CC BY
0
ПРИЛОЖЕНИЕ 1
Лепик Е. Е.1, Козлов А. В.1, Борзенкова Е. С.1, Лепик К. В.1, Кондакова Е. В.1, Байков В. В.1, Моисеев И. С.1, Шнейдер Т. В.2, Успенская О. С.2, Демченкова М. В.3, Сергеевичева В. В.4, Кеймакин В. М.5, Михайлова Н. Б.1, Кулагин А. Д.1
МНОГОЦЕНТРОВОЙ ОПЫТ ЛЕЧЕНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ Т-КЛЕТОЧНЫХ ЛИМФОМ: МЕСТО ТРАНСПЛАНТАЦИИ
ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК
1НИИ детской онкологии, гематологии и тр>
ансплантол
огии им. Р.М. Горбачевой ПСПбГМУ им. И.П. Павлова, 2ГБУЗ Ленинградская областная клиническая больница,
3ГБУЗ Областной онкологический диспансер, 4НИИ фундаментальной и клинической иммунологии, Национальный научный онкологический центр
Введение. Периферические Т-клеточные лимфомы (ПТКЛ) представляют собой группу редких, агрессивных неходжкинских лимфом, происходящих из зрелых Т-лимфоцитов и характеризующихся в большинстве случаев рефрактерным или рецидивирующим течением на фоне стандартных методов лечения.
Цель работы. Проведение многоцентрового анализа лечения пациентов сучетом внедрения трансплантации ГСК.
Материалы и методы. В исследование включен 151 пациент с ПТКЛ, проходивший лечение в 5 клинических центрах России и Казахстана с 2005 по 2021 год. Самые распространенные гистологические варианты представлены периферической Т-клеточной лимфомой, неспецифированной (п=51); анапластиче-ской крупноклеточной лимфомой, ALK+ (п=21); анапластической крупноклеточной лимфомой, ALK— (п=26); ангиоиммунобласт-ной Т-клеточной лимфомой (п=24). Оставшиеся пациенты (п=29) имели более редкие формы ПТКЛ. Медиана возраста составила 46 лет (от 1 до 76 лет). Из 151 пациента 94 (62%) имели первичное рефрактерное течение, 32 (21%) — рецидив после первой линии терапии. Сучетом достижения химиочувствительного ответа (полный ответ или частичный) проведена аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) 39 пациентам. Ауто-ТГСК в 1-й, 2-й и 3-й линии получили 10, 20 и 8 пациентов соответственно. Аллогенная ТГСК выполнена у 19 пациентов при более агрессивном течении, в том числе в 5 случаях при рецидиве после ауто-ТГСК
Результаты и обсуждение. На момент анализа 77 пациентов живы. Медиана наблюдения за живыми пациентами составила 35 месяцев (2—218). Медиана общей выживаемости (ОВ) не была достигнута, 3-летняя выживаемость составила 54%. Медиана выживаемости без прогрессирования — 4 месяца, 3-летняя выживаемость без прогрессирования всей группы пациентов — 16%. Пациенты, которым не удалось выполнить ТГСК, имели худший прогноз (ОВ 3-летняя 45%) по сравнению с пациентами, которые прошли ауто-ТГСК, алло-ТГСК или ауто-ТГСК с последующей ал-ло-ТГСК (ОВ 3-летняя 61, 76, 100% соответственно). Общая выживаемость в течение 3 лет после ауто-ТГСК и алло-ТГСК составила 55 и 71% соответственно, тогда как выживаемость без прогрессирования — 24 и 55% соответственно. В ходе данного анализа выявлено, что пациенты, получившие ауто-ТГСК в 1-й линии, имели преимущество по сравнению с пациентами, получившими ауто-ТГСК во второй и больше линиях. Также пациенты, которым проведена алло-ТГСК в полном или частичном ответе, имеют преимущество перед пациентами, которым алло-ТГСК была выполнена при достижении стабилизации или прогрессирования заболевания.
Заключение. Ауто- и алло-ТГСК должны рассматриваться как этап лечения больных с ПТКЛ. В случае достижения ремиссии выполнение ауто-ТГСК в 1-й линии является предпочтительной клинической опцией. Проведение алло-ТГСК в полном или частичном ответе при рефрактерном/рецидивирующем течении ПТКЛ сопряжено с лучшим прогнозом для пациентов с ПТКЛ.
