CC BY
59
■ ТРАНСПЛАНТОЛОГИЯ И ИСКУССТВЕННЫЕ ОРГАНЫ
ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ПОСЛЕ АНАТОМИЧЕСКОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ СЕРДЦА
ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦИИ
Фролова Юлия Валерьевна -доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения дисфункции миокарда ФГБНУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского» (Москва) E-mail: [email protected]
Фролова Ю.В.1, Цыпленкова В.Г.2, Синицын В.Е.3, Трекова Н.А.1, Чаус Н.И.4, Бабаев М.А.1, Зюляева Т.П.1, Каабак М.М.1, Кононец П.В.5, Дземешкевич С.Л.1
1 ФГБНУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского», Москва
2 ФГБНУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Минздрава России, Москва
3 ФГАУ «Лечебно-реабилитационный центр» Минздрава России, Москва
4 ГБУЗ «Московская городская больница № 68»
5 ГАУЗ «Московская городская онкологическая больница № 62» Департамента здравоохранения г. Москвы
Ключевые слова:
посттрансплантационная кардиомиопатия, анатомическая трансплантация сердца, плазмаферез после трансплантации сердца, онкозаболевания у трансплант-пациентов, иммуносупрессорная терапия
В статье приведен анализ основных событий 18-летнего наблюдения за пациентом с постинфарктной дисфункцией миокарда и ишемической кардиомиопатией после выполнения оригинальной операции анатомической трансплантации сердца на 6 анастомозах. Особое внимание обращено на исходно тяжелую дислипидемию, прогрессирующую на фоне активной иммуносупрессивной терапии, и опасность окклюзирования коронарных сосудов трансплантата. На протяжении всего периода наблюдения пациенту проводили сеансы плазмафереза (3-4 раза в год), коронарографии для предупреждения жизнеугрожающих дисфункций трансплантата и биопсии с электронно-гистологическим контролем. В дискуссии авторы анализируют необходимость персонализированной диагностики для выбора эффективной тактики лечения таких пациентов и обращают внимание на онкологические проблемы, которые наряду с посттрансплантационной кардиомиопатией являются основными факторами послеоперационной летальности в отдаленном периоде после ортотопической трансплантации сердца. Клин. и эксперимент. хир. Журн. им. акад. Б.В. Петровского. 2017. № 3. С. 60-64. Статья поступила в редакцию: 11.05.2017. Принята в печать: 15.06.2017.
Long-term results after anatomic heart transplantation
CORRESPONDENCE
Frolova Yulia V. - MD, Leading Researcher of the Department of Myocardial Dysfunction, Petrovsky National Research Center of Surgery (Moscow) E-mail: [email protected]
Frolova Yu.V.1, Tsyplenkova V.G.2, Synytsin V.E.3, Trekova N.A.1, Chaus N.I.4, Babaev M.A.1, Zyulyaeva T.P.1, KaabaK M.M.1, Kononetz P.V.5, Dezemeshkevich S.L.1
1 Petrovsky National Research Center of Surgery, Moscow
2 Russian Cardiology Research-and-Production Complex of Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow
3 Ttreatment and Rehabilitation Center of the Ministry of Health of The Russian Federation, Moscow
4 Moscow Municipal Clinical Hospital # 68
5 Moscow City Oncological Hospital # 62
Keywords:
post-transplantation cardiomyopathy, anatomical heart transplantation, plasmapheresis after cardiac transplantation, oncological diseases in transplant patients, immunosuppressive therapy
The article presents the analysis of major events of 18-year-long follow-up of a patient with postinfarction myocardial dysfunction and ischemic cardiomyopathy after performing the original operation of orthotopic anatomical heart transplantation on six anastomoses. Special attention is paid to the original severe dyslipidemia, progressive on the background of active immunosuppressive therapy and the risk of occlusive coronary vessels of the transplant. Throughout the follow-up period the patient was conducted sessions of plasmapheresis (3-4 times per year), coronary angiography for the prevention of life-threatening graft dysfunction and biopsy with electron-hystological control. In the discussion the authors analyze the need for personalized diagnostics to select effective tactics of treatment of such patients, and pay attention to cancer issues, which, along with post-transplant cardiomyopathy, are the major factors of postoperative long-term mortality after orthotopic heart transplantation.
