CC BY
11
ПРИЛОЖЕНИЕ 1
рецептора (плериксафор), позволяет увеличить вероятность достаточной мобилизации, однако опыт использования в педиатрической практике ограничен единичными исследованиями.
Цель работы. Оценить эффективность и безопасность мобилизации ГСК с помощью комбинации филграстима и плериксафора у детей.
Материалы и методы. В НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой с 2016 по 2019 г. в исследование включено 37 пациентов детского возраста, которым был выполнен цитаферез (п=43) для заготовки концентрата ГСК с применением филграстима 10—12 мкг/кг/сут п/к в течение 4—5 дней и потребовавшего дополнительного введения плериксафора (по решению консилиума) из-за сниженного количества CD34+ клеток <20 кл/мкл — основного предиктора неуспешной заготовки. Больные были с медуллобластомой (п=16), нейробластомой (п=8), лимфомой (п=6), саркомой Юинга (п=6), другими солидными опухолями (п=4); возраст составил от 7 месяцев до 16 лет, медиана — 8 лет; пол — 23 муж., 14 — жен. Плериксафор вводили в дозе 0,24 мг/кг п/к за 10 часов до цитафереза. Неэффективной мобилизацией считали количество CD34+ клеток в трансплантате менее 2,0х106 кл/кг.
Результаты и обсуждение. После мобилизации Г-КСФ количество CD34+ клеток составило 2,35—22,56 кл/мкл, медиана — 9,6. Введение плериксафора сопровождалось увеличением CD34+ клеток — 9,7—135 кл/мкл, медиана — 40,8, что позволило заготовить
трансплантат в 91,9% случаев (п=34) — (2—16)х106 CD34+ кл/кг, медиана — 4,83. У 6 пациентов из-за недостаточной клеточности трансплантата потребовалось повторное введение плериксафора. Однако, несмотря на достижение целевых показателей, отмечена невысокая мобилизационная способность во всех случаях кроме одного — (0,3—5)х106 CD34+ кл/кг, медиана — 1,46. Побочные эффекты плериксафора встречались у 50% пациентов, были легкой степени тяжести и носили обратимый характер. В последующем у 30 пациентов была выполнена аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК), в 100% случаев приживление трансплантата развивалось в стандартные сроки. Для анализа отдаленных последствий применения плериксафора, оценивали частоту рецидивов с момента цитафереза, медиана наблюдения составила 22 месяца (2—48). При сравнении с группой пациентов с аналогичным спектром нозологий (п=95), у которых трансплантат был заготовлен без плериксафора, не было отмечено увеличения частоты рецидивов — 23,2% случаев (п=22) и 24,3% (п=9) соответственно, р<0,05.
Заключение. Применение плериксафора является эффективной и безопасной терапевтической опцией в случае неэффективной мобилизации ГСК с помощью филграстима. Отдаленные результаты наблюдения позволяют утверждать об отсутствии увеличения частоты рецидивов при использовании плериксафора у детей.
Лазарева О. В., Челышева Е. Ю., Куликовский А. А., Галайко М. В., Сендерова О. М., Пепеляева В. М., Мересий С. В., Лучинин А. С., Милютина Г. И., Гаврилова Л. В., Авдеева Л. Б., Дашеева Е. Б., Виноградова О. Ю., Куликов С. М., Туркина А. Г.
РЕЗУЛЬТАТЫ ДЛИТЕЛЬНОГО МОЛЕКУЛЯРНОГО МОНИТОРИНГА ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКИМ МИЕЛОИДНЫМ ЛЕЙКОЗОМ В РОССИЙСКОЙ ЧАСТИ ПОПУЛЯЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ (POPULATION BASED STUDY EUTOS).
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Москва; ЦКБ им. Н.А. Семашко; ОАО «РЖД», Москва; ОКБ Иркутск; ОКБ Пермь; ГКБ, Пермь; ФБГУН «Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови» ФМБА; ОКБ Брянск; ОКБ Саранск; ОКБ Чита;
ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина» ДЗМ, Москва
Введение. Успех терапии ингибиторами тирозинкиназы (ИТК) у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ) позволил установить новую цель: ремиссия без лечения. Условием для прекращения приема ИТК является стабильный и длительный глубокий мо -лекулярный ответ (ГлМО).
