CC BY
18
НАБЛЮДЕНИЕ ЗА ПАЦИЕНТКОЙ В ТЕЧЕНИЕ 24 ЛЕТ ПОСЛЕ ОРТОТОПИЧЕСКОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ СЕРДЦА
Фролова Ю. В.1, Воронина Т. С.1, Цыпленкова В. Г.2
Российский кардиологический журнал 2014, 5 (109): 93-96
Ключевые слова: трансплантация сердца, иммуносупрессия.
1ФГБУ — РНЦХ им. академика Б. В. Петровского РАМН, Москва; 2МБФ ГБОУ ВПО — Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова Минздравсоцразвития России; лаборатория электронной микроскопии ФГБУ — Российский кардиологический научно-производственный комплекс Минздравсоцразвития России, Москва, Россия.
Фролова Ю. В.— к.м.н., ведущий научный сотрудник отделения хирургического лечения дисфункции миокарда и сердечной недостаточности, Воронина Т. С.* — врач-кардиолог, младший научный сотрудник отделения хирурги-
ческого лечения дисфункции миокарда и сердечной недостаточности, Цыпленкова В. Г — д.м.н., чл.— корр. РАЕ (Российская Академия Естествознания), профессор кафедры морфологии медико-биологического факультета.
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): [email protected]
КМЦ — кардиомиоциты, ТС — трансплантация сердца.
Рукопись получена 25.04.2014 Рецензия получена 28.04.2014 Принята к публикации 05.05.2014
A 24-YEAR LASTING MONITORING OF THE FEMALE PATIENT AFTER ORTHOTOPIC HEART TRANSPLANTATION
Frolova Yu.V., Voronina T. S., Tsyplenkova V. G.
Russ J Cardiol 2014, 5 (109): 93-96 Medicine-Biology Department of FSBI PHE Pirogov Russian National Research
Medical University;
Laboratory for Electron Microscopy at Russian Cardiological Scientific-Practical 1FSBI Petrovsky Russian Scientific Centre for Surgery of the Academy of Medical Complex of the Ministry of Health, Moscow, Russia. Sciences, Moscow;
Key words: heart transplantation, immunosuppression.
По данным официального отчёта Международного общества трансплантации сердца и легких от октября 2012г в мире выполнено более 96000 операций трансплантации сердца (ТС). К настоящему времени годичная выживаемость пациентов после операции составляет 83,7%, пятилетняя — 68,8%, более 10 лет — 51,7% [1]. Максимальный срок жизни пациента с пересаженным сердцем приближается к 30-летнему рубежу.
В данной статье мы представляем вниманию читателей журнала клинический пример пациентки, живущей 24 года после трансплантации сердца.
Пациентке П. 19 лет в 1990г была выполнена операция ортотопической трансплантации сердца (хирург — профессор С. Л. Дземешкевич) по поводу дилатационной кардиомиопатии с преимущественным поражением правых отделов сердца (ФИ 12%, выраженная клапанная регургитация, дилатация камер сердца), сложными нарушениями ритма и проводимости сердца: дисфункция синусового узла: пароксизмы суправентрикулярной тахикардии, синдром тахи-бради, политопная желудочковая экстра-систолия. Этиология заболевания расценена как исход инфекционно-аллергического миокардита, не исключалась также генетическая детерминированность заболевания. Операция выполнялась по жизненным показаниям, состояние пациентки оценива-
лось как критическое, характеризовалось симптомами НК 2Б по Стражеско-Василенко и высокой толерантностью к проводимой интенсивной терапии.
02.10.1990г выполнена ортотопическая трансплантация сердца по стандартной методике Н. Шамвея.
Совпадение пары донор-реципиент по группе крови, антропометрическим показателям, полу было оптимальным. По гистосовместимости пара совпала на 75%: определявшиеся HLA-антигены донора — А2; В5, 14, DR 4,7, реципиента — А2, В5,14 DR 2,4.
В раннем послеоперационном периоде у пациентки отмечались явления умеренной правожелудочко-вой недостаточности, перикардита, сухого плеврита, купированные медикаментозно.
Использован режим иммуносупрессивной терапии, впервые предложенный профессором R. М. Во1тап III в 1985г [2] и ставший стандартным для трансплантологов РНЦХ с 1989 г. Протокол представляет собой трехкомпонентную комбинацию препаратов: ингибитор кальцинейрина — циклоспорин, антипролиферативный препарат — 6-меркаптопурин (азатиоприн) и кортикостероид — метилпреднизо-лон. Циклоспорин применяется в виде препарата сандиммун-неорал, его дозировка контролируется за счет мониторинга концентрации в плазме крови и поддерживается на уровне 200—300 нг/мл в течение 1-го месяца после трансплантации, далее —
100—150 нг/мл. Азатиоприн применяется в расчёте на массу тела пациента: 2 мг/кг/сутки, контроль осуществляется по уровню лейкоцитов в крови, при его снижении менее 4*10/9/л производится снижение дозировки препарата. Метилпреднизолон использовался внутривенно интраоперационно в дозировке 500 мг, в дальнейшем — перорально с 28 мг/сут — постепенное снижение дозировки до 4мг/сут. При остром отторжении в первую очередь применяется пульс-терапия высокими дозами кортикостероидов. "Золотым стандартом" мониторинга отторжения является эндомиокардиальная биопсия, которая выполнялась в первый месяц еженедельно, далее — ежемесячно в течение первого полугодия, затем — 1 раз в 2 месяца и в дальнейшем 1—2 раза в год.
