CC BY
35
■ ТРАНСПЛАНТОЛОГИЯ И ИСКУССТВЕННЫЕ ОРГАНЫ
ТРИ ДЕСЯТИЛЕТИЯ ПОСЛЕ ОРТОТОПИЧЕСКОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ СЕРДЦА: МОЖНО ЛИ ПРОЖИТЬ НОВУЮ ЖИЗНЬ БЕЗ ПРОБЛЕМ?*
ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦИИ
Фролова Юлия Валерьевна -доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения дисфункции миокарда ФГБНУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского» (Москва) E-mail: [email protected]
Ключевые слова:
дилатационная кардиомиопатия, застойная сердечная недостаточность, ортотопическая трансплантация сердца, иммуносупрессорная терапия, электронная микроскопия донорского миокарда
Дземешкевич С.Л.1, Фролова Ю.В.1, Цыпленкова В.Г.2
1 ФГБНУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского», Москва
2 ФГБНУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Минздрава России, Москва
Ортотопическая трансплантация сердца (ОТС) - один из основных методов хирургического лечения пациентов с дилатационной кардиомиопатией (ДКМП) и застойной сердечной недостаточностью, толерантной к медикаментозной терапии. Несмотря на это, многие вопросы отдаленного периода после пересадки остаются за рамками доказательного объяснения. Уверены, что в этой проблеме одно персонализированное наблюдение способно заменить десятки безликих статистик и протоколов для выяснения фундаментальных биологических закономерностей.
В настоящей статье приведен анализ 28-летнего наблюдения пациентки после успешной ОТС по поводу ДКМП смешанного генеза. Обсуждаются вопросы значимости гистосовмести-мости пары «донор-реципиент», эффективности и безопасности умеренной иммуносупрес-сии, риск развития посттрансплантационной кардиомиопатии и васкулопатии, а также проблемы иммунодефицита и онкологической настороженности. Приведены уникальные данные по электронной микроскопии биоптатов пораженного сердца практически через 3 десятилетия после операции.
Клин. и эксперимент. хир. Журн. им. акад. Б.В. Петровского. 2017. № 3. С. 28-33.
Статья поступила в редакцию: 15.04.2017. Принята в печать: 15.06.2017.
Three decades after orthotopic heart transplantation - is it possible to live a «new» life without complications?
CORRESPONDENCE
Frolova Yulia V. - MD, Leading Researcher of the Department of Myocardial Dysfunction, Petrovsky National Research Center of Surgery (Moscow) E-mail: [email protected]
Dzemeshkevich S.L.1, Frolova Yu.V.1, Tsyplenkova V.G.2
1 Petrovsky National Research Center of Surgery, Moscow
2 Russian Cardiology Research-and-Production Complex of Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow
Orthotopic heart transplantation is one of the main methods of surgical treatment for patients with dilated cardiomyopathy and congestive heart failure, tolerant to the drug therapy. Despite this, many questions concerning late period after transplantation remain outside the framework
* Благодарности тем, без кого этот результат был бы недостижим: Абугов С., Алексеева Л., Бабаев М., Еременко А., Зюляева Т., Иванов А.С., Локшин Л., Поплавский И., Самко А., Самойленко Л., Трекова Н., Цыганкова С., Чазов Е., Шереметьева Г., Шумакова Н., а также русские меценаты, обеспечившие в 1990-е бесхозные годы частичные закупки циклоспорина (не пожелавшие публикации).
of evidence-based explanations. We believe that in this problem one personalized monitoring can replace dozens of faceless statistics and protocols to explore fundamental biological laws. In this article we are presenting analysis of the 28-year-long follow-up of the patient after successful orthotopic heart transplantation for dilated cardiomyopathy of mixed origin. In the discussion the following issues are attached: the significance of histocompatibility of donor-recipient, the efficacy and safety of moderate immunosuppression, the risk of posttransplant cardiomyopathy and vasculopathy, as well as immunodeficiency and cancer alertness. Given unique data on electron microscopy of biopsy specimens of the affected heart almost three decades after surgery.
Keywords:
dilated cardiomyopathy, congestive heart failure, orthotopic heart transplantation, immunosuppressive therapy, electron microscopy of the donor's myocardium
Clin. Experiment. Surg. Petrovsky J. 2017; 5 (3): 28-33.
