CC BY
46
Вопросы общей и частной хирургии
© Коллектив авторов, 2011 УДК 616.12-089.843
Е.В. Шляхто, М.Л. Гордеев, М.А. Карпенко, Г.В. Николаев, А.С. Гневашев, Е.Я. Малая, А.В. Наймушин, В.Е. Рубинчик, А.Е. Баутин, М.Ю. Ситникова, И.В. Сухова, М.Г. Киселева, Л.Б. Митрофанова, Ю.В. Сазонова, С.С. Степанов, Д.А. Зверев, О.М. Моисеева
ПЕРВЫЙ ОПЫТ ТРАНСПЛАНТАЦИИ СЕРДЦА В ФЕДЕРАЛЬНОМ ЦЕНТРЕ СЕРДЦА, КРОВИ И ЭНДОКРИНОЛОГИИ им. В.А. АЛМАЗОВА
Федеральное государственное учреждение «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова» Минздравсоцразвития России (дир. — чл.-кор. РАМН проф. Е.В. Шляхто), Санкт-Петербург
Ключевые слова: трансплантация сердца, хроническая сердечная недостаточность, иммуносупрессив-ная терапия.
Введение. На сегодняшний день пересадка сердца рассматривается как операция выбора при лечении пациентов с терминальной стадией хронической сердечной недостаточности. По данным Международного регистра, ежегодно в мире выполняются более 2000 трансплантаций сердца [5]. Применение индукционной терапии, разработка новых иммуносупрессивных препаратов в последние годы позволили существенно снизить частоту отторжения трансплантата, улучшить качество жизни и прогноз у безнадежных больных. Более 80% оперированных пациентов через 7 лет после трансплантации не имеют значимых ограничений физической активности. Годовая, пятилетняя и десятилетняя выживаемость после трансплантации сердца в ведущих трансплантационных центрах составляют 88, 74 и 55% соответственно [6].
Несмотря на многочисленный зарубежный опыт, в России данный метод лечения пока не нашел широкого клинического применения. В 2009 г. в 5 хирургических центрах было выполнено всего 49 трансплантаций сердца. В 2010 г. началась реализация программы трансплантации сердца в нашем центре.
Цель настоящего исследования — оценка непосредственных и отдаленных результатов первых трансплантаций сердца, выполненных нами.
Материал и методы. Для постановки в лист ожидания трансплантации сердца в 2010 г. было обследовано 33
потенциальных реципиента, из них 20 — с ишемической болезнью сердца, 9 — с дилатационной кардиомиопатией (ДКМП), 3 — с хронической ревматической болезнью сердца и 1 — с рестриктивной кардиомиопатией. Основными критериями отбора для трансплантации сердца были: 1) хроническая сердечная недостаточность (ХСН) Ш-1У ФК, рефрактерная к оптимальной стандартной медикаментозной терапии, с пиковым поглощением кислорода [(Уо2)<14 мл/(кг мин) или Уо <50% от должного]; 2) тяжелое поражение коронарных артерий с некупируемыми ангинозными болями и невозможностью реваскуляризации миокарда; 3) злокачественные желудочковые аритмии, рефрактерные к проводимой терапии.
В лист ожидания было отобрано 18 реципиентов, из которых в процессе ожидания трансплантации умерли 7. Наиболее частой причиной смерти оказалось прогресси-рование ХСН (у 5), желудочковые нарушения ритма (у 1), развитие острого инфаркта миокарда (у 1). Выполнено 5 аллотрансплантаций сердца. Основные характеристики реципиентов представлены в таблице.
