммуно-генность и эффективность вакцин у некоторых ВИЧ-инфицированных детей может быть ниже, чем у здоровых детей. Однако такие перспективы не касаются детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции.
В нашем исследовании наблюдалась хорошая переносимость и иммуногенность АКДС-вакцины и ИПВ у детей от ВИЧ-инфицированных матерей. Все эти данные четко свидетельствуют в пользу продолжения программ вакцинации в рамках Национального календаря прививок. Для оценки продолжительности защитного действия вакцин у ВИЧ-инфицированных детей требуются дальнейшие исследования.
Литература:
1. Centers for Disease Control and Prevention. Measles in HIV-infected children. United States. // MMWR (Morb Mortal Wkly Rep). — 1988. — № 37. — P. 183—186.
2. Antibody response to diphtheria, tetanus, and poliomyelitis vaccines in relation to the number of CD4+ T-lymphocytes in adults infected with human immunodeficiency virus / F. P. Kroon et al. // Clin. Infect. Dis. — 1995. — V. 21 (№ 5). — P. 1193—1203.
3. Stefanovic H. The role CD4+ lymphocytes in the activation of non-specific supressor cells by antigen / H. Stefanovic, C. Iza-guirre, L. G. Flion // J. Immunol. — 1989. — V. 67. — P. 339—343.
4. Von Reyn C. F. Human immunodeficiency virus infection and routine childhood immunisation / C. F. Von Reyn, C. J. Clements, J. M. Mann // Lancet. — 1987. — № 2. — P. 669—672.
5. Clements C. Y. HIV infection and routine childhood immunization: a review / C. Y. Clements, C. E. Reyn, I. M. Mann // Bull. WHO. — 1987. — V. 65. — P. 905—911.
6. Мониторинг поствакцинальных осложнений и их профилактика. Методические указания 3.3.1.1123—02. Государственное санитарно-эпидемиологическое нормирование Российской Федерации. Минздрав России. — М., 2002.
7. Early diagnosis of human immunodeficiency virus infection in children «6 months of age: comparison of polymerase chain reaction, culture, and plasma antigen capture techniques» / W. Borkowsky et al. // J. Infect. DJs. — 1992. — № 166. — P. 616—619.
8. Покровский В. В. Можно ли иммунизировать больных СПИДОМ // Вакцинация (информационный бюллетень). — 2001. — № 2 (14). — С. 6—7.
9. ACIP Update: vaccine side effects, adverse reactions, contraindications, and precautions. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) // MMWR. — 1996, V. 45 (RR12). — P. 1.
10. Poor antibody response after tetanus and pneumococcal vaccination in immunocompromised, HIV-infected patients / M. Opravil et al. // Clin. Exp. Jmmunol. — 1991. — № 84 (2). — Р. 185—189.
11. Safety and immunogenecity of bacille Calmette-Guerin, diph-therJa-tetanus-pertussJs, and oral polJo vaccJnes Jn newborn children in Zaire infected with human immunodeficiency vims type 1 / R. W. Ruder et al. // J. Pediatr. — 1993. — № 122. — P. 697—702.
12. Rubinstein A. Pediatric AIDS // Curr. Probl. Pediatr. — 1986. — № 26. — Р. 362—409.
13. Рахманова А. Г. ВИЧ-инфекция у детей / А. Г. Рахманова, Е. Е. Воронин, Ю. А. Фомин. — Питер, 2003. — 440 с.
14. Onorato I. M. Immunizing children infected with HIV / I. M. On-orato, T. S. Jones, W. A. Orenstein // Lancet. — 1988. — № 1. — P. 354—355.
15. AntJbody response to bacterJal toxoJds Jn chJldren Jnfected wJth human immunodeficiency virus / W. Borkowsky et al. // J. Pediatr. — 1987. — № 110. — P. 563—566.
