CC BY
20
| ГЕМАТОЛОГИЯ И ТРАНСФУЗИОЛОГИЯ | RUSSIAN JOURNAL OF HEMATOLOGY AND TRANSFUSIOLOGY (GEMATOLOGIYA I TRANSFUSIOLOGIYA) | 2020; ТОМ 65; №1 |
вмешательства, первые три дня после него, через 10 дней и спустя 6 месяцев. Проводилось анкетирование, алгометрия, оценка необходимого количества анальгетиков в периоперационном периоде и изучение отдаленных результатов наряду с генетическим исследованием функциональных SNPs в генах СОМТ (^4818, ^4680),
OPRM1 (^1799971) и 8СХ9А (^6746030).
Результаты и обсуждение. Больные с различными аллелями SNP в генах СОМТ и 8СН9А обладали сходными фенотипическими характеристиками (р>0,05). Наличие редкого аллеля G гена ОРКМ1 влияло на интенсивность боли после операции (суммарный балл РИБ 37 против 16, через 10 дней после операции суммарный балл ИЧВД 13 против 2,5), на физическое (25 против 52,5 балла) и психическое (44 против 74 баллов) здоровье, жизненную активность (50 против 70 баллов), на уровень перенапряжения (18 против 13 баллов) и усталости (21 против 32 баллов), возможность справляться со стрессом
(10 против 28 баллов) и на качество сна (14 против 19 баллов) (для всех упомянутых показателей р<0,05).
Заключение. Полученные данные подтверждают гипотезу исследования о наличии генетической компоненты в формировании болевых ощущений у больных гемофилией. По всей вероятности, каждый отдельно взятый генетический вариант может в разной степени влиять на восприятие боли, однако в совокупности они формируют разнообразие уровней болевой чувствительности в мировой популяции. Данное исследование имеет ряд ограничений, являясь, однако, первым направленным на определение взаимосвязи фенотипических и гено-типических характеристик боли у больных гемофилией. Применение разработанной методологии в крупномасштабных исследованиях может позволить выявить новые факторы, связанные с риском тяжелой острой и хронической боли у больных с заболеваниями системы крови, и привести к созданию индивидуальных схем лечения боли.
Лепик Е. Е., Моисеев И. С., Байков В. В., Козлов А. В., Борзенкова Е. С., Залялов Ю. Р., Лепик К. В., Кондакова Е. В., Шнейдер Т. В.,
Михайлова Н. Б., [Афанасьев Б. В.]
МЕСТО ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК ПРИ ЛЕЧЕНИИ Т-КЛЕТОЧНЫХ ЛИМФОМ: ОПЫТ ПЕРВОГО САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО ГОСУДАРСТВЕННОГО МЕДИЦИНСКОГО УНИВЕРСИТЕТА ИМ. И.П. ПАВЛОВА
Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова; ГБУЗ «Ленинградская областная клиническая больница»
Введение. ТКЛ представляют собой редкую и гетерогенную группу агрессивных неходжкинских лимфом. У 70% пациентов, проходящих лечение первой линии, развивается рецидив или выявляется рефрактерное течение. В настоящее время не существует стандартных методов лечения р/р ТКЛ. Ряд новых терапевтических подходов позволяют надеяться на улучшение результатов у пациентов с р/р ТКЛ.
Цель работы. Представить опыт Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета в лечении пациентов с ТКЛ.