Средний возраст пациентов составил (47,6±10) лет. Основным диагнозом у большинства больных была ИБС, у одного — ДКМП. У всех пациентов имела место терминальная стадия ХСН на фоне кардиомегалии с увеличением конечного диастолического объема (КДО) до (268±73) мл, конечного систолического объема (КСО) (202±81,9) мл, левого желудочка в диастоле (ЛЖд) — (69,4±7) мм, левого желудочка в систоле (ЛЖс) — (59,8±6,9) мм, левого предсердия (ЛП) — (47,8±4,7) мм, правого предсердия (ПП) — (37±9,9) мм. ХСН характеризовалось выраженным снижением сократительной способности миокарда — фракцией выброса (ФВ) — (19,6±3,7)% и легочной гипертензией — Рла (36±11,3) мм рт. ст. У пациентов № 1-3 проводился тест на обратимость легочной гипертензии, который оказался положительным. В пациентов № 3, 5 отмечено резкое снижение толерантности к физической нагрузке [(Уог — 10 и 12 мл/ (кгчмин) соответственно]. У 3 пациентов в связи с наличием желудочковых нарушений ритма высоких градаций были
Характеристика пациентов, которым выполнена пересадка сердца
№ п/п Возраст, лет Пол Основной диагноз ФВ ЛЖ, % Уо , (мл/(кг^мин) ДЛА, мм рт. ст.
1 39 М ИБС 15 - 38
2 57 М ИБС, ХРБС 14 - 45
3 56 М ИБС 10 12 28
4 51 М ИБС 25 - 20
5 35 М ДКМП 16 10 25
Примечание. ИБС — ишемическая болезнь сердца; ХРБС — хроническая ревматическая болезнь сердца; ДКМП — дилатационная кардио-миопатия.
выявлены противопоказания к выполнению кардиопульмо-нального теста.
Средний возраст доноров составил (30,2±6) лет (3 — мужчины, 2 — женщины). У 3 доноров причиной смерти была черепномозговая травма, у 2 — разрыв аневризмы сосудов головного мозга.
Эксплантацию донорского сердца осуществляли в координации с хирургическими бригадами, проводившими мультиорганный забор органов (печень, почки).
Использовалась следующая техника забора донорского сердца. Хирургическим доступом была срединная стернотомия. После перикардотомии проводилась визуальная и пальпаторная оценка пригодности донорского сердца. Легочную артерию (ЛА) мобилизовали от аорты, затем выделяли верхнюю полую вену (ВПВ) до бифуркации с безымянной веной и нижнюю полую вену (НПВ). После системной гепа-ринизации (25 000 ЕД внутривенно струйно) канюлировали восходящую аорту (стандартная канюля для антеградной кардиоплегии). ВПВ перевязывали максимально выше. НПВ пережимали на уровне диафрагмы, широко рассекали легочные вены (ЛВ) и НПВ. По достижении декомпрессии сердца пережимали восходящую аорту и начинали антеградную перфузию охлажденным до 4 °С консервирующим раствором (кустодиол). Непрерывную перфузию проводили в течение 10-15 мин. В этот же период осуществляли местное охлаждение кашицеобразной ледяной крошкой. Эксплантацию донорского сердца завершали отсечением полых вен, аорты, ветвей ЛА и ЛВ (рис. 1). После извлечения сердца из полости перикарда выполняли окончательную оценку его пригодности и подготовку к транспортировке (рис. 2) Для этого сердце помещали в стерильную пластиковую колбу с охлажденным до 4 °С кустодиолом. Колбу упаковывали в 3 стерильных пакета, транспортировали в термоконтейнере со льдом.
Сразу после завершения эксплантации донорского сердца была начата операция у реципиента. Через стерното-мию и перикардиотомию, после системной гепаринизации, подключался аппарат искусственного кровообращения (ИК) по схеме аорта—полые вены. Операцию проводили в условиях ИК и гипотермии до 28 °С. Эксплантацию сердца реципиента выполняли с оставлением полых вен с предсерд-ными муфтами, площадки задней стенки с устьями ЛВ, восходящей аорты и ствола ЛА.
Операцию во всех случаях выполняли по бикавальной методике. Первым этапом формировали анастомоз площадки левого предсердия (ЛП) реципиента со стенкой ЛП донора (рис. 3), далее накладывали анастомозы ВПВ, НПВ, ствола ЛА и восходящей аорты.
Для предотвращения согревания сердца его обкладывали кашицеобразной ледяной крошкой, дренировали полость перикарда и ЛП. Профилактику воздушной эмболии выполняли по окончании формирования анастомозов, далее снимали зажим с аорты. ИК останавливали после восстановления
Рис. 1.Донорское сердце после эксплантации.