Received: 15.04.2017. Accepted: 15.06.2017.
I
Первая успешная пересадка сердца от человека к человеку была выполнена 3 декабря 1967 г. в Кейптауне (ЮАР) профессором Кристианом Барнардом [1]. За прошедшее 50-летие накоплен значительный опыт, и сегодня выживаемость после ортотопической трансплантации сердца (ОТС) составляет 54-68% через 10 лет, 40-53% через 15 лет и 22-30% через 20 лет, соответственно [2-7]. Безусловно, на прогноз выживаемости в отдаленном послеоперационном периоде влияют многие факторы. Особенно значимы развитие и прогрессирование васкулопатии пересаженного сердца с исходом в посттрансплантационную кардиомиопатию [8], онкологические и инфекционные процессы. Все эти осложнения прежде всего обусловлены степенью несовместимости пары «донор-реципиент», послеоперационной иммуносупрессией, а также развитием и прогрессированием коморбидных состояний. По данным литературы, васкулопатия пересаженного сердца встречается у 75% пациентов в течение первых 5 лет после ОТС, у 50% через 10 лет и у 25% через 15 лет соответственно. Кроме того, начиная с первого года после ОТС у 75% пациентов возникает артериальная гипертония, достигая к 5 годам после операции 95%; у 35% пациентов через 5 лет после операции развивается и прогрессирует почечная недостаточность, причем 2-3% больных нуждаются в постоянном гемодиализе; у 85% пациентов развивается гиперхолесте-ринемия, у 35% - сахарный диабет на 2-5-м году после ОТС [3, 4, 7].
Несмотря на столь многоликий спектр осложнений, результаты отдаленной выживаемости у этой группы дооперационно обреченных пациентов следует признать вполне удовлетворительными. Наиболее отдаленный результат из зафиксированных в литературе получен в опыте Кристиана Барнарда: пациент, которому было подсажено второе сердце (методика "piggy back") в гетеротопическую позицию, прожил 34 года.
В Российском научном центре хирургии им. акад. Б.В. Петровского с декабря 1989 г. вы-
полнена 31 операция ОТС у 22 пациентов с дилата-ционной кардиомиопатией (ДКМП) и у 9 с осложнениями ишемической болезни сердца. Это была успешная серия операций с 20-летней выживаемостью 22% [8].
В настоящей публикации приведен анализ истории болезни пациентки, сохраняющей высокое качество жизни через 28 лет после ОТС.
Клиническое наблюдение
В октябре 1990 г. по поводу ДКМП пациентке П. 1971 г.р. была выполнена операция: ОТС (выполнял профессор С.Л. Дземешкевич). Совпадение пары «донор-реципиент» по группе крови, антропометрическим показателям и полу было практически уникальным: HLA-антигены донора - А2;В5, 14, DR4,7; HLA-антигены реципиента - А2;В5, 14, DR 2,4.
В течение всего времени наблюдения продолжается медикаментозная иммуносупрессия: пациентка постоянно принимает сандимун-неорал (125 мг/сут), азатиоприн (50 мг/сут, 6 дней в неделю), метипред (2 мг), кардиомагнил (75 мг/сут), диротон (5 мг/сут). Ежегодно проводятся корона-роангиография (КАГ), биопсия миокарда правого желудочка (ПЖ). Наряду с обычным светооптиче-ским исследованием биоптатов миокарда ПЖ проводилось их ежегодное ультраструктурное изучение с применением светооптического исследования полутонких срезов и электронно-микроскопического исследования. Длительное время кардиомиоциты сохраняли нормальные размеры, плотно располагались друг к другу, отека и склероза интерсти-ция не отмечалось. В мае 2003 г. впервые выявлен 50-60% стеноз в огибающей артерии (ОА). При повторной КАГ в декабре 2006 г. - 20-процентный стеноз в ОА, в июне 2007 г. - неровность контуров ОА, что сохранялось и на сентябрь 2016 г. Часто болеет Herpes 1-го типа, повышения температуры тела не было. С апреля 2012 г. впервые отметила подъемы артериального давления с максимальными значениями до 140/80 мм рт.ст, сопровождающи-
еся головными болями, по этому поводу принимает лизиноприл (5 мг/сут). Из сопутствующих заболеваний во втором десятилетии после пересадки сердца у пациентки отмечено появление миомы матки небольших размеров, аменорея, микролиты в обеих почках, признаки пневмосклероза без нарушений показателей функции внешнего дыхания. Клинически состояние остается удовлетворительным, она хорошо переносит физические нагрузки, ведет активный образ жизни, продолжает работать.