Материалы и методы. В исследование включены 47 пациентов с ТКЛ, кандидатов на ТГСК, проходивших лечение с 2005 по 2019 г. Среди них n=10 с анапластической крупноклеточной лимфомой (ALK +), n=5 с анапластической крупноклеточной лимфомой (ALK), n=4 с ангиоиммунобластной ТКЛ, n=4 с гепатолиенальной ТКЛ, n=1 с у8 ТКЛ, n=20 с периферической ТКЛ, неспецифированной (ПТКЛН), n=1 с грибовидным микозом, n=1 с первичной кожной CD4 + ТКЛ и n=1 с подкожной панникулитоподобной ТКЛ. Медиана возраста составила 45 лет (от 1 до 72 лет). Медиана времени от момента постановки диагноза до первого рецидива или прогрессирования после первой линии терапии составила 6,25 месяца (1—97). Среди всех пациентов n=26 (55%) имели первичное химиорезистентное течение, в то время как у n=18 (38%) был рецидив после первой линии терапии. Лечение подбиралось в соответствии с биологическими особенностями опухоли у каждого пациента. У 10 пациентов с CD30 + ПТКЛН был использован брентуксимаб. Один пациент с ALK + анапласти-
ческой лимфомой получил ингибитор ALK — кризотиниб. У 4 пациентов с гиперэкспрессией PD-L1 проводилось лечение ниволумабом. 24 пациентам была выполнена ТГСК: ВДПХТ с последующей ауто-ТГСК выполнена 16 пациентам, 13 пациентам проведена алло-ТГСК (среди них 5 пациентов с рецидивами после ауто-ТГСК).
Результаты и обсуждение. На момент анализа 35 пациентов живы. Медиана наблюдения за живыми пациентами составила 35 месяцев (6—122 мес). Медиана общей выживаемости не была достигнута, а 3-летняя выживаемость составила 65%. На момент последнего наблюдения у 22 пациентов зафиксирован ПО, у 4 пациентов ЧО и ПЗ у 21 пациента. Среди проанализированных факторов более низкое состояние показателей ECOG и наличие В-симптомов на момент постановки диагноза показали тенденцию к развитию неблагоприятного прогноза (p=0,06). Живые пациенты, которым выполнена ТГСК, имеют значительно лучший статус болезни на момент последнего наблюдения: 17/19 (89%) были в ПО, против 5/16 (31%) у пациентов, которые не подвергались ТГСК. Однолетняя выживаемость без про-грессирования у пациентов с ТКЛ после ТГСК составила 55%.
Заключение. Результаты анализа показывают, что введение новых агентов и консолидация с помощью ВДПХТ с последующей ауто- или алло-ТГСК в отдельных случаях могут улучшить результаты у пациентов с р/р ТКЛ. Схемы, основанные на применении брентуксимаба, могут быть успешно использованы в качестве bridge-терапии перед алло-ТГСК.
Ликольд Е. Б., Февралева И. С., Бидерман Б. В., Дмитриева Е. А., Никитин Е. А., Судариков А. Б.
ВЫЯВЛЕНИЕ МУТАЦИИ CYS481SER В ГЕНЕ ВТК МЕТОДОМ АС-ПЦР У ПАЦИЕНТОВ С ХЛЛ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ИБРУТИНИБОМ
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России; ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина» ДЗМ
Введение. В настоящее время ибрутиниб является одним из ключевых препаратов в терапии хронического лимфолейкоза (ХЛЛ). Механизм действия препарата заключается в необратимом связывании с цистеином (Cys481) в активном центре фермента тирозинки-назы Брутона (ВТК), определяющей жизнеспособность клеток ХЛЛ. Рефрактерность к ибрутинибу в части случаев связана с мутацией Сys481Ser ВТК, что соответствует заменам Т1441А и G1442C в ну-клеотидной последовательности гена. Мутация приводит к утрате ковалентного взаимодействия ВТК с ибрутинибом, быстрому восстановлению активности фермента и, как следствие, потере контроля над опухолью и развитием прогрессии. Выявление мутации до клинически манифестного рецидива может быть основанием для изменения тактики лечения.
Цель работы. Разработка тест-системы на основе аллель-специфической полимеразной цепной реакции (АС-ПЦР) в режиме реального времени для выявления мутации Cys481Ser в гене ВТК у пациентов с ХЛЛ при лечении ибрутинибом.
Материалы и методы. В исследование включены образцы ДНК 57 пациентов с ХЛЛ. Из них у 17 пациентов отмечалась прогрессия заболевания на фоне терапии с ибрутинибом. Во 2-ю группу включены 14 пациентов с прогрессией ХЛЛ после терапии на протоколах FCR или FCR-lite. В 3-ю группу — 26 первичных больных без предшествующего лечения. В качестве контроля выбрано 40 пациентов с неопухолевыми гематологическими заболеваниями. Все образцы ДНК были протестированы на мутации Т1441А и G1442C в гене ВТК с помощью разработанной нами тест-системы на базе АС-ПЦР в реальном времени. Последовательности праймеров и зондов для детекции мутаций в гене ВТК приведены в таблице 1. Контроль прохождения ПЦР и оценку количества ДНК в пробе осуществляли по гену GAPDH.