Рис. 2. Оценка пригодности донорского сердца после его извлечения из полости перикарда.
Рис. 3. Этап трансплантации сердца по бикавальной методике: формирование анастомоза между левым предсердием донора и реципиента.
сердечной деятельности и согревания пациента. Операцию завершали пришиванием электродов ЭКС к правому предсердию и правому желудочку, перикардиотомией в области боковых стенок, дренированием обеих плевральных полостей и загрудинного пространства. Среднее время операций составило (323,8±31,5) мин, длительность ИК — (201,2±26,6) мин.
Иммуносупрессивная терапия проводилась по четы-рехкомпонентной схеме, которая включала индукционную терапию антитимоцитарным иммуноглобулином (тимогло-булин) у пациентов № 1-3 и базиликсимабом (симулект) у пациентов № 4, 5, внутривенное, затем пероральное применение ингибитора кальциневрина (програф), микофенолата мофетил (селлсепт), глюкокортикостероидов (метипред). В схему послеоперационного лечения была включена антибактериальная, противовирусная, противогрибковая терапия, а также профилактика пневмоцистной пневмонии. У всех пациентов до 3 сут был установлен ВЭКС (электрокардиостимулятор).
Непосредственные и отдаленные результаты трансплантации сердца оценивали на основании анализа послеоперационного периода, клинико-лабораторного мониторинга, данных эхокардиографии через 1 мес после операции, результатов эндомиокардиальной биопсии (ЭМБ) в течение первых 6 мес после трансплантации.
Результаты и обсуждение. Впервые хирургическую технику гетеротопической трансплантации сердца разработал в 1946 г. советский ученый В.П.Демихов [4]. Для первой успешной клинической трансплантации сердца у человека южноафриканский кардиохирург C.Barnard в 1967 г. использовал ортотопическую биатриаль-ную методику, впервые предложенную R. Lower и N.Shumway [7]. В дальнейшем эта методика стала стандартной в большинстве трансплантационных центров. В нашей стране трансплантация сердца по биатриальной технике была впервые
выполнена основоположником российской транс-плантологической школы В.И.Шумаковым в 1987 г. [1]. Вместе с тем, разработка 1990-х годов бикавальной методики пересадки сердца позволила улучшить результаты операции. Среди её основных преимуществ выделяют такие как: снижение частоты дисфункции синусового узла и трикуспидальной недостаточности, уменьшение длительности использования после трансплантации постоянной электрокардиостимуляции [8, 11]. В этой связи нами было принято решение об использовании у всех пациентов бикавальной методики.
Анализ непосредственных результатов показал, что интраоперационной и госпитальной летальности не было. Хирургических и инфекционных осложнений также не отмечено. Средний период нахождения в отделении реанимации (ОР) составил (4,5±0,5) сут.
Ближайший послеоперационный период протекал с умеренными проявлениями сердечной недостаточности, носившей бивентрикулярный характер. Все больные в течение первых 48 ч получали инотропную поддержку добутамином в дозе 5 мкг/( кг*мин). У 2 пациентов терапия была дополнена адреналином в дозе 0,05 мкг/(кг*мин) в течение первых 24 ч наблюдения. У 2 больных проводили коррекцию правожелудочковой недостаточности с использованием ингаляции оксида азота в дозе до 20*10-6/л под контролем величины транспульмонального градиента (разница между средним давлением в легочной артерии и центральным венозным давлением не должна превышать 14 мм рт. ст.). Средняя длительность ИВЛ в ОР составила (8,2±1,6) ч. Энтеральное питание начиналось через 3-4 ч после экстубации. Через 12 ч после прекращения инотропной поддержки на фоне стабильной гемодинамики извлекался катетер Swan-Ganc и артериальный катетер.
Существующие на сегодняшний день протоколы иммуносупрессивной терапии при пересадке сердца основаны на комбинации наиболее эффективных и безопасных препаратов. Применение индукционной иммуносупрессии поликлональны-ми и моноклональными антителами в первые дни после трансплантации помогает отсрочить применение нефротоксичных ингибиторов каль-циневрина. Вместе с тем, по данным исследований, более чем у 30% пациентов в послеоперационном периоде имеют место проявления таких побочных эффектов иммуносупрессии, как почечная дисфункция, гипергликемия, гиперлипидемия [3, 12].