При первом морфологическом исследовании биоптата миокарда донорского сердца, выполненном на 3-и сутки после операции, отмечались признаки острого отторжения 4—5 степени по использовавшейся в тот период в нашем Центре Техасской классификации Billinqham М. Е. et а1., 1990). Криз отторжения сопровождался признаками умеренной правожелудочковой недостаточности, снижением темпа диуреза, купирован увеличением суточной дозировки преднизолона до 30 мг/сутки: при повторной биопсии миокарда, выполненной на 20-е сутки после операции, отмечена 1 степень трансплантационной реакции. Пациентка была выписана из стационара на 44-е сутки после операции в относительно удовлетворительном состоянии. В течение первого года после операции у нашей пациентки выявлялась трансплантационная реакция до 2—3А степени, без клинических проявлений дисфункции/недостаточности трансплантата. В течение 1-го послеоперационного года наиболее высок риск отторжения трансплантата, что делает необходимым использование максимальных доз иммуносупрессоров, с постепенным их снижением под контролем морфологического исследования биоптатов миокарда [3]. Из побочных эффектов иммуносупрессивной терапии в 1991г у нашей пациентки зафиксированы: дисфункция яичников с маточными кровотечениями умеренной интенсивности, купированные применением препаратов прогестерона, гирсутизм, синдром Иценко-Кушинга.
В 1992—95гг на фоне применения препарата прогестерона отмечались явления гиперкоагуляции, потребовавшие назначения ацетилсалициловой кислоты.
В октябре 1993г впервые зафиксировано бессимптомное нарастание титров специфических антител IgG, ^М к ЦМВ, что послужило поводом для проведения курса инфузионной терапии ацикловиром с положительной динамикой: ^М исчезли, титр IgG уменьшился.
В 1995г при проведении суточного мониторирова-ния ЭКГ по Холтеру нарушений ритма не было выяв-
лено, отмечалось отсутствие характерной для большинства трансплант-пациентов сглаженности графика ЧСС в течение суток. Впервые в течение года — повторные эпизоды манифестации вируса простого герпеса 1 типа, купированные пероральным приемом и местным применением препаратов аци-кловира.
Объём иммуносупрессивной терапии с 1995г был постоянным: сандиммун-неорал 125 мг/сутки, на этом фоне концентрация циклоспорина в крови составляла 76—147 нг/мл, метипред 2 мг/сутки, азатиоприн по 12,5 мг/сут с периодическими отменами при лейкопении ниже 4х10А9/л [4].
В 1996г впервые, по данным сцинтиграфии миокарда, отмечено снижение перфузии передней стенки левого желудочка при выполнении пробы с физической нагрузкой. При обследовании в 1998 г. в покое фиксировалось небольшое снижение перфузии в бассейне передней межжелудочковой артерии. При этом при повторных исследованиях по данным биопсии миокарда — реакция отторжения до 3 степени, при коронарной ангиографии патологических изменений сосудов выявлено не было.
С 1998 по 2010гг нами, наряду с обычным светооп-тическим исследованием биоптатов миокарда, проводилось ежегодное ультраструктурное их изучение с применением светооптического исследования полутонких срезов.
Ежегодные светооптические и электронномикро-скопические исследования эндомиокардиальных биоптатов пациентки показали, что длительное время в миокарде значимых изменений не отмечалось. Све-тооптическое исследование полутонких срезов показало, что кардиомиоциты (КМЦ) длительное время сохраняли нормальные размеры, плотно располагались друг к другу, отека и склероза интерстиция не отмечалось (рис. 1).
Встречались отдельные КМЦ, ядра которых напоминали апоптотические по краевому расположению хроматина. Длительная сохранность ультраструктуры миокарда, по-видимому, была связана с отсутствием значимых стенозов коронарных артерий у пациентки и, соответственно, отсутствием гипоксии (ишемии) миокарда. В дальнейшем, при возникновении стеноза одной из коронарных артерий, стали появляться участки жировой ткани в миокарде, вероятно, замещающей отдельные погибшие КМЦ (рис. 2). При электронной микроскопии обнаружено, что большинство митохондрий КМЦ на протяжении всего времени исследования имели интактную ультраструктуру, встречались отдельные мультивезикулярные тела, липидные включения, количество гликогена в КМЦ соответствовало норме (рис. 3). Ядра часто имели причудливую форму, большое количество пор, иногда хроматин накапливался непосредственно под ядерной мембраной (рис. 3).
