CC BY
10
ОГЛЯДИ Л1ТЕРАТУРИ
УДК 617-001.4-002.3
МЕТААНАЛ13 ВПЛИВУ ЦИТ0К1Н1В, ТКАНИННИХ ЧИННИК1В РОСТУ, ЕСТР0ГЕН1В ТА ПР0СТАГЛАНДИН1В НА ПЕРЕБ1Г РАН0В0Г0 ПРОЦЕСУ Дитяр 1.1.
Вищий державний навчальний заклад УкраТни "Украшська медична стоматолопчна академ1я" м. Полтава
Проведений метаанал1з особливостей бюлог1чног дгг та впливу на переби ранового процесу най-бгльш важливих цитокгнгв, чинникгв росту, естрогетв, простагландитв, видшет основт м1сце-в1 клгнгчнг прояви гх активност1, встановлена диференцгйна ймовгрнгсть впливу окремого чин-ника на переби ранового процесу.
Ключов1 слова: цитокши, чинники росту, естрогени, простагландЬни, рановий процес.
Рановий процес - универсальна реакц1я оргаы-зму, що розвиваеться у вщповщь на д1ю пошко-джуючих чинниюв та являе собою скоординова-ний кттинний та бюхЫчний процес 3i складним комплексом бюлопчних реакцм, юнцевою на-правленютю якого е загоення рани. В ньому задана велика р^новиднють кттин (KpoBi, парен-хими, екстрацелюлярного матриксу) та Тх "посе-редниюв" (бтюв, хемотрактат1в, протешокиназ, фактор^ росту та ¡н.)[1,13,16,25].
Законом1рност1 nepe6iry ранового процесу од-наков1 для ран будь якого ^енезу, однак об'ем та характер пошкодження тканин, а також вплив pi-зномаытних чинниюв можуть суттсво впливати на окрем1 його ланки, та на загоення рани в ц-лому[25].
Останы роки велику увагу в дослщницьких роботах придтяють цитокшам, чинникам росту, естрогенам, простагландинам та ¡н. важливим чинникам регуляци запалення та nepe6iry гнмноТ рани [9,15,20,22,23,28,30,45,].
Однак вщдати перевагу тому чи ¡ншому чинни-ку, або нав1ть вщповщнм систем! чинниюв щодо ix впливу на nepe6ir ранового процесу важко, насамперед через Тх р^норщну тюну функцюна-льну, а ¡нод1 протилежну взасмод1ю та взасмо-залежность[6].
Пщсумувати, на основ! анал1зу науковоТ л1те-ратури, особливост1 бюлопчноТ ди та вплив на nepe6ir ранового процесу найбтьш важливих цитоюыв, чинниюв росту, естрогеыв, простагла-ндиыв, видтити ocHOBHi мюцев1 KniHiHHi прояви ix активное^, а також за допомогою комп'ютер-Hoi анал1тично1 програми встановити диферен-ц1йну ймов^нють впливу окремого чинника на nepe6ir ранового процесу.
Проведений анал1з наукових статей медичних баз данних "PubMed", "Medline" та "Medscape",
використовуючи кпючов1 слова "wounds" (рани), "cytokines" (цитокни), "growth factor" (чинники росту), "estrogens" (естрогени), "prostaglandins" (простагландини) та проведений статистичний анал1з отриманих результат^ методом лопстич-Hoi perpecii за допомогою анал1тичноТ платфор-ми "Deductor Studio Lite 5.1" (Рост)[46].
Цитокши - це низькомолекуляры ( мол.маса вщ 8000 до 80000) регуляторы бтки, як1 утво-рюють уыверсальну, пол1морфну регуляторну мережу мед1атор1в, призначених для контролю процеав прол1фераци, диференцювання, апоп-тозу та функцюнальноТ активное^ кл1тинних елемент1в в кровотворнм, ¡муннм та ¡нших го-меостатичних системах орган¡зму [2,4].