Данные контрольного обследования (2017 г.)
Электрокардиограмма: синусовый ритм, 65 уд/мин; Рй - 0,13", ОПБ - 0,09", ОПБГ - 0,38. Горизонтальное положение электрической оси сердца. Преобладание электрической активности левого предсердия (ЛП).
Рентгенография органов грудной клетки: в легких очаговых или инфильтративных теней не определяется. Легочный рисунок в прикорневых отделах с обеих сторон несколько усилен, в малом круге кровообращения изменений не выявлено. Корни легких структурны, не расширены. Диафрагма обычно расположена. Плевра по междолевым щелям уплотнена. Синусы свободны. Сердце горизонтально расположено, увеличено в объеме за счет левых отделов. Контрастированный пищевод отклоняется увеличенным левым предсердием по дуге среднего радиуса. Аорта без особенностей. На грудине металлические швы.
Эхокардиография: толщина межжелудочковой перегородки - 0,8 см, толщина задней стенки левого желудочка - 0,8 см, конечный диастолический объем ЛЖ - 65 мл, конечный систолический объем ЛЖ - 18 мл, ударный объем - 47 мл, фракция изгнания - 72%, в области верхушки лоцируется поперечная хорда. Локальная сократимость не нарушена. ПЖ - 3,0 см; ЛП - 4,6 см, апикальная позиция, 4,6x8,6 см. На уровне средней трети обоих предсердий на расстоянии 3,5 см от уровня фиброзных колец митрального и трикуспидального клапанов в левом и правом предсердиях визуализируются межпредсердные анастомозы. Правое предсердие - 4,1x7,9 см. Диаметр аорты на уровне синусов Вальсальвы - 28 мм, диаметр ВА - 26 мм.
Аортальный клапан: диаметр ФК - 22 мм, V - 1,1 м/с, PGr - 5,5/2,8 мм рт.ст., регургитации нет. Митральный клапан: диаметр ФК - 31 мм. Vmax - 0,9 м/с, PGr - 3,8 мм рт.ст., регургитация II степени. Трикуспидальный клапан: диаметр ФК -30 мм, V - 0,7 м/с, PGr - 2,1 мм рт.ст., регургитация II степени. PGr Т1} - 19 мм рт.ст. Легочная артерия Р-пик - 29 мм рт.ст., V - 0,6 м/с, PGr -1,4 мм рт.ст., регургитация 0-! степени.
Нижняя полая вена: диаметр - 21 мм, на вдохе спадается >50%. Диастолическая дисфункция 3-го типа.
Ультразвуковое исследование органов брюшной полости: отмечаются ультразвуковые признаки незначительных диффузных изменений ткани печени, умеренных диффузных изменений ткани поджелудочной железы, деформации желчного пузыря, микролитов обеих почек, узлового образования левой доли щитовидной железы (0,8x0,5 см), эхо-признаки миомы матки в стадии инволюции.
BNP - 118 пг/мл.
Биохимический и общий анализы крови: билирубин общий - 12,8; белок общий - 66 г/л; альбумин - 38 г/л; глюкоза крови - 5,5 ммоль/л; аспартатаминотрансфераза - 16 Е/л; аланинами-нотрансфераза - 10; креатинин - 83 мкмоль/л; С-реактивный белок высокочувствительный -0,1 (до 5 мг/л); липопротеины высокой плотности -1,8 ммоль/л; липопротеины низкой плотности -1,4 ммоль/л; липопротеины очень низкой плотности - 0,3; холестерин - 3,5 ммоль/л; триглицериды -0,6 ммоль/л.
Эритроциты - 4,56х1012/л; гемоглобин -135 г/л; гематокрит - 40,3%; скорость оседания эритроцитов - 12 мм/ч; тромбоциты - 266х109/л; лейкоциты - 4,2х109/л; базофилы - 0%; эози-нофилы - 2%; лимфоциты - 28,8%; моноциты -10,9%; нейтрофилы - 58,3%.
