CC BY
7
15. Chernyshova, L. I., Volokha, A. P., Kostyuchenko, L. V et. al (2013). Dytyacha imunolohiya. Kyiv: VSV «Medytsyna», 720.
16. Anthony, R. M., Ravetch, J. V. (2010). A Novel Role for the IgG Fc Glycan: The Anti-inflammatory Activity of Si-alylated IgG Fcs. Journal of Clinical Immunology, 30 (S1), 9-14. doi: 10.1007/s10875-010-9405-6
17. Badr, G., Waly, H., Eldien, H. M., Abdel-Tawab, H., Hassan, K., Alhazza, I. M., Ebaid, H., Alwasel, S. H. (2010). Blocking Type I Interferon (IFN) Signaling Impairs Antigen Responsiveness of Circulating Lymphocytes and Alters Their Homing to Lym-phoid Organs: Protective Role of Type I IFN. Cellular Physiology and Biochemistry, 26 (6), 1029-1040. doi: 10.1159/000323978
18. Mazankova, L. N., Chebotareva, T. A., Maykova, Y. D. (2008). Sovremennye podkhody k sovershenstvovanyyu ymmu-
nobyolohycheskoy terapyy pry vyrusnykh dyareyakh u detey. Pedyatrycheskaya farmakolohyya, 5, 116-120.
19. Kuznyetsov, S. V., Kirsanova T. O. (2007). Imunna vidpovid' ditey, khvorykh na rotavirusnu mono- ta mikst-infekt-siyu. Infektsiyni khvoroby, 4, 33-36.
20. Xu, J., Dennehy, P., Keyserling, H., Westerman, L. E., Wang, Y., Holman, R. C. et. al. (2005). Serum antibody responses in children with rotavirus diarrhea can serve as proxy for protection. Clinical and Vaccine Immunology, 2 (2), 273-279. doi: 10.1128/CDLI.12.2.273-279.2005
21. Mancini, G., Carbonare, A., Harmans, J. (1965). Immunochemical quantitation of antigens by single radial diffusion. Immunochemistry, 2 (3), 235-239. doi: 10.1016/0019-2791(65)90004-2
Дата надходженнярукопису 17.06.2015
Смiян-Горбунова Катерина Олександрiвна, асшрант, кафедра педiатрil шслядипломно! освгш з курсами ПП та Д1, Сумський державний ушверситет, вул. Трощька, 28, м. Суми, Украша, 40022 E-mail: md.smiyan@gmail.com
Бинда Тетяна Парфенпвна, кандидат медичних наук, доцент, кафедра педiатрil шслядипломно! освiти з курсами ПП та Д1, Сумський державний ушверситет, вул. Трощька, 28, м. Суми, Украша, 40022
Смiян Олександр 1ванович, доктор медичних наук, професор, кафедра педiатрil шслядипломно! освгги з курсами ПП та Д1, Сумський державний унiверситет, вул. Трощька, 28, м. Суми, Украша, 40022
УДК 616.379 - 008.64 - 053.2 : 577.12 DOI: 10.15587/2313-8416.2015.50605
МЕТАБОЛ1ЧНО-ГШОКСИЧШ ПОРУШЕННЯ В ФОРМУВАНН1 Д1АБЕТИЧНО1 НЕФРОПАТП ПРИ ЦУКРОВОМУ Д1АБЕТ1 I ТИПУ У Д1ТЕЙ
© В. Г. Майданник, G. А. Бурлака
Дiабетична нефропатiя - одна з причин CMepmHocmi хворих на цукровий dia6em (ЦД).У na^eHmie з вперше виявленим ЦДI типу зафжсоване зростання дисо^аци гемоглобту та кисню i зниження цього показника) при дiaбеmичнiй нефропати. Виявлено висок рiвнi ^iтинноЧ гinоксii, зростання коефщента окисненосmi лiniдiв та стадтнкть змт ix рiвнiв в зaлежносmi вiд комnенсовaносmi ЦД
Ключовi слова: цукровий дiaбеm I типу, д1абетична нефроnamiя, меmaболiчнi порушення, гinоксiя
Introduction: Diabetic nephropathy is the main cause of death of patients with diabetes mellitus (DM) and the sign of its decompensation. The main mechanisms that form a ground of pathogenesis of diabetic nephropathy are - creation of the products of incomplete glycosylation, disorders in the system of vitamin D3. Aim: to study the links and levels of metabolic disorders in children with DM type 1 and at diabetic nephropathy. Material and methods: 26 children 10-16 years old with DM type 1 and diabetic nephropathy were examined during the study. An affinity of hemoglobin to oxygen and oxidation of lipids was defined using the method of spectrophotometry. The levels of cellular hypoxia marker H1F-1 was defined with Western Blotting method. Results: In the group of children with firstly detected DM type 1 the high level of dissociation of hemoglobin and oxygen comparing with the control group was detected. 1n the group of children with developed diabetic nephrop-athy the level of marker was considerably lower than in the control group and patients with DM type 1. The high level of intracellular hypoxia was fixed in all patients comparing with the control. H1F-1 level was considerably higher in patients with nephropathy than in the group with DM type 1. 1 It was detected an increase of lipids oxidation coefficient depending on the level of compensation of DM type 1.