Пщ контролем цього класу регуляторних бт-KiB вщбуваються Bci кл1тины поди: прол1фераця, дифференц1ювання, апоптоз, спецал^ована функцюнальна активнють кл1тин. Реакци запалення контролюються прозапальними та анти-запальними мед1аторами через прям1 рецептор-Hi та мед1аторн1 контакти по типу саморегуляци. За рахунок пщтримання балансу взаемовщносин м1ж про- та антизапальними мед1аторами, в но-рмальних умовах, вщбувасться заживления ран, лквщацт патогенних MiKpoopraHi3MiB, пщтримка гомеостазу [4].
Цитокши продукуються нейтрофтьними гра-нулоцитами, макрофагами, л1мфоцитами, фб-робластами, тромбоцитами, ендотелюцитами, кератиноцитами, стромальними та ¡ншими Kni-тинами [2].
Найбтьше значения в регуляци запальноТ реакци, а також в регуляци репаративних процеав в paHi мае комплекс цитоюыв що секретуються макрофагами, нейтрофтами, моноцитами [3].
Класифкацт цитоюыв проводиться за Тх 6io-лопчними властивостями [5]:
- 1нтерферони (INF) - група против1русних пол1пептцц1в
- 1нтерлейк1ни (IL) - мед1атори, що здмсню-ють зв'язок м1ж лейкоцитами
- Колон1естимулююч1 чинники (CSF) - сти-мулюють розмноження та диффернц1ю-вання кп1тин-попередник1в р1зних ростов гемопоезу
- Хемок1ни - активують м1грац1ю лейкоцит^
- Трансформуюч1 ростов! чинники (TGF)
- Трупа чинника некрозу пухлин (TNF) та ¡н..
Хемокши (хемотаксичы цитокши) - кпас цито-
KiHiB, як1 стимулюють хемотаксис та екстраваза-ц1ю лейкоцит! в. Локал1зуються в ендотел1альних та еп1тел1альних кп1тинах, ф1бробластах, нейт-рофтах, моноцитах. Видтяють два основних класи xeMOKiHiB: альфа-хемокши (1Л-8) (контро-люють переважно хемотаксис нейтрофт1в), та бета-хемок1ни (макрофагально запальний бток -1ß (MIP-1ß)) (хемотаксис моноци^в та л1мфоци-TiB). В залежност1 вщ амнокислотноТ будови хе-мок1ни також роздтяють на СС та СХС-хемок1ни, а також СХЗС. Рецептори: CXCR, CCR, CXC3CR. Основне бюлопчне значения xeMOKiHiB - хемотаксис лейкоцит!в з наступною Тх активацию. KpiM того багато СХС xeMOKiHiB активують ендотелюцити, тим самим впливають на анпо-генез. Максимальний р1вень xeMOKiHiB фксуеть-ся в 1-5 добу п1сля поранення [45]. Експреая CXCR1 в ендотел1альних кп1тинах д1абетичноТ виразки збтьшена та зменшена продукцт IL-8 [19].
Hübner G (1996p). вщм1тив збтьшення екс-npecii прозапальних циток1н1в IL1a, IL1 ß, TNF- а в гострих ранах шфи мишей (12-24 год.) пюля пошкодження, в основному, в пол1морфонукпеа-рних лейкоцитах, а в бтьш ni3Hix стадах - в макрофагах. П1сля завершения прол1феративноТ фази загоення рани Тх р1вень нормал1зувався. В ранах, загоення яких гальмувалось глюкокорти-коТдами, ¡ндукцт цих циток1н1в була значно зме-ншенах[26]. Р1вень IL-10 збтьшений в хроннних венозних виразках [31].За даними Fahey TJ, (1991р.), р1вень IL-6 в рановм рщиы д1абетичних мишей на 7 добу був значно меншим, н1ж в здо-рових[18] .
Чинники росту - пол1пептиди з молекулярною масою 5000-50000, як1 об'еднаы в групу трофн-них регуляторних субстанцм, та грають важливу роль в процесах м1тогенезу, м1грацЛ, диференц-ацп, протеТновоТ експреси та продукци ензим1в. Як правило вони продукуються неспец1ал1зова-ними кп1тинами, що знаходяться в ycix тканинах, та надтен1 ендокринними, паракринними, ауто-кринними та ¡нтеркринними властивостями [1].