Селективная КАГ: сбалансированный тип кровоснабжения сердца. Ствол левой коронарной артерии не изменен. Передняя нисходящая и огибающая артерии не изменены. Правая коронарная артерия без признаков стенозирования.
Биопсия ПЖ: эндокард утолщен, склерози-рован, имеется крупноочаговый склероз стромы, небольшой участок ожирения в виде жировой клетчатки между мышечными клетками, кардио-миоциты с явлениями гипертрофии, 0-IA стадии отторжения по Стенфордской классификации (рис. 1-5).
ПЦР-диагностика на определение ДНК вируса Эпштейна-Барр, цитомегаловируса, вируса герпес 6-го типа в крови и миокарде не обнаружено.
Мультиспиральная компьютерная томограмма сердца с контрастированием: свободной жидкости в серозных полостях нет. Данных о дополнительных образованиях органов средостения и о нарушении регионарной сократимости стенки ЛЖ, а также объемных образований в камерах сердца не выявлено.
Эзофагогастродуоденоскопия: эндоскоп свободно введен в пищевод. Просвет его не изменен, слизистая гладкая, розовая, блестящая. Кардия на 40 см, смыкается. Зубчатая линия совпадает с пи-щеводно-желудочным переходом. В желудке натощак немного пенистой слизи, жидкости с примесью желчи. Складки утолщены, хорошо расправляются
¡¡а
«--. J1*
• \v- г 'aSi.C
Рис. 1. Гистологическое исследование правого желудочка пациентки П. (окраска гематоксилином-эозином, малое увеличение) - 27 лет после ортотопической трансплантации сердца: А - гипертрофированные кардиомиоциты, Б - крупноочаговый склероз стромы, В - склероз эндокарда
воздухом. Перистальтика активная, прослеживается по всем стенкам. Слизистая желудка гладкая, розовая, блестящая. Привратник сомкнут, эластичен. Луковица двенадцатиперстной кишки не деформирована, ее слизистая розовая, гладкая. Эндоскоп свободно проведен в нижележащие отделы двенадцатиперстной кишки. Просвет и слизистая постбульбарного и вертикального отделов без патологических изменений. При эндоскопическом осмотре пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки патологии не выявлено.
Обсуждение
Согласно нашей клинической оценке, пациенты, пережившие 20 лет после ОТС, социально и психологически адаптированы и активны в повседневной жизни. Состояние донорского сердца в отдаленном периоде после трансплантации предлагаем рассматривать как особую форму посттрансплантационной кардиомиопатии, причинные факторы которой охватывают все периоды возможного повреждения миокарда, начиная с донорского этапа [8-10]. По данным электронной микроскопии со временем в биоптатах трансплантированного сердца капилляр становится достаточно редко встречаемой структурой с нарушением микроциркуляции. Это лежит в основе хронической ишемии донорского миокарда с появлением гибернирующих кардио-миоцитов и нередко обусловлено картиной развернутого апоптоза клеток. Выраженной клеточной реакции отторжения в отдаленные сроки после пересадки сердца мы не наблюдали. Дисфункция миокарда развивается по диастолическому варианту и в ее основе лежит прогрессирующий фиброз (субэндокардиальный, паравазальный, интерсти-циальный). Гипертрофия кардиомиоцитов носит,
Рис. 2. Гибернирующие кардиомиоциты в донорском сердце (окраска гематоксилином-эозином, хб00)
Рис. 3. Участки жировой ткани в миокарде, замещающие отдельные погибшие кардиомиоциты (окраска гематоксилином-эозином, хб00)
Рис. 4. Электронно-микроскопическое исследование -причудливые формы ядер кардиомиоцитов, накопления хроматина под ядерной мембраной, х1200
Рис. 5. Электронно-микроскопическое исследование -стволовые клетки (полипотентные) в донорском сердце, х1200
Рис. 6. Пациентка П. через три десятилетия после ортотопической трансплантации сердца (публикация фотографии согласована с госпожой П.)
видимо, компенсаторный характер и позволяет длительное время (по крайней мере до 30 лет после операции!) сохранять нормальные показатели фракции выброса. Также, по данным М. ВИНпдИат и соавт. [11], масса миокарда пересаженного сердца значительно увеличивается со временем от момента пересадки.