Discussion: We have studied the node indicators of base metabolic and hypoxic disorders in patients with DM type 1 and patients with diabetic nephropathy. The further study of markers and its interdependence in the network of disorders caused by the deficiency of vitamin D3 and disorders in system of apoptosis control especially in aspect of diabetic nephropathy progressing is a promising direction of prophylaxis schemes creation and diabetic ne-phropathy treatment
Keywords: diabetes mellitus type 1, diabetic nephropathy, metabolic disorders, hypoxia
1. Вступ
Цукровий дiабет (ЦД) е групою розладiв обмiну речовин, що характеризуеться хронiчною гшерглше-мiею в результатi дефiциту iнсулiну, резистентшстю до iнсулiну, або гх поеднанням. За останшми дани-ми близько 140 млн оаб по всьому свiту хворiють на цукровий дiабет. Основним бiохiмiчним розладом при цукровому дiабетi е гiперглiкемiя, що спричинюе токсичну дiю внутрiшньоклiтинно активуючи ряд ферментативних реакцш, апоптоз, запалення, оксида-тивний стрес.Всi цi порушення шщшють активiзацiю цитокiнiв i факторiв росту, яш приймають активну участь у виникненш та розвитку пошкоджень орга-нiв-мiшеней при цукрового дiабету [1-3].
Мониторинг рiвня глюкози кровi у пащенпв, хворих на цукровий дiабет, е критично важливим моментом терапп. Глюкоза, присутня у кровi у надлишко-вiй концентраций може зв>язуватись ферментативно з бiлками, зокрема з гемоглобшом в процесi глжозуван-ня. Рiвень формування глiкозильованого гемоглоб^ залежить вiд концентрацп глюкози в навколишньому мiкрооточеннi. Люди з високим рiвнем глюкози в кровi мають вищий рiвень глiкованого гемоглобiну. Нефер-ментативне глiкозування, що вiдбуваеться в результап спонтанно! взаемодп мiж глюкозою та амшогрупами бiлкiв, призводять до утворення продуктiв неповного глiкозування (ПНГ), що е високотоксичними [2].
На даний час стан вторинних метаболiчних порушень, що виникають в результап токсичного персистентного впливу глюкози та призводять до пошкоджень оргашв мшеней i формування дiабетичноl нефропатп е недостатньо вивченими.
2. Обгрунтування дослiдження
Цукровий дiабет е основною причиною тер-мiнальнiй стадп хрошчного захворювання нирок (ХЗН), так як дiабетичнане фропатiя розвиваеться в 30 до 40 % хворих. Дiабетична нефропапя не розвиваеться при вщсутносп гшерглжемп. На даний час вивчаються калька ланок пошкодження нирок при дiабетичнiй нефропатп. Вiдомо, що гiперглiкемiя ш-дукуе пошкодження нирок безпосередньо або через гемодинамiчнi порушення [4]. Це викликае актива-щю протешкшази С, утворення продуктiв неповного глжозування, активацiю запалення. Паралельно вщбуваються гемодинамiчнi змiни, такi як клубоч-кова гiперфiльтрацiя, виникнення альбум^рп. Данi порушення сприяють стимуляцп ниркових клгтин до продукування профiброзних факторiв, зокрема TGF-P1. Це активуе фактор росту GLUT-1, який по-силюе внутрiшньоклiтинний транспорт глюкози [5]. TGF-plактивуе позаклiтинне вiдкладення матрикса (колаген тишв I, IV, V, VI ц фибронектин, ламiнiн та iн.) в структурi клубочка, тим самим викликаючи розширення мезангiального простору, потовщення клубочково! базально! мембрани [6].
Також ввдомо, що при дiабетичнiй нефропатп вiдбуваеться активацiя системи ренш-анпотен-зин-альдостерон (РААС). ^йго показано, що Ангю-тензин II збiльшуе продукцiю конпоненпв зовнiшньо
клiтинного матрикса мезангiальними клгтинами, на-самперед, шляхом стимуляци TGF-P1 [7, 8].
Результатом персистентно! гшерглшемп е утворення високих рiвнiв продуктiв неповного глшэзу-вання. Ц метаболiти глюкози активують утворення TGF-pi клiтинами клубочка, що iндукуе гломеру-лосклероз i тубуло-iнтерстiцiйнi пошкодження. Forbes та ш. [9] показали, що призначення специфiчних шп-бiторiв продукпв глiкозування щурам з iндукованим цукровим дiабетом знижуе iндекс гломерулосклероза, в тубуло-штерстщальному сегментi, сприяе знижен-ню рiвня альбум^ри.
Останнi роки певна увага придметься досль дженню стану системи вгтамш Д3 при цукровому дiа-бетi I типу. Виявлено його у когортi дорослих хворих на ЦД I типу. Дефщит виашну Д3 пов'язують з високим ризиком мшросудинних i макросудинних усклад-нень дiабету [10]. Однак дослiдження стану системи вiтамiну Д3 не дослвджено у дiтей хворих на цукровий дiабет I типу. Незрозумшим залишаються патофiзiоло-гiчнi аспекти виникнення його дефiциту, фактори, що сприяють його недостатносп. Проведене нами досль дження по вивченню базисних патогенетичних роз-ладiв при дiабетичнiй нефропатп (показники гшокси, загальнометаболiчних порушень)у д^гей е етапом, що передуе дослщженню системи вiтамiн Д3 у дней з дь абетичною нефропатiею, що може стати поштовхом для розробки нових пiдходiв до попередження пошкодження нирокпри дiабетичнiй нефропатп.