Clin. Experiment. Surg. Petrovsky J. 2017; 5 (3): 60-4.
Received: 11.05.2017. Accepted: 15.06.2017.
Трансплантация сердца (ТС) сегодня является радикальным и эффективным методом лечения пациентов, находящихся в терминальной стадии застойной сердечной недостаточности в результате прогрессирования ишемической и некоро-нарогенной кардиомиопатии. Более 50% пациентов переживают 10-летний период после операции, практически возвращаясь к нормальному образу жизни и физической активности [1]. Две основные проблемы стоят на пути такого беспроблемного отдаленного периода: посттрансплантационная кардиомиопатия и онкологические заболевания [2-7]. В основе первой причины лежит дисфункция трансплантата, обусловленная полиэтиологичными факторами (длительность ишемии пересаженного сердца, особенности техники трансплантации, воздействие кардиотоников, дислипидемия, повторные реакции отторжения и интенсивность иммуносупрессии). Выраженность необходимой иммуносупрессии и вызываемое ей состояние иммунодефицита в свою очередь определяют риск возникновения злокачественных новообразований, существенно ухудшающих статистику отдаленных результатов [3, 4, 8]. Предупреждение, равно как и ранняя диагностика таких патологических состояний - основа улучшения эффективности операции.
В настоящей статье мы приводим свой клинический опыт отдаленного послеоперационного мо-ниторирования пациента после анатомической ТС, представляющей сегодня наиболее физиологическую методику техники пересадки сердца.
Клиническое наблюдение
Пациент К., 1944 г.р., наблюдался в ФГБНУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Минздрава России с 1996 по 2014 г. с диагнозом «состояние после анатомической трансплантации сердца в 1996 г. (по поводу постинфарктной ишемической кардиомиопатии)».
С 1993 г. страдал ишемической болезнью сердца. В 1996 г. поступил в ФГБНУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского» с диагнозом постинфарктная (множественные инфаркты миокарда) ишемическая кардиомиопатия (фракция выброса, ФВ, - 16%), непрерывно-рецидивирующие частые желудочковые тахиаритмии, требовавшие электроимпульсной терапии (ЭИТ) в условиях кар-диореанимации. В связи с критическим состоянием пациента, а также рефрактерностью к проводимой массивной кардиальной, антиангинальной и антиаритмической терапии, по жизненными показаниям 30 апреля 1996 г. выполнена анатомическая ТС (консервирующий раствор «Консол»; хирург -профессор С.Л. Дземешкевич) (рис. 1). Совпадение пары «донор-реципиент» по гистосовмести-
мости не было оптимальным: донор - А(11); А 1,2; В 12, 41; 01} В1:7,7; реципиент - А(11); А 28; В 5,21; 01} В1:5,6. На протяжении всего периода наблюдения использовался стандартный 3-компонент-ный режим иммуносупрессорной терапии (сан-димун-неорал, азатиоприн, метипред), принятый в РНЦХ с 1990 г., с постоянным мониторирова-нием концентрации циклоспорина в крови, общего и биохимического анализов крови, ежегодной эн-домиокардиальной биопсии правого желудочка. В раннем послеоперационном периоде отмечались клинические признаки дыхательной недостаточности на фоне цитомегаловирусной пневмонии, требовавшие длительного пребывания в условиях кардиореанимации. Пациент был выписан в удовлетворительном состоянии. С 1996 по 2014 г. пациенту ежегодно проводили селективную ко-ронароангиографию (с 2008 г. - 1 раз в 6 мес) и эндомиокардиальную биопсию правого желудочка с морфологическим и вирусологическим исследованием (рис. 1, 2).
В связи с исходно повышенными величинами общего холестерина (7,9-10,2 ммоль/л) в течение всего срока наблюдения 3-4 раза в год проводили сеансы плазмафереза (1, 2), несмотря на непрерывную медикаментозную терапию статинами (с 1996 по 2010 г. - флувастатин, 40-80 мг/сут, с 2010 по 2014 г. - аторвастатин 20-40 мг/сут). После сеансов плазмафереза общий уровень холестерина снижался до 5,1-4,4 ммоль/л. Ежегодно пациенту выполняли эхокардиографию (ЭхоКГ), компьютерную томографию сердца (КТ), сцинтиграфию миокарда в покое в сочетании с нагрузкой для выявления скрытой ишемии миокарда (рис. 3). В 2008 г., через 12 лет после операции, в связи с гемодинами-чески значимым поражением огибающей артерии выполнена ее баллонная ангиопластика, в 2011 г., через 15 лет после операции, - эффективная баллонная ангиопластика правой коронарной артерии (70-процентный стеноз).