Что касается почти 30-летнего наблюдения, представленного в настоящей статье, хотим прежде всего подчеркнуть значение достаточно редкого совпадения по гистосовместимости пары «донор-реципиент». На наш взгляд, это легло в основу уже сейчас столь впечатляющего отдаленного результата. В какой-то степени это подтверждает и наше интуитивное ощущение, что молодые пациенты
с генетически детерминированной ДКМП являются оптимальными кандидатами в лист ожидания на пересадку сердца.
Совершенствовать иммуносупрессию в современной трансплантологии необходимо [12], однако, как следует из настоящего сообщения, стандартная схема (сандимун, азатиоприн, медрол) также способна давать стабильный отдаленный результат. Умеренная по интенсивности иммуносупрессия не приводит к существенным нарушениям липидного обмена, гипертензии и васкулопатии.
Это, видимо, играет роль и в профилактике онкологических заболеваний, развивающихся на фоне выраженного иммунодефицита.
Крайне интересен факт стабилизации просвета магистральных субэпикардиальных коронарных сосудов, что говорит об особой природе преходящего стенозирования. Это скорее не типичный атероматоз, а прогрессирующий тромбоз на фоне обострения реакции несовместимости. Возможно, в основе этого лежат гуморальные реакции отторжения [13]. Во всяком случае, такое предположение позволило нам отказаться от стентирования коронарных сосудов у трансплант-паци-ентов в отдаленном периоде после пересадки сердца и остановиться на повторных баллонированиях [8].
По нашему мнению, достигнутая продолжительность жизни после ОТС у этой пациентки (28 лет) основывается на хорошем совпадении гистосов-местимости пары «донор-реципиент», что прежде всего позволило проводить адекватную и неагрессивную иммуносупрессорную терапию, и на регулярности контрольных биопсий с электронно-микроскопическим и вирусологическим исследованиями, а также на обязательной и частой селективной КАГ. Умеренная иммуносупрессия в свою очередь обусловила лишь незначительную текущую гиперлипидемию и почечную дисфункцию. Основная задача настоящих госпитализаций через десятилетия после операции - онконастороженность.
Литература
1. Barnard C.N. The opération. A human cardiac transplant: an interim report of a successful operation performed at Groote Schuur Hospital, Cape Town // S. Afr. Med. J. 1967. Vol. 41. P. 1271-1274.
2. Kirklin J.K., Naftel D.C., Pagani F.D., Kormos R.L. et al. Long-term mechanical circulatory support (destination therapy): on track to compete with heart transplantation? // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2012. Vol. 144, N 3. P. 584-603.
3. Oyer Ph. Heart transplantation in the cyclosporine era // Ann. Thorac. Surg. 1988. Vol. 46. P. 489-490.
4. Jessup M., Drazner M., Book W. et al. 2017 ACC/AHA/ HFSA/ISHLT/ACP Advanced Training Statement on Advanced Heart Failure and Transplant Cardiology (Revision of the ACCF/AHA/ACP/ HFSA/ISHLT 2010 Clinical Competence Statement on Management of Patients With Advanced Heart Failure and Cardiac Transplant):
A Report of the ACC Competency Management Committee // J. Card. Fail. 2017 Apr 25. pii: S1071-9164(17)30097-0.
5. Mehra M., Canter C., Hannan M., Semigran M. et al. The 2016 International Society for Heart Lung Transplantation listing criteria for heart transplantation: A 10-year update // J. Heart Lung Transplant. 2016. Vol. 35, N 1. P. 1-23.
6. Gao S.Z., Hunt S.A., Schroeder J.S., Stinson E.B. Accelerated graft coronary artery disease: diagnosis and prevention // J. Heart Lung Transplant. 1995. Vol. 11, N 4. Pt 2. P. S258-S265.
7. Hetzer R., Delmo Walter Е. Trends and outcomes in heart transplantation: the Berlin experience // HSR Proc. Intensive Care Cardiovasc. Anesth. 2013. Vol. 5, N 2. P. 76-80.
8. Дземешкевич С.Л., Стивенсон Л.У. Дисфункции миокарда и сердечная хирургия. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009.