3. Мета дослщження
Дослiдити ланки та рiвнi метаболiчних порушень у дней з ЦД I типу та при дiабетичнiй неф-ропати.
4. Матер1ал1 методи
Проведено обстеження 27 пацiентiв дiтей хворих на цукровий дiабет I типу (вжом ввд 10 до 16 ро-кiв), як1 перебували на стацюнарному лiкуваннi в вщ-дшенш ендокринологп'ДКЛ № 6 м. Киева в 2015 р. Комплекс обстеження, о^м загальноприйнятих методик (огляд, монiторинг артерiального тиску, загаль-ний та бiохiмiчний аналiзи кровi, вивчення сечового осаду та концентрадшно! спроможносп нирок, УЗД органiв черевно! порожнини, тощо), включав визна-чення в кровi хворих рiвня окиснених та неокиснених лiпiдiв, спектральний аналiз форм гемоглоб^. Групу контроля склали 18 здорових д^гей.
Спорiдненiсть гемоглобiну до кисню та коефщь ент окиснення лiпiдiв визначали спектрофотометрич-ним методом [11]. Гемолiз еритроцитiв проводили шляхом замороження зразк1в кровi. Електроннi спек-три гемоглобiну реестрували за допомогою спектрофотометра Т70 UV/VIS (PG Instruments Limited, UK).
Визначення гшоксиних пошкоджень (HIF-1a) в плазмi проводили з використанням методу Western-Blotting. Для тдготовки зразшв плазму кровi розво-дили в буферi (50 мМ^/НС1 (pH 7.4), 50 мМ№С1, 1 мМ EDTA, 0,5 мМдитютреггол, 0,5 % деоксихло-рат натрш, 1,5 % NP-40, 1 мМфеншметилсульфош-
ла флюорит) у сшввщношенш 1:100. До зразка додавали шпбггори протеаз (Proteasecocktailinhibitor, RocheDiagnostics, USA) в сшввщношенш 1:1000 до кшцевого об'ему. Розрахунок об'ему зразк1в при нане-сенш в гель для електрофорезу виконано з урахуван-ням концентраци загального бiлка плазми обстежених та суспензп клiтин за методом Бредфорда (Bio-Rad proteinassay, США).
Електрофорез зразшв проводилив 12,5 % по-лiакриламiдному гелi з наступним трансфером на полiвiнiлден-дифлюориднi мембрани та блокуван-ням мембран в 5 % знежиреному молощ на TBS-T (136 iwMNaCl, 10 мМTris, 0,05 % Tween 20). 1нку-бацiю з первинним антитшами (mouseanti-HIF-1 alfaCellSignaling) у сшввщношенш 1:500 - 1:1000 проводили протягом 12 годин при температур! 4 °С. В якосп вторинних антитш використовували Аnti-rabbitта Anti-mousehorsredishperoxidaseAb (GE Healthcare) в концентраци 1:3000 з шкубуванням протягом 1 години при шмнатнш температурь Пiсля вiдмивання мембран за допомогою TBS-T проведено вiзуалiзацiю бшшв з використанням хешюмшюцент-ного субстрату ECL (GE Healthcare). Для контролю об'ему зразшв, нанесених в гель при електрофорез^ використано ß-актин.
Матерiал опрацьовано з використанням методiв варiацiйноi статистики (STATISTICA 6.0) та непараме-тричних статистичних пiдходiв (Mann-Whitney test). Результата представлено як Mean±SEM, статистично достовiрним вважався рiвень Р<0,05.
5. Результата дослвдження
Залежно вiд загальноклшчних даних, усi паць енти були роздшеш на групи (табл. 1).
з ЦД I та дабетичною нефропапею показник становив 1,76±0,27 % (р<0,01) вщносно групи контроля (рис. 1).
ьаи
Abu
?.5вэ 5.6Z8 3.TSS 1.BS3
е.eis
1ЧЙ
I- S
Г X
Ci) и
300 100 ня в S0B ьаа
Контроль ЦД I, вперше
I
ЦД I,
Рис. 1. Показники змши електронноi' структури порфiринового шльця гемоглобiнау дiтей: а - група контроля; б - ЦД I, вперше виявлений; в - ЦД I, дiабетична нефропатгя; г - показники обстежених
Таблиця 1
Клшчна характеристика обстежених дiтей
Параметр ЦД I тип, вперше виявлений ЦД I тип, дiабетична нефропатая Контроль
Вж 13±5 (11-16) 12±4 (12-16) 12±5 (11-17)
Хлопчики/дiвчатка 7/6 7/7 10/8
Маса тша 55±2 (49-60) 52±4 (28-61) 61±4 (35-71)
Зрiст 161±6 (157-171) 163±4 (155-174) 163±5 (159-171)
Креатишн плазми, мкмоль/л 38±4 (36-43) 61±5 (43-61) 39±4 (36-41)
Добова протешурш, мг/доба Вiдсутня 290±20 (210-310) вiдсутня
Глжозильований гемоглобш, % 4,5±0,8 (4,0-5,8) 14±4 (9-16) 4,09±0,9 (4,1-5,4)
Систолiчний АТ, мм рт.ст. 110±4 (100-120) 120±20 (115-140) 112±6 (100-118)
Дiастолiчний АТ, Мм рт.ст. 86±3(68-88) 100±10 (92-110) 88±4 (70-86)
У вах обстежених дiтей було вивчено рiвнi спо-рвдненосп гемоглобiну з киснем за рiвнем поглинання в межах смуги Соре. У дiтей з основно! групи показник становив 3,05±0,23. У групiдiтей з вперше виявленим ЦД I зафiксоване зростання показника в порiвняннi з групою контроля - 3,61±0,25 % (р<0,05). У датей з групи
Дослiдження рiвня кль тинно! гiпоксii при дiабе-тичнiй нефропатii проведено шляхом визначення показника НГР-1а в плaзмi кровi. Виявлено високi рiвнi Н№-1а у дiтей з дiaбетичною нефропатieю як i у дггей з ЦД I у порiвняннi з групою контроля. Показник у груш з дiабетичною нефропапеюпе-ревищував показник групи з ЦД I - 130,04±3,75 % проти 118,44±1,76 % (р<0,01). По-казник групи контроля при-йнятий за 100 % (рис. 2).