PDGF (Platelet-Derived Growth Factor) тром-боцитарний чинник росту - амейство чинниюв росту з атомною масою 28000-30000. Скпада-сться з двох пол1пептидних ланцюпв (А та В ). Може бути у вигляд1 гомодимер1в (PDGF-A, PDGF-B, PDGF-C, PDGF-D), або гетеродимер1в
(PDGF-AA, PDGF-AB, PDGF-BB, PDGF-CC, PDGF-DD). Синтезусться в основному в мегака-рюцитах та накопичуеться в альфа-гранулах тромбоцит!в. Тромбоцити е головним джерелом PDGF в opraHi3Mi, але деяк1 ¡нш1 кп1тини, так1 як ф1бробласти, кератиноцити, ендотелюцити, макрофаги та ¡н.., також можуть синтезувати та се-кретувати цей фактор. Проявляс своТ функци шляхом зв'язування з а та р рецепторами -трансмембранними глкопротещами [45].
Бюлопчна дт: стимулюс хемотаксис ф1броб-ласт1в, нейтрофт1в та моноцит1в в рану (достат-ньо 1-2 нг/мл.), м1тогенез ф1бробласт1в та Тх ди-ференц1ац1ю до мюф1бробласт1в, виробництво деяких матричних молекул (ф1бронектину, кола-гену, протеоглкану, палуроновоТ кислоти), ско-рочення колагену та рани в цтому [39,45].
Р1вень PDGF в рановм рщиы гострих ран зна-ходиться у вщносно великих ктькостях[37], особливо в перш1 дн1 теля нанесення рани, та зни-жусться до базового (0,1 мг - в непошкоджеый rnKipi) в момент загоення рани [43]. В хроннних ранах р1вень ендогенного PDGF-AB склав вщ 49 до 867 пг/мл, що менше н1ж в гострих ранах [14]. Р1вень PDGF в незаживаючих людських виразках шфи значно зменшений в пороняны з гост-рими [38]. Збтьшене виробництво PDGF в1дм1-чено при формуваны ппертрофнного рубця [35].
FGF(Fibroblast Growth Factor) чинник росту ф1бробласт1в - амейство структурнозв'язаних пол1пептид1в з молекулярною масою 1680025000, що, на тепер1шнм час, скпадаеться з 22 члеыв: FGF-1 (кислий), FGF-2 (основний), FGF-3 та FGF-4 (онкобтки), FGF-5, FGF-6, FGF-7 (фактор росту кератиноцитв), та ¡н. Локал1зуеться в ф1бробластах, астроцитах, ендотелюцитах, ос-теоцитах, мюцитах. Рецептори - трансмембран-Hi тирозин-к1назн1 рецептори FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR6 [45].
Бюлопчна д1я: м1тогени для багатьох кл1тин нейроектодермального, ендодермального мезе-нх1мального та мезодермального походження стимулятори ангюгенезу, пщтримують та стимулюють диференц1ювання кп1тин р1зних нейрона-льних тип1в, м1тогени для ф1бробласт1в та кера-тиноци^в ендотелюцити в дтянц рани[39,45].
FGF-2 присутнм в рановм piflHHi, особливо в paHHix стадах, та зменшусться до моменту загоення рани [11,36,43]. Р1вень ендогенного FGF-2 в хроннних ранах менше н1ж в гострих [14].Р1вень FGF-1, FGF-2 та FGF-7 значно зменшений в ранах генетично-д1бетичних мишей в пороняны 3i здоровими мишами групи контролю в перюд рееттал^аци та формуваны грануля-цмноТ тканини [45].