9. Фролова Ю.В., Воронина Т.С., Дземешкевич А.С., Мали-кова М.С. и др. Сердце донора через 22 года после ортотопической трансплантации // Хирургия. 2013. № 2. С. 54-58.
10. Dzemeshkevich S., Ragimov A., Mikhaylov Y., Roitman E. et al. Plasmapheresis in the treatment of posttransplant cardiomyopathy // Artif. Organs. 1998. Vol. 22, N 3. P. 197-202.
11. 50th Anniversary Landmark Commentary on Caves P.K., Stinson E.B., Billingham M., Shumway N.E. Percutaneous transvenous endomyocardial biopsy in human heart recipients: experience
with a new technique // Ann. Thorac. Surg. 2015. Vol. 99, N 6. P. 1875-1876.
12. Melnitchouk S., Shekar P., Couper G., Bolman R. 3rd. Пересадка сердца и современная иммунотерапия // Дисфункции миокарда и сердечная хирургия. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. Гл. 7. С. 214-234.
13. Куприянова А.Г. Иммуноморфологические признаки отторжения гуморального типа в разные периоды после аллотранс-плантации сердца : дис. ... канд. мед. наук. М., 2005. 217 с.
References
1. Barnard C.N. The operation. A human cardiac transplant: an interim report of a successful operation performed at Groote Schuur Hospital, Cape Town. S Afr Med J. 1967; 41: 1271-4.
2. Kirklin J.K., Naftel D.C., Pagani F.D., Kormos R.L., et al. Long-term mechanical circulatory support (destination therapy): on track to compete with heart transplantation? J Thorac Cardiovasc Surg. 2012; 144 (3): 584-603.
3. Oyer Ph. Heart transplantation in the cyclosporine era. Ann Thorac Surg. 1988; 46: 489-90.
4. Jessup M., Drazner M., Book W., et al. 2017 ACC/AHA/ HFSA/ISHLT/ACP Advanced Training Statement on Advanced Heart Failure and Transplant Cardiology (Revision of the ACCF/AHA/ACP/ HFSA/ISHLT 2010 Clinical Competence Statement on Management of Patients With Advanced Heart Failure and Cardiac Transplant): A Report of the ACC Competency Management Committee. J Card Fail. 2017 Apr 25. pii: S1071-9164(17)30097-0.
5. Mehra M., Canter C., Hannan M., Semigran M., et al. The 2016 International Society for Heart Lung Transplantation listing criteria for heart transplantation: a 10-year update. J Heart Lung Transplant. 2016; 35 (1): 1-23.
6. Gao S.Z., Hunt S.A., Schroeder J.S., Stinson E.B. Accelerated graft coronary artery disease: diagnosis and prevention. J Heart Lung Transplant. 1995; 11 (4 Pt 2): S258-65.
7. Hetzer R., Delmo Walter E. Trends and outcomes in heart transplantation: the Berlin experience. HSR Proc Intensive Care Cardiovasc Anesth. 2013; 5 (2): 76-80.
8. Dzemeshkevich S.L., Stevenson L.U. Myocardial dysfunction and cardiac surgery. Moscow: GEOTAR-Media, 2009. (in Russian)
9. Frolova Yu.V., Voronina T.S., Dzemeshkevich A.S., Mali-kova M.S., et al. Donor heart 22 years after orthotopic transplantation. Khirurgiya [Surgery]. 2013; (2): 54-8. (in Russian)
10. Dzemeshkevich S., Ragimov A., Mikhaylov Y., Roitman E., et al. Plasmapheresis in the treatment of posttransplant cardiomyopathy. Artif Organs. 1998; 22 (3): 197-202.
11. 50th Anniversary Landmark Commentary on Caves P.K., Stinson E.B., Billingham M., Shumway N.E. Percutaneous transvenous endomyocardial biopsy in human heart recipients: experience with a new technique. Ann Thorac Surg. 2015; 99 (6): 1875-6.
12. Melnitchouk S., Shekar P., Couper G., Bolman R. 3rd. Heart transplantation and modern immunotherapy. Myocardial dysfunction and cardiac surgery. Moscow: GEOTAR-Media. 2009. Chapter 7: 214-34. (in Russian)
13. Kupriyanova A.G. Immunomorphological signs of rejection of the humoral type at different periods after cardiac allografting: Diss. Moscow, 2005: 217 p. (in Russian)