Наши результаты лабораторных исследований в течение первых семи дней показали снижение неспецифической воспалительной реакции, вызванной операционной травмой. Так, значение СРБ уменьшилось с (60±25) до (0,79±0,28) мг/л,
СОЭ с (45±9,6) до (5,6±2,9) мм/ч (р<0,05). У всех пациентов имела место гипергликемия с повышением среднего уровня глюкозы в крови до (12±2,4) ммоль/л. Кроме того, был отмечен нейтрофильный лейкоцитоз без палочкоядер-ного сдвига с максимальным значением уровня лейкоцитов до 25,7 109/л. Также было отмечено максимальное увеличение уровня креатинина в крови до 160 мкмоль/л, мочевины до 15 ммоль/л, расцененное как проявление побочных эффектов проводимой иммуносупрессивной терапии. У 3 пациентов, получавших индукционную терапию тимоглобулином, имела место тромбоцитопения с максимальным снижением уровня тромбоцитов в крови до 38 109/л.
Согласно протоколу, в послеоперационном периоде постоянно (1 раз в неделю в течение 1-го месяца, затем 1 раз в месяц) проводили неинвазивный лабораторный мониторинг острого отторжения трансплантата. По мнению Я.МсКеп-па и соавт. [9], определение антител к антигенам гистосовместимости донора (анти-ЫЬЛ) у пациентов после трансплантации солидных органов является одним из важнейших дополнительных неинвазивных методов, позволяющих диагностировать отторжение трансплантированного органа на ранней стадии.
По результатам нашего исследования анти-ЫЬЛ-антитела к антигенам донора не были выявлены ни у одного из пациентов после трансплантации сердца. Определение неспецифического маркёра отторжения неоптерина показало незначительное повышение среднего уровня в крови в течение первого месяца после операции до (19,8±12,5) нмоль/л (норма — до 10-15 нмоль/л). В дальнейшем уровень неоптерина не превышал 20 нмоль/л. Повышения уровня маркёров повреждения миокарда в крови отмечено не было. Уровень мозгового натрийуретического пептида (КТ-рго-ВКР) — специфического маркёра дисфункции левого желудочка — снизился в течение 1-го месяца с (8094±2394) до (2223±809) пг/мл (р<0,05).
Несмотря на преимущества использования такролимуса (БК-506), связанные с меньшими побочными эффектами, у части пациентов могут возникать сложности при подборе индивидуальной дозы [10]. Среднее значение концентрации в крови БК-506 у 4 пациентов находилось в целевом интервале 10-15 нг/мл и составило (14,9±0,7) нг/мл. Вместе с тем, у первого пациента, в связи с особенностями ферментативной системы и повышенной чувствительностью к такролиму-су, потребовались длительный индивидуальный подбор и коррекция уровня препарата в крови. Целевой уровень концентрации БК-506 у данного
больного был достигнут только через 4 нед после трансплантации.
Вирусологический мониторинг на CMV, parvovirus B19, герпес-вирусы типов 1, 2 и 6 в течение 1-го месяца после операции не показал наличие ни одной из исследуемых инфекций. Вместе с тем, у двух больных результат ПЦР-исследования на EBV (вирус Эпштейна—Барр) оказался положительным. Специфическую противовирусную терапию у данных пациентов не проводили, так как отсутствовали клинические проявления инфекции.
Через 1 мес после трансплантации, по данным суточного мониторирования ЭКГ, гемодинами-чески значимых нарушений сердечного ритма и проводимости выявлено не было. У одного пациента зафиксировано наличие полной блокады правой ножки пучка Гиса. Результаты теста с 6-минутной ходьбой (ТШХ) показали увеличение переносимости физической нагрузки. После пересадки сердца произошло увеличение среднего значения ТШХ с (150±79) до (418±58) м (p<0,05). Все пациенты приступили к индивидуальным тренировкам на велоэргометре.