Результаты и обсуждение. В предварительных экспериментах было показано, что разработанная нами тест-система выявляет не менее 1 мутантного аллеля на 1000 аллелей дикого типа. В группе пациентов с ХЛЛ с прогрессией на фоне приема ибрутиниба у 5 (29%) были обнаружены обе мутации, у 8 — только Т1441А (47%), у 5 (29%)
ПРИЛОЖЕНИЕ 1
мутаций не выявлено. Таким образом, мутации ВТК были обнаружены суммарно у 76% больных. В группах пациентов с ХЛЛ без предварительного лечения и с прогрессией заболевания после режимов FCR или FCR-lite мутаций выявлено не было, так же как и в группе пациентов с неопухолевыми гематологическими заболеваниями.
Заключение. В группах пациентов с неопухолевыми гематологическими заболеваниями, а также пациентов с ХЛЛ, не получавших
лечения, и пациентов с ХЛЛ, получавших терапию по протоколам FCR или FCR-lite, мутации Т1441А и G1442C в гене ВТК выявлены не были. У большинства пациентов с рецидивом на фоне лечения ибрутитибом были выявлены одна или две мутации. Метод выявления мутаций ВТК, разработанный нами, проще и дешевле, чем секве-нирование по Сэнгеру, NGS, применяемые другими исследователями, но не менее чувствительный и надежный.
Таблица 1. Последовательности праймеров и зондов для детекции мутаций в гене ВТК
Ген/мутация Прямой праймер 5'- 3' Обратный праймер 5'- 3' Проба 5'- 3'
BTK 1441T CTGAGTACATGGCCAATGGAT CTGCTACTTCCACCCCATCA R&G- TGCTAGAGATGTGCAAGGA TGTCTGTGAAG-RTQ1
BTK 1441A CTGAGTACATGGCCAATGGAA CTGCTACTTCCACCCCATCA
BTK 1441G CTGAGTACATGGCCAATGGCTG CTGCTACTTCCACCCCATCA
BTK 1441C CTGAGTACATGGCCAATGGCTC CTGCTACTTCCACCCCATCA
GAPDH CTCCCCACACACATGCACTTA CCTAGTCCCAGGGCTTTGATT FAM-AAAAGAGCTAGGAAGGACA GGCAACTTGGC-RTQ1
Ломаиа Е. Г., Мартынкевич И. С., Фоминых М. С., Сиордия Н. Т., Шуваев В. А., Ефремова Е. В., Керсилова А. Е., Пошивай А. А., Корягина Е. В., Ильина Н. В., Дорофеева Н. В., Медведева Н. В., Климович А. В., Шнейдер Т. В., Степанова С. А., Полежайковская Н. Ф., Сбитякова Е. И., Лазорко Н. С., Мерзликина О. В., Заммоева Д. Б., Читанава Т. В., Зарицкий А. Ю.
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИНГИБИТОРОВ ТИРОЗИНКИНАЗ В ТРЕТЬЕЙ ЛИНИИ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОЙ ФАЗЫ
ХРОНИЧЕСКОГО МИЕЛОЛЕЙКОЗА
'ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова»; 2ФГБУ «РосНИИГТ» ФМБА России; 3ГКБ им. В.В. Вересаева ДЗМ; 4ФГБОУВО СПбГУ; 5СПб ГБУЗ «Городская больница № 15»; 6СПб ГБУЗ «Городская больница № 31»; 7ГБУЗ «ЛОКБ»
Введение. При неудаче терапии двумя ингибиторами тирозин-киназ (ИТК) в хронической фазе (ХФ) хронического миелолейкоза (ХМЛ) рекомендуется выполнение аллогенной трансплантации ге-мопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК). Однако при назначении ИТК в третьей линии терапии (ИТК3) часть пациентов достигает оптимального ответа, и для этой группы больных лекарственная терапия может быть альтернативой алло-ТГСК.