Цель работы. Охарактеризовать мониторинг и технологию ведения минимальной остаточной болезни (МОБ) у пациентов ХМЛ, получавших лечение ИТК1-2 в обычной клинической практике в РФ, с возможностью наблюдать пациентов в ремиссии без терапии.
Материалы и методы. Анализируемая когорта больных ХМЛ, верифицированным 01.10.2009 по 31.12.2012 (цитогенетическим и/или молекулярно-генетическим методом) из 6 регионов РФ. Медиана (Ме) возраста пациентов составила 50 (18—82) лет, 49% — мужчины. Хроническая фаза, фаза акселерации и бластный криз были диагностированы у 93,4, 6 и 0,6% пациентов соответственно. Има-тиниб (ИМ) в качестве 1-й линии терапии получали 97% пациентов. ИТК 2-го поколения (ИТК-2) для лечения ХМЛ в качестве 1-й и 2-3-й линии терапии в 3 и 12% соответственно; неэффективность ИМ была основной причиной перехода на ИТК-2. Рассчитана доля пациентов со стабильным ГлМО, у которых лечение можно было прервать. ГлМО определяли как BCR-ABL <0,01% К. Технология веде-
ния МОБ без лечения применялась при стабильном ГлМО, длящемся более 2 лет, и терапия ИТК продолжительностью более 3 лет.
Результаты и обсуждение. Медиана времени наблюдения в российской когорте пациентов EUTOS PBS составила 77 (0,7—107) месяцев. Время достижения ГлМО составило 38 месяцев (11,2—89 месяцев). CI достижения ГлМО к 7 годам терапии составила 62%. Данные молекулярного ответа при отсечении данных в апреле 2019 г. были до -ступны у 114 из 123 пациентов (9 пациентов не мониторируют МОБ), которые были живы и получали лечение ИТК при Me времени наблюдения 85 мес (диапазон 65—105 мес). ГлМО и большой молекулярный ответ (BCR-ABL >0,01-0,1% IS) отмечается у 76 (66,7%) и 8 (7%) пациентов соответственно. 65 из 76 пациентов получают ИМ, 6 НИЛ, 1 ДАЗ, 1 ПОН, 5 — РБЛ (самостоятельно прервали лечение ИТК). Устойчивый ГлМО отмечался у 38 (50%) из 76 пациентов, или 19% от общей когорты в 197 пациентов.
Заключение. Мониторинг МОБ при ХМЛ — «модельной нозологии» — технология, позволяющая спланировать тактику ведения пациентов при длительной терапии ИТК. Значительная доля пациентов с ХМЛ достигает ГлМО на поздних сроках терапии ИТК. В общей сложности 19% пациентов с ХМЛ в российской части исследования EUTOS PBS могут иметь право на наблюдение без лечения после 7 лет терапии ИТК.
Левченко О. К., Полянская Т. Ю., Пшеничнникова О. С., Сурин В. Л., Зоренко В. Ю., Галстян Г. М., Савченко В. Г.
ИЗУЧЕНИЕ ГЕНЕТИЧЕСКИХ И ФЕНОТИПИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ БОЛИ У ПАЦИЕНТОВ С ГЕМОФИЛИЕЙ
(ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ)
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России
Цель работы. Изучение влияния функциональных полимор-
Введение. Многие больные с тяжелой формой гемофилии на протяжении жизни страдают от боли в суставах, но применение анал-гетических препаратов приводит к осложнениям и требует особого подхода к их назначению. Считается, что значительный вклад в индивидуальные различия болевой чувствительности вносит изменчивость генов, контролирующих функции ноцицептивной сенсорной системы. Ассоциации с хронической послеоперационной болью и увеличенной потребностью в опиоидах в популяции чаще всего отмечали для полиморфизмов (SNPs) в генах СОМТ, OPRM1 и 8СН9А.
физмов на профиль психофизических показателей у больных гемофилией.
Материалы и методы. Проспективное пилотное исследование с включением 21 больного гемофилией А, наблюдавшихся в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России после тотального эндопротезирования коленного сустава по поводу тяжелой гемофилической артропатии. Различные психофизические показатели оценивались в предоперационный день, день оперативного
| ГЕМАТОЛОГИЯ И ТРАНСФУЗИОЛОГИЯ | RUSSIAN JOURNAL OF HEMATOLOGY AND TRANSFUSIOLOGY (GEMATOLOGIYA I TRANSFUSIOLOGIYA) | 2020; ТОМ 65; №1 |
вмешательства, первые три дня после него, через 10 дней и спустя 6 месяцев. Проводилось анкетирование, алгометрия, оценка необходимого количества анальгетиков в периоперационном периоде и изучение отдаленных результатов наряду с генетическим исследованием функциональных SNPs в генах СОМТ (^4818, ^4680),
OPRM1 (^1799971) и 8СХ9А (^6746030).