У вах обстежених дь тей хворих на ЦД I було до-слщжено рiвнi в плазмi кров1 показника окисненостi лiпiдiв за рiвнем коефiцieнта сшввщ-ношення фракцiй неокиснеш/окиснеш лiпiди. У дь тей з основно! групи показник становив 1,25±0,03. У груш дггей з вперше виявленим ЦД I - 1,01± ±0,05 % (р<0,05). У дней з групи з ЦД I та дiабе-тичною нефропатieю - 0,76±0,07 % (р<0,01) вiдносно групи контроля (рис. 3).
б
а
г
Рис. 2. PiBHi HIF-1a в плазмi KpoBi хворих на дiабетичну нефропатш i ЦД I: А - piBHi HIF-1a; Б - iMyHopeaKmBHicib HIF-1a; *р<0,05. WB - Western Blotting, ДН - дiабетична нефропaтiя
1-078 г.ьая l.evs 1 1 1
1.ZS5 JLi ... — I .zss 11 i~f Г 1
В, 633 (J 6ЭЭ
Ü .01!) л* Й.BIO Al.J 1 1
1ЭВ wo 1«) пго а ааа ыю i» IM гл ня от б
зт nio see (ж
1.4
К V
X
QJ 1
I
5 0,8
Si
0 1 = 0,6
и > 0,4
Л в
■е-ч 0,2
tu ' = о .Е
* с 0
Контроль ЦД I, вперше ЦД I,
виявлений д1абетична нефропатш
г
Рис. 3. Коефiцiент окисненнi лшщв у дiтей: а - група
контроля; б - ЦД I, вперше виявлений; в - ЦД I, дабетична нефропапя; г - показники обстежених груп
6. Обговорення результат Поглинання свiтлa метало- та хромопротеша-ми, зокрема гемоглобiном, у видимш дiлянцi спектра
визначаеться простетичними групами. На меж1 м1ж видимою i ультрафiолетовою дiлянками спектра ус порфiрини характеризуються iнтенсивною смугою поглинання з максимумом у межах 400-418 нм - смуга Соре. Вона характеризуе змши електронно! структури порфiринового к1льця. За змiнами положення та ш-тенсивностi поглинання ще! смуги можна судити про конформацiйнi змiни у молекулi гемоглобiну на рiвнi гему. В умовах пперглшеми, що мае мiсце за умов цу-крового дiабету [11], гемоглобш зазнае глiкозилюван-ня, i, як наслвдок, змiнюеться його спорiдненнiсть до кисню та порушуеться кисень-транспортна функщя.
Гемоглобiн представлений гетерогенною родиною бшшв, що мiстять простетичну групу та протопо-рфiрин IX (гем). Крiм транспорту кисню, гамоглобiн виконуе цiлу низку важливих функцiй: зв'язування оксиду азоту i сульфiдiв, взаемодш з активними формами оксигену та нiтрогену, сенсорнi функци та шшг У результатi ппероткеми при ЦД ввдбуваеться наро-стання утворення трансформованих форм оксигемог-лобiну i оксимiоглобiну (метформигемопроте!шв). пошкодження порфiринового кшьця з подальшою деградадiею гему. Деградацiя гему здiйснюеться у двi стади та включае окиснення залiза гему i нпру-вання залишк1в тирозину в апоферменп. Нiтрування гемоглобiну призводить до змiни конформацп бшка. в результап яко! гем виходить iз пдрофобно! кишеш. й, отже, тдвищуеться ймовiрнiсть його вивiльнення i руйнування [12]. Гемоглобiн - перший бшок, для якого було показано можливють неферментативного глiкози-лювання. Вмiст у кровi глiкозильованого гемоглобiну (HbA1c) е маркером порушень вуглеводного обмiну та показником компенсованостi гемоглобiну [13]. У вах обстежених нами пацiентiв зi сформованою дiабетич-ною нефропатiею виявлено значно вищi рiвнi HbA1 у порiвняннi з вперше виявленим ЦД I типу.