Ликольд Е. Б.1, Бидерман Б. В.1, Февралева И. С.1, Северина Н. А.1, Дмитриева Е. А.2, Никитин Е. А.2, Птушкин В. В.2, Судариков А. Б.1
МУТАЦИИ УСТОЙЧИВОСТИ К ИБРУТИНИБУ В ГЕНЕ ВТК: ОПРЕДЕЛЕНИЕ АЛЛЕЛЬНОЙ НАГРУЗКИ МЕТОДАМИ
АЛЛЕЛЬ-СПЕЦИФИЧНОЙ ПЦР И N08
]ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, 2ГБУЗ ГКБ им. С.П. Боткина ДЗМ
Введение. Ибрутиниб — препарат, характеризующийся высокой эффективностью при терапии ХЛЛ. Он инактивирует тиро-зинкиназу Брутона (ВТК), образуя ковалентную связь в активном центре фермента в положении С481. Рефрактерность к ибрути-нибу примерно в 50% случаев связана с мутацией C481S ВТК, что соответствует заменам Т1441А и G1442C, однако встречаются другие варианты мутаций гена в этом положении. Детекция мутаций киназного домена гена ВТК, ассоциированных с рефрак-терностью к ибрутинибу, чрезвычайно важна для изучения механизма развития резистентности и прогрессии ХЛЛ при лечении ингибиторами ВТК.
Цель работы. Разработка тест-системы на основе АС-ПЦР в режиме реального времени для оценки относительной аллель-ной нагрузки мутаций в гене ВТКу пациентов с ХЛЛ при лечении ибрутинибом.
Материалы и методы. В исследование были включены образцы ДНК 99 пациентов с ХЛЛ: 37 пациентов с прогрессией заболевания на фоне терапии ибрутинибом (68% мужчин, 32% женщин); 24 пациента с прогрессией после терапии на протоколах FCR или FCR-lite (62% мужчин, 38% женщин); 38 первичных больных (76% мужчин, 24% женщин). В качестве контрольных образцов было выбрано 70 больных с неопухолевыми гематологическими заболеваниями. Все образцы ДНК были протестированы с помощью разработанной нами тест-системы на базе АС-ПЦР в реальном времени. Все образцы ДНК от пациентов, получавших ибрутиниб, были исследованы методом NGS на генетическом анализаторе MiSeq (Illumina, USA).
Результаты и обсуждение. Первоначально АС-ПЦР проводили только на самые распространенные мутации Т1441А
и 01442С, однако после исследования гена ВТК у больных с прогрессией на фоне терапии ибрутинибом с помощью N08 в тест-систему были добавлены другие варианты. С помощью АС-ПЦР из 37 пациентов с ХЛЛ с прогрессией на фоне терапии ибрутинибом у 19 (51,4%) была выявлена единственная мутация 01442С (в т.ч. в 3 образцах с низкой мутантной нагрузкой); у 2 (5,4%) — единственная мутация 01442Т. У 1 больного (2,7%) были обнаружены одновременно две мутации: Т1441А и 01442С, и еще у 1 (2,7%) — одновременно 3 мутации: 01442С, 01442Т и 01442А. У 14 пациентов (37,8%) мутаций в гене ВТК выявлено не было. В таблице показано хорошее соответствие результатов N08 с АС-ПЦР при секвенировании гена ВТКу данной группы пациентов как при выявлении типа мутации, так и при определении относительной мутационной нагрузки. Для определения наличия или отсутствия мутаций в исследуемых образцах проводилось сравнение кривых амплификаций и значений С1 нормального и мутантных аллелей. Таким образом, мутации гена ВТК, приводящие к аминокислотной замене в позиции С481, были обнаружены у 62,2% пациентов с ХЛЛ при лечении ибрутинибом. В группах пациентов с ХЛЛ без предварительного лечения после режимов РСК/ТСК-Ые и в контрольной группе пациентов с неопухолевыми заболеваниями мутаций в данной позиции выявлено не было.
Заключение. Разработанный нами подход эффективен для анализа мутаций в гене ВТК, приводящих к аминокислотной замене в позиции С481. В перспективе планируются использование данного подхода для оценки роли мутаций ВТК с низкой нагрузкой в патогенезе рецидивау больных ХЛЛ при терапии ингибиторами ВТК.
| ГЕМАТОЛОГИЯ И ТРАНСФУЗИОЛОГИЯ | RUSSIAN JOURNAL OF HEMATOLOGY AND TRANSFUSIOLOGY (GEMATOLOGIYA I TRANSFUSIOLOGIYA) | 2022; ТОМ 67; №2 |
Таблица. Определение мутационной нагрузки в гене ВТК методами АС-ПЦР и ЫСБ у пациентов с ХЛЛ при лечении ибрутинибом (*ДО -Э,НЗ цикла — высокая нагрузка; 4^7 — низкая; отрицательные значения означают преобладание мутантного аллеля над нормальным)
Пациент Мутация NGS, VAF,% ДС( Пациент Мутация NGS, VAF,% да
1 p.C481S: c.l442G>C 57,6 -0,53 14 p.C481S:c,1442G>C 40 0,44
2 p.C481S: c.l442G>C 64,4 -1,97 15 p.C481S:c,1442G>C 61 0,2
3 p.C481S: c.l442G>C 47 -0,31 16 p.C481S:c,1442G>C 43 -0,63
4 p.C481S: c.l442G>C 36 -0,85 17 p.C481F: c.1442G>T 57,4 1,37
5 p.C481S: c.l442G>C 72 -2,41 18 p.C481S:c,1442G>C 1,31 5,48
6 p.C481S: c.l442G>C 34 -0,38 19 p.C481S:c,1442G>C 1,3 5,11
7 p.C481S: c.l442G>C 44 -0,57 20 p.C481F: c.1442G>T 2,7 4,68
8 p.C481S: c.l442G>C 32 1,5 21 p.C481S:c,1442G>C 1,67 6,83
9 p.C481S: c.l442G>C 33 1,28 22 p.C481S: c,1441T>A 41,7 -0,06
10 p.C481S: c.l442G>C 95 -3,1 p.C481S:c,1442G>C 1,2 4,12
11 p.C481S: c.l442G>C 25 2,11 23 p.C481S:c,1442G>C 32 2,67
12 p.C481S: c.l442G>C 36 0,64 p.C481Y: c.1442G>A 7 5,9
13 p.C481S: c.l442G>C 33 -0,48 p.C481F: c.1442G>T 17 1,1
Лукина К. А., Зайцев Д. А., Данилина А. М., Пискунова И. С., Смольянинова А. К., Гармаева Т. Ц., Троицкая В. В.