На протяжении всего периода наблюдения не отмечено выраженных реакций отторжения трансплантированного сердца; повышения интенсив-
XV и ^
la
Рис. 1. Эксплантация сердца реципиента при анатомической технике трансплантации: подготовлены к анастомозированию 6 сосудов - верхняя и нижняя полые вены, аорта и легочная артерия и отдельные анастомозы с устьями правых и левых легочных вен
Рис. 2.Электронная микроскопия биоптата правого желудочка через 17 лет после анатомической трансплантации сердца: А - апоптоз в донорском сердце -результат нарушения микроциркуляции и хронической ишемии (?); Б - маргинация хроматина в ядре: накопление мелких просветленных митохондрий, лишенных межмитохондриальных контактов
Рис. 3. Компьютерная томография через 16 лет после анатомической пересадки сердца: А - отсутствие видимых анастомозов, нормальные размеры донорского сердца; после стандартной предсердной методики трансплантации; Б - увеличенные размеры предсердий, умеренно выраженная перетяжка в области предсердно-предсердного анастомоза (стрелка)
ности иммуносупрессии, тем более пульс-терапии, не требовалось. ФВ через 17 лет после операции составляла 69% при наличии признаков очагового поражения миокарда в базальных отделах задней стенки левого желудочка (ЛЖ). Несмотря на относительное морфологическое и функциональное благополучие пересаженного миокарда, возникли серьезные проблемы онкологического характера.
В апреле 2011 г. впервые была диагностировано злокачественное образование левой почки; в связи с этим выполнена левосторонняя геми-нефрэктомия. Послеоперационный период протекал без осложнений. С августа 2013 г. по март 2014 г. отмечалось постепенное снижение уровня гемоглобина крови (с 122 до 87 г/л) с признаками железодефицитной анемии. По данным колоноскопии выявлена опухоль слепой кишки с распространением на баугиниеву заслонку. По данным морфологического исследования диагностирована аденокарцинома. 2 июля 2014 г. пациенту выполнена правосторонняя гемиколэктомия. На 2-е сутки развилась двусторонняя пневмония с прогрессирующим развитием полиорганной недостаточности. 8 июля 2014 г. констатирована смерть пациента.
Обсуждение
Продолжительность и качество послеоперационного этапа у трансплант-пациентов определя-
ется многими факторами, но лидирующим патологическим органом-мишенью является донорское сердце. Несмотря на усовершенствование современной иммуносупрессивной, гиполипидемической и кардиальной терапии, посттрансплантационная кардиомиопатия остается основной клинической проблемой (рис. 4). На наш взгляд, это понятие более точно описывает те процессы, которые развиваются в донорском сердце уже с момента его эксплантации и консервации, и васкулопатия среди них является важной, но далеко не единственной причиной [5, 6, 9-11, 12].
Своевременное и ежегодное проведение сеансов обменного плазмафереза, которое мы впервые в мире стали делать регулярно у пациентов после пересадки сердца, позволяет, по нашему мнению (которое нуждается в дополнительной оценке), предупредить васкулиты мелких мышечных артерий и уменьшить риск окклюзии крупных субэндокардиальных сосудов. В основе первого предположения - удаление циркулирующих иммунных комплексов, играющих важную роль в гуморальном отторжении трансплантата [8], в основе второго - контроль уровня липидемии. Настоящее 18-летнее наблюдение за пациентом крайне высокого риска (несовпадение иммунного статуса «донор-реципиент» и чрезвычайно высокая исходная гиперлипидемия), где благодаря именно плазмаферезу удалось сохранить донорское сердце, убедительно подтверждает нашу концепцию.
Проведение селективной коронароангио-графии с последующей баллонной ангиопластикой необходимо, причем значение этого исследования возрастает по мере увеличения продолжительности жизни реципиента, в то время как потребность в диагностической биопсии практически снижается из-за отсутствия кризов отторжения.