Сайтами глшэзилювання гемоглоб^ е амшо-групи N-кшцево! амшокислоти валiну обох р-лан-цюгiв, а також e-амiногрупи деяких залишкiв лiзину a- i Р-ланнюпв глобiну [14, 15]. Присутнють молекули глюкози на N-шнцях p-ланцюгiв глобiну робить не-можливою взаемодiю НЬА1с з 2,3-дифосфоглщератом що було виявлено нами у груш хворих на ЦД I зi сформованою нефропапею. Спектри поглинання молекул зi спряженими подвшними зв'язками визначаються усiею системою спряжених зв'язшв [16]. Змiни у сис-темi спряжених зв'язкiв порфiрину, яш призводять до змiни симетрп електронно! густини порфiринового ядра, можуть супроводжуватися змiною електронно! густини молекули в цшому, розподiлу електронних енергетичних рiвнiв i, як наслвдок, змiною спекав поглинання. Iнтенсивнiсть смуги Соре обумовлена електронною структурою гему [11, 16]. Структурш особливосп гемоглобiну визначаються структурою молекули в цшому: структурою гему, глобшового компонента, природою зв'язку гему з глобшом. Важливу роль у цьому зв'язку вiдiграе залiзо гему, карбоксильнi групи. На зм^ електронно! густини гему може сутте-во впливати його мiкрооточення. Така багатофактор-нiсть у змiнi спектральних характеристик гемоглобiну
в
е воображениям змш як у гем^ так i у глобш_. Всi вищеперераховане, може бути причиною виявленого нами характеру змiн спорвдненосп гемоглобiну до кисню у груш пащенпв з вперше виявленим ЦД та змш при дiабетичнiй нефропатп.
Продукти глiкозування при ЦД, в тому чис-лi глiкозильований гемоглобш, формуються в ходi неферментативних реакцш глюкози та iнших про-дуклв глiкозування за участю окиснених жирних кислот. Даш процеси активно ввдбуваються в арте-рiальних ендотелiальних клиинах та iнших ештель альних клггинах, в тому числi в нирках [17]. Нами виявлено високий коефщент окисненост лiпiдiв при дiабетичнiй нефропатп, що е передумовою для пошкодження судин, в тому числ^ мшроциркуля-торного русла(нирки).
In vitro показано, що гшерглшем1я та проте!-нурiя, що мають сумiсний пошкоджуючий вплив на клiтини нирок при дiабетичнiй нефропатп, можуть викликати апоптоз тубулярних клiтин, який пов>я-заний з активацiею Fas-FADD-каспаз 8 шляху. Ан-тиапоптозний фактор Bcl-2 може зв>язуватися з Вах, попереджуючи його активацш. Надекспресiя Bcl-2 в подоцитах забезпечувати захисний вплив на клубочки при дiабетичнiй нефропатп [18]. Invitro показано, що захисний антиапотозний ефект 1,23дипдроксивгга-мiну Д3 (1,25- (OH) 2D3) при апошта клiтин нирок пов'язаний з регулюючим впливом на Smad, FADD, Вах Bcl-2 [19].
К^м того, ЦД I типу пов>язаний з активащею факторiв розвитку запалення, що, як вщомо, супрово-джуеться зростанням внутрiшньоклiтинноi гшоксп, висок1 рiвнi яко! при ЦД I типу та дiабетичнiй нефропатп, були виявлеш нами в даному дослiдженнi [20]. Вщомо, що 1,25 (OH) 2D3 е потужним регулятором про-запальних процеав. 1,25 (OH) 2D3 (VD3). Вгга-мiн Д3 i його аналоги також пригнiчують секрецiю IL-2 - ключового циток1на invitro [18, 21].
Таким чином, дослвдження вторинних шду-кованих метаболiчними розладами та гшокаею пошкоджень, при ЦД I типу та дiабетичнiй нефро-патii, зокрема тих, що пов'язаш з порушеннями в системi вiтамiн Д3 та системi контролю апоптозу,та пошук терапевтичних шляхiв до !х попередження та лшування, е перспективним напрямком сучасно! нефрологи.
7. Висновки
Отриманi результата дають можливiсть сфор-мулювати наступш висновки:
1. Встановлено, що в органiзмi дiтей з вперше виявленим ЦД I типу присутш виражеш метаболiчнi порушення - високий коефщента окисненостi лшь дiв, що стадшно зростае при сформоваиiй дiабетичнi нефропатп; зростання коефiцiента дисоцiацii Hb та кисню, що е сввдчення присутносп пошкоджень глобь на та е первинними до утворення HbA1c.
2. У дней з дiабетичною нефропапею виявлено зростання показника спорiдненостi Hb до кисню, що е результатом зростання рiвня HbA1c та створюе пато-
генетичний фон для розвитку наступних каскадiв ре-акцiй в патогенезi дiабетичного захворювання нирок.
3. Загально метаболiчнi порушення при дiабе-тичнiй нефропатп - зниження окисненосп лiпiдiв та зростання коефiцiента спорвдненосп Hb до кисню су-проводжувались високим рiвнем внутршньоклгтан-но! гшоксп.
4. Подальшi досл1дження в напрямку вивчення порушеннями в системi вггамш Д3 та системi контролю апоптозу при дiабетичнiй нефропатil у дней е вкрай важливими з метою розробки л1кувальних пiд-ходiв до !х корекцil.