ТЕЛЕМЕДИЦИНА КАК ОДНО ИЗ ПРИОРИТЕТНЫХ НАПРАВЛЕНИЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ НМИЦ ГЕМАТОЛОГИИ
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России
Введение. Организация и оказание медицинской помощи (МП) пациентам с заболеваниями системы крови с применением телемедицинских (ТМ) технологий представляет собой одно из приоритетных направлений деятельности НМИЦ гематологии, нацеленной на повышение качества, эффективности и доступности оказания профильной МП в субъектах РФ.
Цель работы. Представить опыт НМИЦ гематологии по применению ТМ-технологий в рамках реализации федерального проекта «Развитие сети НМИЦ и внедрение инновационных медицинских технологий» — оказание прикрепленным («якорным») медицинским организациям (МО) субъектов РФ профильной консультативной помощи и организационно-методической поддержки.
Материалы и методы. С 2015 г. на базе НМИЦ гематологии функционирует Федеральный телемедицинский консультативный центр (ФТКЦ), специалисты которого осуществляют профильные ТМ-консультации/консилиумы (ТМК) уровня «врач — врач» по запросам, поступающим через федеральную телемедицинскую систему Минздрава России. Также в рамках функционирующих на базе НМИЦ гематологии референсных центров проводятся ТМК данных радиологических исследований и сканированных изображений гистологических и ИГХ-препаратов (гистосканы).
Результаты и обсуждение. На протяжении б лет функционирования ФТКЦ НМИЦ гематологии наблюдается прогрессивный рост количества ТМК. Так, в 2016 г. проведено 8 ТМК, в 2019 г. — 1188 ТМК, по итогам 10 месяцев 2021 г. - 2139 ТМК (рис. 1). Востребованность ТМК НМИЦ гематологии в течение 10 месяцев 2021 г. составляет в среднем 10,4 ТМК в день, или 214 ежемесячно, что свидетельствует об актуальности данного направления
Динамика количества ТМК за период 2016-30.10.2021
2500 2000 1500 1000 500 0
Рис. 1.
деятельности. К сравнению, в 2019 г. количество проведенных ТМК в день составляло в среднем4,8, или 99 ежемесячно (рис. 2). Что касается консультаций данных радиологических исследований и гистосканов профильных пациентов, то в 2019 г. было проведено 17 ТМК радиологических данных и 3 ТМК гистосканов, а за 10 месяцев 2021 г. — 23 и 144 ТМК соответственно. За 10 месяцев 2021 г. наибольшее число ТМК проведено по запросам МО Сибирского (23%), Приволжского (20,6%) и Центрального федеральных округов (19,7%), наименьшее — по запросам МО СевероЗападного федерального округа (2,4%) (рис. 3). Профиль ТМК, проведенных НМИЦ гематологии за 10 месяцев 2021 г., включает все нозологические формы заболеваний системы крови, а также сложные дифференциально-диагностические случаи, требующие мультидисциплинарного подхода. Анализ распределения ТМК по нозологическим формам показал, что преобладали запросы по диагностике и лечению пациентов с опухолевыми заболеваниями системы крови: неходжкинские лимфомы (26,5%), острые лейкозы (16,7%), множественная миелома (10,5%), лимфома Ходжкина (10,3%), Рк-негативные ХМПЗ (5,9%) и др. Из неопухолевых заболеваний системы крови (~15% ТМК) наибольшую долю составили случаи наследственных и приобретенных коагу-лопатий (5%), а также анемии (4,1%) (рис. 4).
Заключение. ТМ-консультирование является одним из наиболее перспективных направлений современной медицины в РФ, что обусловлено такими факторами, как большая территория и низкая плотность населения во многих регионах, неравномерное развитие здравоохранения и, как следствие, необходимость повышения качества оказания и доступности МП населению.
Среднее число ТМК/день
4,8
2019 2020 30.10.2021