По результатам эхокардиографии было отмечено улучшение основных показателей. Так, КДО снизился с (268±73) до (105±18) мл, КСО — с (202±81,9) до (26±10) мл (p<0,001). Размеры ЛЖд уменьшились с (69,4±7) до (47±3,4) мм, ЛЖс — с (59,8±6,9) до (26±3,9) мм (p<0,001). ФВ ЛЖ после операции увеличилась с (19,6±3,7) до (73±6,3)% (p<0,001).
С целью ранней диагностики криза отторжения проводилась ЭМБ. Первая ЭМБ выполнялась на 14-е сутки после операции, затем через 7 сут, далее 1 раз в месяц первые полгода. Результаты ЭМБ оценивали по классификации Международного общества сердечно-легочной трансплантации (ISHLT) 2004 г. Осложнений после ЭМБ отмечено не было.
Даже при условии тщательного подбора пары донор—реципиент и проводимого в обязательном порядке всем реципиентам иммуносупрессивного лечения более 80% пациентов с пересаженным сердцем переносят острое отторжение в течение 1-го года после трансплантации сердца [2]. Несмотря на отрицательные результаты неинвазивного мониторинга отторжения у всех пациентов, только у пациента № 2 не было обнаружено признаков отторжения трансплантата за время наблюдения. У пациентов № 1, 3, 4 клеточное отторжение R1 было диагностировано в период с 1-го по 5-й мес. В биоптате присутствовал единичный некроз кардио-миоцитов с реакцией лейкоцитов, лимфоцитов и макрофагов. Отмечалась также выраженная крупноочаговая полиморфно-клеточная инфильтрация
Рис. 4. Больной № 5, 35 лет. Эндомиокардиальная биопсия. Клеточное отторжение — 2К, 2 очага некроза кардиомио-цитов с клеточной инфильтрацией (указаны стрелками). Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 100.
Рис. 5. Больной № 5, 35 лет. Эндомиокардиальная биопсия через 2 нед после лечения. Незначительная, неагрессивная очаговая клеточная инфильтрация без некроза кардиомио-цитов (К0/К1).
Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 200.
с агрессивной реакцией лимфоцитов с вторжением в кардиомиоциты. При иммуногистохимическом исследовании была выявлена экспрессия антигенов ЫЬЛ-БЯ, ^Л, ^М, ^О, СЦ на клетках инфильтрата и эндотелии сосудов. В инфильтрате преобладали СБ3+ и СБ8+-лимфоциты. В ядрах кардиомиоцитов, макрофагов, лимфоцитов была обнаружена экспрессия латентного мембранного протеина вируса Эпштейна—Барр. ПЦР также выявила в биоптате присутствие вируса Эпштей-на—Барр.
Для лечения острого криза отторжения была увеличена доза микофенолата мофетила до 3000 мг/сут и метипреда до 60 мг/сут Через 1 мес
после начала терапии некрозов мышечных волокон уже не отмечалось. Наблюдались единичные немногочисленные лимфоцитарные инфильтраты в зонах фиброза без агрессивной реакции (R0/ R1). Вирус Эпштейна—Барр в биоптате не выявлялся. При дальнейшем наблюдении морфологических признаков криза отторжения у этих пациентов не определяли.
У пациента № 5 на 3-й неделе после трансплантации сердца были выявлены морфологические признаки острого клеточного отторжения (R2) без нарушения гемодинамики. Они проявлялись двумя очагами размерами 1x2 мм и 2x2 мм некрозов кардиомиоцитов с агрессивной лимфоцитарно-лейкоцитарной инфильтрацией в биоптате. Иммуногистохимическое исследование показало преобладание в клеточных инфильтратах CD3+-Т-лимфоцитов (рис. 4). В этой связи проводились внутривенно пульс-терапия метипредом и титра-ция дозы микофенолата мофетила. Через 1 нед лечения в биоптатах был выявлен только 1 очаг некроза кардиомиоцитов (R1). Через 2 нед некрозов мышечных волокон отмечено не было (рис. 5), определялась только незначительная мелкоочаговая лимфоцитарная инфильтрация в зонах фиброза (R0/R1).