Лiтература
1. Rojas, A. Advanced glycation and endothelial functions: a link towards vascular complications in diabetes [Text] / A. Rojas, M. A. Morales // Life Sciences. - 2004. - Vol. 76, Issue 7. - P. 715-730. doi: 10.1016/j.lfs.2004.09.011
2. American Diabetes Association Standarts Of Medical Care In Diabetes [Electronic resource]. - The journal of clinical and applied research and education. - 2015. -Vol. 38. - Available at: http://diabetes.teithe.gr/UsersFiles/en-typa/STANDARDS%200F%20MEDICAL%20CARE%20 IN%20DIABETES%202015.pdf
3. Vinod, P. B. Pathophysiology of diabetic nephropathy [Text] / P. B. Vinod // Clinical Queries: Nephrology. -2012. - Vol. 1, Issue 2. - P. 121-126. doi: 10.1016/S2211-9477(12)70005-5
4. Heilig, C. W. GLUT1 regulation of the pro-sclerotic mediators of diabetic nephropathy [Text] / C.W. Heilig, D. K. Deb, A. Abdul, H. Riaz, L. R. James, J. Salameh, N. S. Nahman // American Journal of Nephrology. - 2013. - Vol. 38, Issue 1. -P. 39-49. doi: 10.1159/000351989
5. Ziyadeh, F. N. Long-term prevention of renal insufficiency, excess matrix gene expression, and glomerular mesangial matrix expansion by treatment with monoclonal antitransform-ing growth factor-beta antibody in db/db diabetic mice [Text] /
F. N. Ziyadeh, B. B. Hoffman, D. C. Han, M. C. Iglesias-de la Cruz, S. W. Hong, M. Isono et. al. // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2000. - Vol. 97, Issue 14. - P. 80158020. doi: 10.1073/pnas.120055097
6. Wolf, G. Cellular and Molecular Mechanisms of Pro-teinuria in Diabetic Nephropathy [Text] / G. Wolf, F. N. Ziya-deh // NephronPhysiol. - 2007. - Vol. 106, Issue 2. - P. 26-31. doi: 10.1159/000101797
7. Hadjadj, S. Association between angiotensin-con-verting enzyme gene polymorphisms and diabetic nephropathy: case-control, haplotype, and family-based study in three European populations [Text] / S. Hadjadj, L. Tarnow, C. Forsblom,
G. Kazeem, M. Marre, P.-H. Groop et. al // Journal of the American Society of Nephrology. - 2007. - Vol. 18, Issue 4. - P. 12841291. doi: 10.1681/asn.2006101102
8. Atkins, R. C. Diabetic kidney disease: Act now or pay later [Text] / R. S. Atkins, P. Zimmet // Journal of the American Society of Hypertension. - 2010. - Vol. 4, Issue 1. - P. 3-6. doi: 10.1016/j.jash.2009.12.001
9. Forbes, J. M. The breakdown of preexisting advanced glycation end products is associated with reduced renal fibro-sis in experimental diabetes [Text] / J. M. Forbes // The FASEB Journa. - 2003. - Vol. 29, Issue 6. doi: 10.1096/fj.02-1102fje
10. Chowdhury, R. Vitamin D and risk of cause specific death: systematic review and meta-analysis of observational cohort and randomised intervention studies [Text] / R. Chowdhury, S. Kunutsor, A. Vitezova, C. Oliver-Williams, S. Chowdhury, J. C. Kiefte-de-Jong et. al // British Medical Journal. - 2014. -Vol. 348, Issue apr01 2. - P. g1903-g1903. doi: 10.1136/bmj.g1903
11. Иванов, Ю. Г. Модификация спектрофотометри-ческого метода определения кислородно диссоциационных кривих гемоглобина [Текст] / Ю. Г. Иванов // Бюл. Экспериментальной биологии и медицины. - 1975. - T. 79, № 11. -C. 122-123.
12. Pacher, P. Nitric Oxide and Peroxynitrite in Health and Disease [Text] / P. Pacher, S. J. Beckman, L. Liaudet // Physiological Reviews. - 2007. -Vol. 87, Issue 1. - P. 315-424. doi: 10.1152/physrev. 00029.2006
13. Hayashi, A. An enzymatic reduction system for met-myoglobin and methemoglobin, and its application to functional studies of oxygen carriers [Text] / A. Hayashi, T. Suzuki, M. Shin // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Protein Structure. - 1973. - Vol. 310, Issue 2. - P. 309-316. doi: 10.1016/0005-2795(73)90110-4
14. Shapiro, R. Sites of non-enzymatic glycosylation of human haemoglobin [Text] / R. Shapiro, M. J. McManus, C. Zalut, H. F. Bunn // J. Brit. Chem. - 1980. - Vol. 255, Issue7. -P. 3120-3127.
15. Inoguchi, T. High glucose level and free fatty acid stimulate reactive oxygen species production through protein kinase C-dependent activation of NAD(P)H oxidase in cultured vascular cells [Text] / T. Inoguchi, P. Li, F. Umeda, H. Y. Yu, M. Kakimoto, M. Imamura, et. al // Diabetes. - 2000. - Vol. 49, Issue 11. - P. 1939-1945. doi: 10.2337/diabetes.49.11.1939
16. Артюхов, В. Г. Гемопротеиды: закон о мерности фотохимических превращений в условиях различного микроокружения [Текст] / В. Г. Артюхов. - Воронеж: Издательство Воронежского университета, 1995. - 280 c.