С 2001г пациентка отмечала возникновение перебоев в работе сердца, одышку, усталость в ногах при длительных физических нагрузках, при контрольном обследовании нарушений насосной функции сердца, гемодинамически значимых нарушений ритма сердца, поражения коронарных артерий не выявлено, по органам и системам — без отрицательной динамики.
В мае 2003г (13-й год после ортотопической ТС), по данным КАГ, впервые выявлен стеноз проксимальной трети огибающей артерии 50—60%, по результатам биопсии миокарда — реакция отторжения 2 степени. По данным суточного мониториро-вания ЭКГ, отмечались нарушения ритма сердца: миграция водителя ритма по предсердиям со склонностью к брадикардии; по данным ЭхоКГ, размеры камер сердца, глобальная и локальная систолическая функция левого желудочка сохранны, отмечалась умеренная недостаточность митрального и трикуспи-дального клапанов — до 2 степени. Проведена коррекция иммуносупрессивной терапии: увеличена дозировка сандиммун-неорала до 137,5 мг/сутки, при этом азатиоприн был отменен на фоне лейкопении. В связи с отсутствием значимых нарушений липид-ного спектра и реологических свойств крови, сеансы плазмафереза не проводились, статины не назначались, при этом продолжался прием аспирина 100мг/ сутки.
При повторных ангиографических исследованиях коронарных артерий с 2003 по 2006гг степень стеноза огибающей артерии постепенно регрессировала до 20% и при обследовании в июне 2007г выявлена лишь неровность контуров её проксимального отдела. По данным морфологического исследования миокарда выявлялись умеренные склеротические, дистрофические изменения кардиомиоцитов, местами — легкая степень лимфоцитарной инфильтрации.
Также с 2003г, по данным выполняемого 2 раза/год суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру, у пациентки отмечаются нарушения проводимости сердца по типу дисфункции синусового узла: миграция водителя ритма по предсердиям, выскальзывающие комплексы на фоне брадикардии до 37 уд/мин, паузы — до 2,1 с. При дальнейшем наблюдении — в 2011г — регистрировались паузы до 2,6 с в ночное время, при этом синкопальных состояний пациентка не описывает до настоящего времени. По данным ЭхоКГ, с 2006 г. регистрируется расширение размеров правого (3,9х7,4 см) и левого (4,0х7,9 см) предсердий, митральная недостаточность 1—11 степени, трикуспи-дальная недостаточность 1—11 без значимого повышения давления в лёгочной артерии, с сохранными локальной и глобальной систолической функцией, размерами левого и правого желудочка, без динамики до настоящего времени.
Рис. 2. Участки жировой ткани в миокарде, замещающие отдельные погибшие кардиомиоциты (КМЦ).
Рис. 3. При электронномикроскопическом исследовании отмечаются причудливые формы ядер КМЦ, накопления хроматина под ядерной мембраной.
Из сопутствующих заболеваний во втором десятилетии после трансплантации у пациентки отмечены: появление миомы матки небольших размеров, аменорея, мочекаменная болезнь (микролиты обеих почек), признаки пневмоскле-роза без значимого снижения показателей функций внешнего дыхания. Клинически состояние пациентки по настоящее время остаётся удовлетворительным, она хорошо переносит физические нагрузки, ведёт активный образ жизни, несмотря на установленную 1 группу инвалидности, продолжает работать. Объем постоянно получаемой лекарственной терапии: сандиммун-неорал 125 мг/сут (концентрация циклоспорина в крови 68—74 мг/л), азатиоприн 50 мг/сут 6 дней/неделю,
Литература
1. The Registry of The International Society for Heart and Lung Transplantation: 29th annual report — J Heart Lung Transplant. 2012 Oct; 31 (10): 1045-95.
2. Bolman RMIII, Elick B, Olivari MT, et al. Improved immunosupression for heart transplantation// Journal Heart. Transplantation, 1985; 4: 315.
3. Dzemeshkevich S. L., Stevenson LY Dysfunction of myocardium and cardiac surgery; M, ed. "GEOTAR-Media", 2009: 224-8. Russian (Дземешкевич С. Л.,
метипред 2 мг/сут., кардиомагнил 75 мг/сут., периндоприл 2,5 мг/сут., фамотидин 20 мг/сут. В связи с отсутствием характерных для большинства пациентов после трансплантации сердца признаков васкулопатии коронарных артерий, дисли-пидемии, сеансы плазмафереза не проводились, назначения гиполипидемической терапии до настоящего времени не требуется.
Представленное описание клинического наблюдения является примером положительного отдалённого результата у пациентки после ортотопической трансплантации сердца, что ещё раз подтверждает то значение, которое имеет этот радикальный метод лечения терминальной стадии сердечной недостаточности у пациентов с дилатационной кардиомиопатией.
Стивенсон Л. У. Дисфункция миокарда и сердечная хирургия; М., изд. "ГЭОТАР-Медиа", 2009: 224-8).
4. Baran DA, Galin ID, Glass AL. Current Practices: immunosupression induction, maintenance and regection regimens in contemporary post-heart transplant patient treatment. Current Opinion in Cardiology, 2002; 17: 165.