Результаты ультраструктурной оценки миокарда донорского сердца через два десятилетия
Патофизиология посттрансплантационной кардиомиопатии
Рис. 4. Схема патогенеза посттрансплантационной кардиомиопатии
¥
- атеросклероз
- васкулопатии
- нарушение микроциркуляции *
Хроническая ишемия донорского сердца
Технические причины гемодинамических нарушений в трансплантированном сердце
I
S Фиброз миокарда S Инфаркт миокарда
Дисфункция миокарда Сердечная недостаточность
(From: Dzemeshkevich S., et al. Artif Organs. 1988; 22 (3): 197-202.)
после анатомической пересадки уникальны в мировой научной литературе по трансплантологии. Во-первых, у нашего пациента ни разу не отмечено морфологических признаков острой реакции отторжения. Во-вторых, полученные данные убедительно подтверждают нашу концепцию о посттрансплантационной кардиомиопатии пересаженного сердца, высказанную более 15 лет назад [4]: прогрессируют процессы редукции микроциркуляторного русла в сердце донора, увеличивается количество диффузно расположенной фиброзной ткани и участков локального фиброза (возможно в местах иммунной инфильтрации при обострении реакции несовместимости). На этом фоне нарушенной микроциркуляции отчетливо проявляется развернутая фаза апоптоза кардио-миоцитов. Такая запрограммированная гибель сократительных элементов миокарда - прямой путь к развитию его дисфункции, что у нашего пациента прежде всего проявлялось в нарушениях фазы диастолы.
Онкологические проблемы сопровождают им-муносупрессию и могут быть нивелированы лишь в том случае, если с помощью генно-молекулярных методов удастся добиться иммунологической толерантности к донорскому органу со стороны им-
мунной системы реципиента. Сегодня клиническое решение этой проблемы находится в зоне научной фантастики. Поэтому наши рекомендации исходя из почти 30-летнего опыта наблюдений за реципиентами с пересаженным сердцем заключается в следующем: начиная с 3-5-го года после ТС наряду с коронарографией и биопсией миокарда все трансплант-пациенты должны проходить ежегодный полноценный онкологический скрининг. Раннее выявление опухоли любой локализации приводит к ее своевременной терапии.
Таким образом, мы уверены, что современный персонализированный протокол обследования и лечения у пациентов после анатомической ТС, включающий ежегодный обменный плазмаферез, коронароангиографию с баллонной ангиопластикой, гистоультраструктурный и вирусологический анализ эндомиокардиальной биопсии правого желудочка, является прогностически значимой задачей и фактором, влияющими на прогноз выживаемости.
Дальнейший опыт и клинико-диагностическая работа в этом направлении, без сомнения, помогут разработать эффективные алгоритмы мониториро-вания у данной категории пациентов с целью улучшения прогноза выживаемости.
Литература
1. Lund L.H., Edwards L.B., Dipchand A.I. et al. The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: thirty-third adult heart transplant report - 2016; focus theme: primary diagnostic indications for transplant // J. Heart Lung Transplant. 2016. Vol. 35. P. 1158-1169.
2. Khush K.K. Personalized treatment in heart transplantation // Curr. Opin. Organ. Transplant. 2017. Vol. 22, N 3. P. 215-220.
3. Lim J.Y., Jung S.H., Kim M.S., Park J.J. et al. Cardiac allograft vasculopathy after heart transplantation: Is it really ominous? // Clin. Transplant. 2017. Vol. 31, N 2.
4. Дземешкевич С.Л., Стивенсон Л.У. Дисфункции миокарда и сердечная хирургия. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009.
5. Фролова Ю.В., Воронина Т.С., Дземешкевич С.Л. Болезнь коронарных артерий пересаженного сердца и системный атеросклероз - сходства и различия. Атеросклероз и дислипидемии. 2014. № 3. С. 16-20.
6. Дземешкевич С.Л., Цыпленкова В.Г., Фролова Ю.В., Кузина С.В. и др. Проблемы второго десятилетия после ортотопи-ческой трансплантации сердца: ультраструктурная организация микроциркуляторного русла донорского миокарда // Кардиология и серд.-сосуд. хир. 2012. Т. 5, № 1. С. 64-66.