17. Alinejad-Mofrad, S. Improvement of glucose and lipid profile status with Aloe vera in pre-diabetic subjects: a randomized controlled-trial [Text] / S. Alinejad-Mofrad, M. Foadoddini, S. A. Saadatjoo, M. Shayesteh // Journal of Diabetes & Metabolic Disorders. - 2015. - Vol. 14, Issue 1. - P. 2-7. doi: 10.1186/s40200-015-0137-2
18. Reidy, K. Molecular mechanisms of diabetic kidney disease [Text] / K. Reidy, H. M. Kang, T. Hostetter, K. Susztak // Journal of Clinical Investigation. - 2014. - Vol. 124, Issue 6. -P. 2333-2340. doi: 10.1172/jci72271
19. Holick, M. F. Medical progress: Vitamin D deficiency [Text] / M. F. Holick // The New England Journal of Medicine. - 2007. -Vol. 357, Issue 3. - P. 266-281. doi: 10.1056/ nejmra070553
20. Goldin, A. Advanced Glycation End Products: Sparking the Development of Diabetic Vascular Injury [Text] / A. Goldin, J. A. Beckman, A. M. Schmidt, M. A. Creager // Circulation. - 2006. - Vol. 114, Issue 6. - P. 597-605. doi: 10.1161/ circulationaha.106.621854
21. Oh, J. 1 1,25(OH)2 Vitamin D Inhibits Foam Cell Formation and Suppresses Macrophage Cholesterol Uptake in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus [Text] / J. Oh, S. Weng, S. K. Felton, S. Bhandare, A. Riek, B. Butler, B. et. al // Circulation. - 2009. - Vol. 120, Issue 8. - P. 687-698. doi: 10.1161/ circulationaha.109.856070
References
1. Rojas, A., Morales, M. A. (2004). Advanced glycation and endothelial functions: A link towards vascular complications in diabetes. Life Sciences, 76 (7), 715-730. doi: 10.1016/ j.lfs.2004.09.011
2. American Diabetes Association Standarts Of Medical Care In Diabetes (2015). The journal of clinical and applied research and education, 38, 1. Available at: http://diabetes.tei-the.gr/UsersFiles/entypa/STANDARDS%200F%20MEDI-CAL%20CARE%20IN%20DIABETES%202015.pdf
3. Vinod, P. B. (2012). Pathophysiology of diabetic nephropathy. Clinical Queries: Nephrology, 1 (2), 121-126. doi: 10.1016/s2211-9477(12)70005-5
4. Heilig, C. W., Deb, D. K., Abdul, A., Riaz, H., James, L. R., Salameh, J., Nahman, N. S. (2013). GLUT1 Regulation of the Pro-Sclerotic Mediators of Diabetic Nephropathy. American Journal of Nephrology, 38 (1), 39-49. doi: 10.1159/ 000351989
5. Ziyadeh, F. N., Hoffman, B. B., Han, D. C., Iglesias-de la Cruz, M. C., Hong, S. W., Isono, M. et. al. (2000). Long-term prevention of renal insufficiency, excess matrix gene expression, and glomerular mesangial matrix expansion by treatment with monoclonal antitransforming growth factor-beta antibody in db/db diabetic mice. Proceedings of the National Academy of Sciences, 97 (14), 8015-8020. doi: 10.1073/pnas.120055097
6. Wolf, G. Wolf, G., Ziyadeh, F. N. (2007). Cellular and Molecular Mechanisms of Proteinuria in Diabetic Nephropathy. Nephron Physiology, 106 (2), p26-p31. doi: 10.1159/000101797
7. Hadjadj, S., Tarnow, L., Forsblom, C., Kazeem, G., Marre, M., Groop et. al (2007). Association between Angio-tensin-Converting Enzyme Gene Polymorphisms and Diabetic Nephropathy: Case-Control, Haplotype, and Family-Based Study in Three European Populations. Journal of the American Society of Nephrology, 18 (4), 1284-1291. doi: 10.1681/ asn.2006101102
8. Atkins, R. C., Zimmet, P. (2010). Diabetic kidney disease: act now or pay later. Journal of the American Society of Hypertension, 4 (1), 3-6. doi: 10.1016/j.jash.2009.12.001
9. Forbes, J. M. (2003). The breakdown of pre-existing advanced glycation end products is associated with reduced renal fibrosis in experimental diabetes. The FASEB Journal, 29 (6). doi: 10.1096/fj.02-1102fje
10. Chowdhury, R., Kunutsor, S., Vitezova, A., Oliver-Williams, C., Chowdhury, S., Kiefte-de-Jong, J. C. et. al (2014). Vitamin D and risk of cause specific death: systematic review and me-ta-analysis of observational cohort and randomised intervention studies. British Medical Journal, 348 (apr01 2), g1903-g1903. doi: 10.1136/bmj.g1903
11. Ivanov, Yu. G. (1975). Modifikatsiya spektrofotomet-richeskogo metoda opredeleniya kislorodnodissotsiatsionnykh krivykh gemoglobina. Byul. eksperimental'noy biologii i med-itsiny, 79 (11), 122-123.
12. Pacher, P., Beckman, J. S., Liaudet, L. (2007). Nitric Oxide and Peroxynitrite in Health and Disease. Physiological Reviews, 87 (1), 315-424. doi: 10.1152/physrev.00029.2006
13. Hayashi, A., Suzuki, T., Shin, M. (1973). An enzymic reduction system for metmyoglobin and methemoglobin, and its application to functional studies of oxygen carriers. Biochimica
et Biophysica Acta (BBA) - Protein Structure, 310 (2), 309-316. doi: 10.1016/0005-2795(73)90110-4
14. Shapiro, R., McManus, M. J., Zalut, C., Bunn, H. F. (1980). Sites of non-enzymatic glycosylation of human haemoglobin. J. Brit. Chem., 255 (7), 3120-3127.