Цель работы. Выявить прогностическое значение наличия цито-генетического ответа перед началом ИТК3 в ХФ ХМЛ.
Материалы и методы. В ретроспективное исследование включено 98 б-ных (мужчин n=42) в ХФ ХМЛ, получающих ИТК3. На момент начала ИТК3 медиана возраста составила 51 (23—88) лет. Медиа -ны длительности ХМЛ от момента установления диагноза, терапии ИТК1 и ИТК2 были: 53 (3-314) мес, 19 (1-145) мес и 14 (1-96) мес.
Статистический анализ частот каждого признака, оценка общей выживаемости выполнены с использованием метода X2, метода Капла-на-Майера с помощью программного обеспечения SPSS 23.0.
Результаты и обсуждение. Медиана длительности терапии ИТК3 составила 17,3 (0,5-119,1) мес. В качестве ИТК3 применялись нилоти-ниб (n=25), дазатиниб (n=61), бозутиниб (n=9) и понатиниб (n=3). Полный гематологический ответ (ПГО) был достигнут у 14/24 (58%) больных, не имевших ПГО перед началом ИТК3. ПГО впоследствии был утрачен у 8/14 (57%) пациентов. В случае отсутствия цитогенетическо-
го ответа (ЦО) или наличия какого-либо ЦО (минимального/малого/ частичного) на ИТК3 полный цитогенетический ответ (ПЦО) был достигнут в 8/47 (17%) и 14/21 (67%) случаях соответственно (р=0,001). Большой молекулярный ответ (БМО) наблюдался у 9/17 (6%) и 15/38 (39,5%) пациентов с отсутствием или наличием какого-либо ЦО, но без БМО перед ИТК3 (р<0,001). Трансформация в фазу акселерации (ФА) или бластного криза (БК) возникла у 17/47 (36%) и 1/51 (2%) пациентов без какого-либо ЦО и имевших ЦО перед ИТК3 (р<0,001). При медиане наблюдения 25 (1—135) мес от начала ИТК3 в общей группе умерло 20 (20%) пациентов: 12 — в связи с прогрессировани-ем ХМЛ, 3 — после алло-ТКМ и 5 — по другим причинам. Среди 4-х случаев смерти у пациентов, имевших перед ИТК3 ЦО, всего лишь один летальный исход был связан с ХМЛ. Результаты терапии ИТК3 в зависимости от исходной глубины ответа представлены в таблице 1. Терапия ИТК3 прекращена у 65/98 (66%) и 22/51 (43%) пациентов, в общей группе и подгруппе с любым ЦО перед ИТК3; при этом отмена ИТК3 была связана с резистентностью у 38/47 (80%) и 13/51 (25,5%) пациентов соответственно группам (общая/ЦО).
Заключение. Наличие исходно какого-либо ЦО было благоприятным фактором для отдаленных результатов терапии ИТК3 в ХФ ХМЛ. Вероятно, в данной группе пациентов при отсутствии оптимального донора и/или высоком риске алло-ТГСК оправдано применение ИТК3.
Таблица 1. Наилучший ответ на фоне терапии ИТК3 в зависимости от исходного гематологического и цитогенетического статуса пациента (п=98)
Наилучший ответ, достигнутый на ИТК3 (сохраняется или достигнут) ПГО нет (n=24) ПГО есть (n=74)
нет какого-либо ЦО n=23 минимальный ЦО n=11 частичный ЦО n=10 ПЦО/нет БМО n=17 ПЦО/есть БМО n=13
ПГО 3
Минимальный/малый ЦО 4 3 3
Частичный ЦО 3 3 3 1
Полный ЦО 4 1 3 5 8
БМО 0 3 2 4 9 13
Смерть от любых причин 12 (50%) 5 (22%) 1 (9%) 1 (10%) 1 (6%) 0
Смерть, связанная с ХМЛ 10 (42%) 4 (17%) 1 (9%) 0 0 0