7. Bosseau C., LeLong B., Pattier S., Trochu J.N. et al. Heart transplantation in selected patients aged 60 years and older: a two-decade retrospective and multicentre analysis // Eur. J. Cardiotho-rac. Surg. 2017. Vol. 51, N 5. P. 893-901.
8. Куприянова А.Г. Иммуноморфологические признаки отторжения гуморального типа в разные периоды после ал-
References
1. Lund L.H., Edwards L.B., Dipchand A.I., et al. The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: thirty-third adult heart transplant report - 2016; focus theme: primary diagnostic indications for transplant. J Heart Lung Transplant. 2016; 35: 1158-69.
2. Khush K.K. Personalized treatment in heart transplantation. Curr Opin Organ Transplant. 2017; 22 (3): 215-20.
3. Lim J.Y.,Jung S.H., Kim M.S., Park J.J., et al. Cardiac allograft vasculopathy after heart transplantation: is it really ominous? Clin Transplant. 2017; 31 (2).
4. Dzemeshkevich SL, Stevenson L.U. Myocardial dysfunction and cardiac surgery. Moscow: GEOTAR-Media, 2009. (in Russian)
5. Frolova Yu.V., Voronina T.S., Dzemeshkevich S.L. Disease of the coronary arteries of the transplanted heart and systemic atherosclerosis - similarities and differences. [Atherosclerosis and Dyslip-idemia]. 2014; (3): 16-20. (in Russian)
6. Dzemeshkevich S.L., Tsyplenkova V.G., Frolova Yu.V., Kuzina S.V., et al. Problems of the second decade after orthotopic heart transplantation: ultrastructural organization of the microcirculatory pathway of the donor myocardium. Kardiologiya i serdechno-sosudis-taya khirurgiya [Cardiology and Cardiovascular Surgery]. 2012; 5 (1): 64-6. (in Russian)
лотрансплантации сердца : дис. ... канд. мед. наук. М., 2005. 217 с.
9. Kirklin J.K., Naftel D.C., Pagani F.D., Kormos R.L. et al. Long-term mechanical circulatory support (destination therapy): on track to compete with heart transplantation? // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2012. Vol. 144, N 3. P. 584-603.
10. Mulloy D.P., Bhamidipati C.M., Stone M.L., Ailawadi G. et al. Orthotopic heart transplant versus left ventricular assist device: a national comparison of cost and survival // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2013. Vol. 145, N 2. P. 566-573.
11. Jaquiss R. Not so bad... but not as good as we would like // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2015. Vol. 150, N 6. P. 1463-1464.
12. Фролова Ю.В., Воронина Т.С., Федоров Д.Н., Каабак М.М. и др. Злокачественные новообразования в отдаленном периоде после ортотопической трансплантации сердца // Клиническая и экспериментальная хирургия. Журнал им. акад. Б.В. Петровского. 2016. № 1. С. 6-10.
7. Bosseau C., Lelong B., Pattier S., Trochu J.N., et al. Heart transplantation in selected patients aged 60 years and older: a two-decade retrospective and multicentre analysis. Eur J Cardiothorac Surg. 2017; 51 (5): 893-901.
8. Kupriyanova A.G. Immunomorphological signs of rejection of the humoral type at different periods after cardiac allografting: Diss. Moscow, 2005: 217 p. (in Russian)
9. Kirklin J.K., Naftel D.C., Pagani F.D., Kormos R.L., et al. Long-term mechanical circulatory support (destination therapy): on track to compete with heart transplantation? J Thorac Cardiovasc Surg. 2012; 144 (3): 584-603.
10. Mulloy D.P., Bhamidipati C.M., Stone M.L., Ailawadi G., et al. Orthotopic heart transplant versus left ventricular assist device: a national comparison of cost and survival. J Thorac Cardiovasc Surg. 2013; 145 (2): 566-73.
11. Jaquiss R. Not so bad... but not as good as we would like. J Thorac Cardiovasc Surg. 2015; 150 (6): 1463-4.
12. Frolova Yu.V., Voronina T.S., Fedorov D.N., Kaabak M.M., et al. Malignant neoplasms in the long-term period after orthotopic heart transplantation. [Clinical and Experimental Surgery. Petrovsky Journal]. 2016; (1): 6-10. (in Russian)
I