15. Inoguchi, T., Li, P., Umeda, F., Yu, H. Y., Kakimo-to, M., Imamura, M. et. al (2000). High glucose level and free fatty acid stimulate reactive oxygen species production through protein kinase C--dependent activation of NAD(P)H oxidase in cultured vascular cells. Diabetes, 49 (11), 1939-1945. doi: 10.2337/diabetes.49.11.1939
16. Artyukhov, V. G. (1995). Gemoproteidy: zakonomer-nosti fotokhimicheskikh prevrashcheniy v usloviyakh razlichno-go mikrookruzheniya. Voronezh: Izdatelstvo Voronezhskogo universitetata, 280.
17. Alinejad-Mofrad, S., Foadoddini, M., Saadatjoo, S. A., Shayesteh, M. (2015). Improvement of glucose and lipid profile status with Aloe vera in pre-diabetic subjects: a randomized con-
trolled-trial. Journal of Diabetes & Metabolic Disorders, 14 (1), 2-7. doi: 10.1186/s40200-015-0137-2
18. Reidy, K., Kang, H. M., Hostetter, T., Susztak, K. (2014). Molecular mechanisms of diabetic kidney disease. Journal of Clinical Investigation, 124 (6), 2333-2340. doi: 10.1172/ jci72271
19. Holick, M. F. (2007). Medical progress: Vitamin D deficiency. The New England Journal of Medicine, 357 (3), 266281. doi: 10.1056/nejmra070553
20. Goldin, A., Beckman, J. A., Schmidt, A. M., Creager, M. A. (2006). Advanced Glycation End Products: Sparking the Development of Diabetic Vascular Injury. Circulation, 114 (6), 597-605. doi: 10.1161/circulationaha.106.621854
21. Oh, J., Weng, S., Felton, S. K., Bhandare, S., Riek, A., Butler, B. et. al. (2009). 1,25(OH)2 Vitamin D Inhibits Foam Cell Formation and Suppresses Macrophage Cholesterol Uptake in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus. Circulation, 120 (8), 687-698. doi: 10.1161/circulationaha.109.856070
Дата надходження рукопису 16.06.2015
Майданник Вггалш Григорович, доктор медичних наук, професор, академш НАМН Украши, заввдувач кафедри, кафедра педiатрi! № 4, Нацюнальний медичний ушверситет iм.О. О. Богомольця, вул. Л. Толстого, 10, м. Ки!в, Украша, 01004
Бурлака Свгешя Анатолпвна, кандидат медичних наук, асистент, кафедра педiатрi! № 4, Нацюнальний медичний ушверситет iменi О. О. Богомольця, вул. Л. Толстого, 10, м. Ки!в, Украша, 01004; департамент охорони здоров'я жшок та дней, Каролшський Iнститут (Швецiя, Стокгольм), Швешя, Стокгольм, Каролiнський Iнститут, Томтебодагатан 23А, Сольна E-mail: evgbur1982@gmail.com
УДК 616.381-005:616.36-004-089:[616.36-004:616.36-004-06]]-021.272 DOI: 10.15587/2313-8416.2015.50318
ОЦЕНКА ВИСЦЕРАЛЬНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ У БОЛЬНЫХ ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ ПОСЛЕ РАЗОБЩАЮЩИХ ОПЕРАЦИЙ В СРАВНЕНИИ С НЕОПЕРИРОВАННЫМИ БОЛЬНЫМИ С КОМПЕНСИРОВАННЫМ И ДЕКОМПЕНСИРОВАННЫМ ТЕЧЕНИЕМ ЗАБОЛЕВАНИЯ
© А. С. Тугушев, Д. И. Михантьев, В. В. Нешта, В. В. Вакуленко, А. А. Стешенко, А. А. Тулупов
Проведена оценка влияния разобщающих оперативных вмешательств на характер изменений висцеральной гемодинамики у больных циррозом печени в сравнении с неоперированными больными в стадии декомпенсации. Показано, что характер изменений висцеральной гемодинамики после азигопортального разобщения по многим показателям аналогичен неоперированным больными при переходе от компенсированного к декомпенсированному течению цирроза печени
Ключевые слова: цирроз печени, портальная гипертензия, азигопортальное разобщение, висцеральный кровоток, ультразвуковое сканирование, допплерография
Separating operations are recommendedfor treatment and prophylaxis of bleeding from varicose veins of gullet as a result of portocaval (azygoportal) shunting at cirrhosis and directed to its elimination using azygoportal separation. At the same time the frequency of relapse of bleeding after operations remains rather high. And the formation of new varicose nodi as a result of disorder of hepatic and splanchnic hemodynamics that inevitably appears at different dates after operation is considered as the main cause of it. At the same time an assessment of hemodynamic changes after azygoportal separation is interpreted in different ways by different authors.
Aim of research. To assess an influence of separating surgical interventions on the character of changes of splanchnic hemodynamics in patients with cirrhosis in comparison with non-operated patients with compensated and decompensated clinical course.