Результаты и обсуждение. Больные с различными аллелями SNP в генах СОМТ и 8СН9А обладали сходными фенотипическими характеристиками (р>0,05). Наличие редкого аллеля G гена ОРКМ1 влияло на интенсивность боли после операции (суммарный балл РИБ 37 против 16, через 10 дней после операции суммарный балл ИЧВД 13 против 2,5), на физическое (25 против 52,5 балла) и психическое (44 против 74 баллов) здоровье, жизненную активность (50 против 70 баллов), на уровень перенапряжения (18 против 13 баллов) и усталости (21 против 32 баллов), возможность справляться со стрессом
(10 против 28 баллов) и на качество сна (14 против 19 баллов) (для всех упомянутых показателей р<0,05).
Заключение. Полученные данные подтверждают гипотезу исследования о наличии генетической компоненты в формировании болевых ощущений у больных гемофилией. По всей вероятности, каждый отдельно взятый генетический вариант может в разной степени влиять на восприятие боли, однако в совокупности они формируют разнообразие уровней болевой чувствительности в мировой популяции. Данное исследование имеет ряд ограничений, являясь, однако, первым направленным на определение взаимосвязи фенотипических и гено-типических характеристик боли у больных гемофилией. Применение разработанной методологии в крупномасштабных исследованиях может позволить выявить новые факторы, связанные с риском тяжелой острой и хронической боли у больных с заболеваниями системы крови, и привести к созданию индивидуальных схем лечения боли.
Лепик Е. Е., Моисеев И. С., Байков В. В., Козлов А. В., Борзенкова Е. С., Залялов Ю. Р., Лепик К. В., Кондакова Е. В., Шнейдер Т. В.,
Михайлова Н. Б., [Афанасьев Б. В.]
МЕСТО ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК ПРИ ЛЕЧЕНИИ Т-КЛЕТОЧНЫХ ЛИМФОМ: ОПЫТ ПЕРВОГО САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО ГОСУДАРСТВЕННОГО МЕДИЦИНСКОГО УНИВЕРСИТЕТА ИМ. И.П. ПАВЛОВА
Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова; ГБУЗ «Ленинградская областная клиническая больница»
Введение. ТКЛ представляют собой редкую и гетерогенную группу агрессивных неходжкинских лимфом. У 70% пациентов, проходящих лечение первой линии, развивается рецидив или выявляется рефрактерное течение. В настоящее время не существует стандартных методов лечения р/р ТКЛ. Ряд новых терапевтических подходов позволяют надеяться на улучшение результатов у пациентов с р/р ТКЛ.
Цель работы. Представить опыт Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета в лечении пациентов с ТКЛ.
Материалы и методы. В исследование включены 47 пациентов с ТКЛ, кандидатов на ТГСК, проходивших лечение с 2005 по 2019 г. Среди них n=10 с анапластической крупноклеточной лимфомой (ALK +), n=5 с анапластической крупноклеточной лимфомой (ALK), n=4 с ангиоиммунобластной ТКЛ, n=4 с гепатолиенальной ТКЛ, n=1 с у8 ТКЛ, n=20 с периферической ТКЛ, неспецифированной (ПТКЛН), n=1 с грибовидным микозом, n=1 с первичной кожной CD4 + ТКЛ и n=1 с подкожной панникулитоподобной ТКЛ. Медиана возраста составила 45 лет (от 1 до 72 лет). Медиана времени от момента постановки диагноза до первого рецидива или прогрессирования после первой линии терапии составила 6,25 месяца (1—97). Среди всех пациентов n=26 (55%) имели первичное химиорезистентное течение, в то время как у n=18 (38%) был рецидив после первой линии терапии. Лечение подбиралось в соответствии с биологическими особенностями опухоли у каждого пациента. У 10 пациентов с CD30 + ПТКЛН был использован брентуксимаб. Один пациент с ALK + анапласти-
ческой лимфомой получил ингибитор ALK — кризотиниб. У 4 пациентов с гиперэкспрессией PD-L1 проводилось лечение ниволумабом. 24 пациентам была выполнена ТГСК: ВДПХТ с последующей ауто-ТГСК выполнена 16 пациентам, 13 пациентам проведена алло-ТГСК (среди них 5 пациентов с рецидивами после ауто-ТГСК).