Выводы. 1. Первый опыт трансплантации сердца в ФГУ ФЦСКЭ продемонстрировал ее эффективность в лечении терминальной стадии хронической сердечной недостаточности.
2. Как показали первые пересадки сердца, основные проблемы госпитального этапа ведения пациентов после трансплантации связаны с побочными эффектами иммуносупрессивной терапии, подбором ее оптимальных доз, а также развитием ранней реакции отторжения трансплантата.
3. Эндомиокардиальная биопсия, несмотря на использование неинвазивного лабораторного мониторинга, остается единственным эффективным методом диагностики острого отторжения сердца после его трансплантации.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Трансплантология: Руководство / Под ред. акад. В. И. Шумакова.-М.: Медицина, 1995.-392 с.
2. Шумаков В.И., Хубутия М.Ш., Шевченко О.П. и др. Отторжение трансплантированного сердца.-М.: Реафарм, 2005.-240 с.
3. Aguero J., Almenar L., Martinez-Dolz L., Moro J.A. Influence of immunosuppressive regimens on short-term morbidity and mortality in heart transplantation // Clin. Transplantation.-2008.-Vol. 22.-P. 98-106.
4. Demikhov V.P. Experimental Transplantation of Vital Organs. Haigh B. (trans).-New York: Consultants' Bureau, 1962.-285 p.
5. International register of ISHLT // J. Heart Lung Transplant.-2010.-Vol. 29, № 10.-P. 1083-1141.
6. Lower R.R., Shumway N.E. Studies on the orthotopic homotransplantation of the canine heart // Surg. Forum.-1960.-Vol. 11.-P. 18.
7. Meyer S.R., Modry D.L., Bainey K. et al. Declining need for permanent pacemaker insertion with the bicaval technique of orthotopic heart transplantation // Can. J. Cardiol.-2005.-Vol. 21. — P. 159163.
8. McKenna R.M., Takemoto S.K., Terasaki P.I. Anti-HLA antibodies after solid organ transplantation // Transplantation.—2000.— Vol. 69, № 3. — P. 319-326.
9. Reichart B., Meiser B., Vigano M. et al. European multicenter tacrolimus (FK506) heart pilot study: one — year results. European Tacrolimus Multicenter Heart Study Group // J. Heart Lung Transplantat.—1998. — Vol. 17. — P. 775-781.
10. Schnoor M., Schäfer T., Lühmann D., Sievers H.H. Bicaval versus standard technique in orthotopic heart transplantation: a systematic review and meta-analysis // J. Thorac. Cardiovasc. Surg.—2007.— Vol. 134. — P. 1322-1331.
11. Vega J.D., Moore J., Murray S. et al. Heart transplantation in the United States, 1998-2007 // Am. J. Transplantation.—2009. — Vol. 9. — P. 932-941.
12. Xavier M. Drug immunosuppression therapy for adult heart transplantation // Ann. thoracic surgery.—2004. — Vol. 77. — P. 363-371.
Поступила в редакцию 30.03.2011 г.
E.V.Shlyakhto, M.L.Gordeev, M.A.Karpenko, G.V.Nikolaev, A.S.Gnevashev, E.Ya.Malaya, A.V.Najmushin, V.E.Rubinchik, A.E.Bautin, M.Yu. Sitnikova, I.V.Sukhova, M.G.Kiseleva, L.B.Mitrofanova, Yu.V.Sazonova, S.S.Stepanov, D.A.Zverev, O.M.Moiseeva
THE FIRST EXPERIENCE WITH HEART TRANSPLANTATION IN THE FEDERAL CENTER OF THE HEART, BLOOD AND ENDOCRINOLOGY NAMED AFTER V.A.ALMAZOV
At the present time heart transplantation is considered to be the operation of choice in treatment of patients with terminal stage of chronic heart failure. Results of the first 5 heart transplantations made in the Federal Center of the heart, blood and endocrinology named after V.A.Almazov are assessed. There were no perioperational lethality and complications at the hospital stage. An analysis of the long-term results has shown effectiveness of heart transplantations in treatment of severe heart pathology.