Результаты и обсуждение. На момент анализа 35 пациентов живы. Медиана наблюдения за живыми пациентами составила 35 месяцев (6—122 мес). Медиана общей выживаемости не была достигнута, а 3-летняя выживаемость составила 65%. На момент последнего наблюдения у 22 пациентов зафиксирован ПО, у 4 пациентов ЧО и ПЗ у 21 пациента. Среди проанализированных факторов более низкое состояние показателей ECOG и наличие В-симптомов на момент постановки диагноза показали тенденцию к развитию неблагоприятного прогноза (p=0,06). Живые пациенты, которым выполнена ТГСК, имеют значительно лучший статус болезни на момент последнего наблюдения: 17/19 (89%) были в ПО, против 5/16 (31%) у пациентов, которые не подвергались ТГСК. Однолетняя выживаемость без про-грессирования у пациентов с ТКЛ после ТГСК составила 55%.
Заключение. Результаты анализа показывают, что введение новых агентов и консолидация с помощью ВДПХТ с последующей ауто- или алло-ТГСК в отдельных случаях могут улучшить результаты у пациентов с р/р ТКЛ. Схемы, основанные на применении брентуксимаба, могут быть успешно использованы в качестве bridge-терапии перед алло-ТГСК.
Ликольд Е. Б., Февралева И. С., Бидерман Б. В., Дмитриева Е. А., Никитин Е. А., Судариков А. Б.
ВЫЯВЛЕНИЕ МУТАЦИИ CYS481SER В ГЕНЕ ВТК МЕТОДОМ АС-ПЦР У ПАЦИЕНТОВ С ХЛЛ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ИБРУТИНИБОМ
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России; ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина» ДЗМ
Введение. В настоящее время ибрутиниб является одним из ключевых препаратов в терапии хронического лимфолейкоза (ХЛЛ). Механизм действия препарата заключается в необратимом связывании с цистеином (Cys481) в активном центре фермента тирозинки-назы Брутона (ВТК), определяющей жизнеспособность клеток ХЛЛ. Рефрактерность к ибрутинибу в части случаев связана с мутацией Сys481Ser ВТК, что соответствует заменам Т1441А и G1442C в ну-клеотидной последовательности гена. Мутация приводит к утрате ковалентного взаимодействия ВТК с ибрутинибом, быстрому восстановлению активности фермента и, как следствие, потере контроля над опухолью и развитием прогрессии. Выявление мутации до клинически манифестного рецидива может быть основанием для изменения тактики лечения.
Цель работы. Разработка тест-системы на основе аллель-специфической полимеразной цепной реакции (АС-ПЦР) в режиме реального времени для выявления мутации Cys481Ser в гене ВТК у пациентов с ХЛЛ при лечении ибрутинибом.
Материалы и методы. В исследование включены образцы ДНК 57 пациентов с ХЛЛ. Из них у 17 пациентов отмечалась прогрессия заболевания на фоне терапии с ибрутинибом. Во 2-ю группу включены 14 пациентов с прогрессией ХЛЛ после терапии на протоколах FCR или FCR-lite. В 3-ю группу — 26 первичных больных без предшествующего лечения. В качестве контроля выбрано 40 пациентов с неопухолевыми гематологическими заболеваниями. Все образцы ДНК были протестированы на мутации Т1441А и G1442C в гене ВТК с помощью разработанной нами тест-системы на базе АС-ПЦР в реальном времени. Последовательности праймеров и зондов для детекции мутаций в гене ВТК приведены в таблице 1. Контроль прохождения ПЦР и оценку количества ДНК в пробе осуществляли по гену GAPDH.
Результаты и обсуждение. В предварительных экспериментах было показано, что разработанная нами тест-система выявляет не менее 1 мутантного аллеля на 1000 аллелей дикого типа. В группе пациентов с ХЛЛ с прогрессией на фоне приема ибрутиниба у 5 (29%) были обнаружены обе мутации, у 8 — только Т1441А (47%), у 5 (29%)