EGF(Epidermal Growth Factor) епщермаль-ний фактор росту - амейство пол1пептид1в з молекулярною масою бтя 6000, що включае де-ктька член1в: epidermal growth factor (EGF) -епщермальний фактор росту, transforming growth factor-л (TGF-ii) - трансформуючий фактор росту-а, heparin-binding EGF (HB-EGF) - re-
паринзв'язаний епщермальний фактор росту, vascular endothelial growth factor (VEGF) - судин-ний ендотел1альний фактор росту, amphiregulin (AR) - амф1регул1н, epiregulin (EPR) - еп1регул1н, betacellulin (BTC) - бетацеллюл1н, neuregulins (NRG) (NRG-1, NRG-2, NRG-3, NRG-4) - нейре-гул1н, epigen - еп1ген та ¡h.. EGF - с1мейство -найважлив1ш1 фактори зад1ян1 в еп1тел1заци дер-мальноТ рани.Рецептори - трансмембранн1 ти-розин-к1назн1 рецептори EGFR/ErbB1, HER2/ErbB2, HER3/ErbB3, HER4/ErbB4, VEGFR та ¡н. Локал1зусться: EGF - майже bc¡ рщини ор-ган1зму, тромбоцити, TGF-л - макрофаги, еози-ноф1ли, VEGF - кл1тини г1поф1зу, кератиноцити, макрофаги, HB-EGF - кератиноцити [45].
Бюлопчна д1я: м1тоген для 61льшост1 еп1тел1а-льних кп1тин, ендотел1альних кл1тин, ф1броблас-tíb, кератиноцит1в, потенц1юс анг1огенез, покра-щуе загоювання ран [39,45].
TGF-ft в1д1грас вир1шальну роль в мюцевому загоюванн1 рани [37]. 0,1 мкг/мл екзогенного TGF-n- достатньо для стимулювання епщерма-льноТ регенерацп [40]. HB-EGF являеться голо-вним м1тогенетичним фактором для ф1броблас-tíb та кератиноцит1в [33], а також головним фактором росту зад1яний в еп1тел1заци рани шк1ри в основному за рахунок прискорення м1граци ке-ратиноцит1в та в менш1й м1р1 Тх прол1фераци[41], його концентраця в ран1 зб1льшуеться через 24 год п1сля нанесення рани та нормал1зусться на 8 добу [33]. Р1вень EGF в хрон1чних ранах зниже-ний в зр1внянн1 з гострими [42].
VEGF амейство включас: VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, EGF-D, VEGF-E та PLGF (плацентар-ний фактор росту).Рецептори - VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3[45]. Р1вень VEGF-A пщви-щений п1д час формування грануляц1йноТ ткани-ни, його рецептори були виявлен1 на кровонос-них судинах грануляц1йноТ ткани-ни[45].Стимулюс анг1огенез рани паракринним чином. Р1вень PLGF в людських кератиноцитах зб1льшусться з 3 по 5 день п1сля рани, а в 13 день - в фазу рееп1тел1заци - вже не виявляеть-ся[17], в д1абетичних ранах його р1вень значно знижений[12].
IGF (Insulin-like Growth Factors) ¡нсулшопо-д1бний чинник росту - ¡снус у вигляд1 двох форм: IGF-1 та lGF-2 - схожих за будовою 61л-kíb, як1 е сильними стимуляторами м1тогенезу pl-зних тип1в кл1тин (ф1бробласт1в, к1сткових кл1тин, тканин нервовоТ системи, гемо поетичних, ендо-тел1альних кл1тин). Присутн1 в сироватц1 пере-важно у вигляд1 комплекс1в з пов'язуючими 61л-ками. Найб1льш розповсюджений IGF-повязуючий б1лок типа 3 (IGFBP-3). Проявляють свою активн1сть аутокринно, паракринно, ендо-кринно. Рецептори - IGFR, схож1 на рецептори 1нсул1на. Локал1зусться в кл1тинах 61льшост1 тканин, макрофагах, ф1бробластах. Стимулюс рее-п1тел1зац1ю та формування грануляцмноТ ткани-hh[45].IGF-1 присутн1й в ранов1й рщин1, особливо в ранн1х стад1ях, та зменшусться до моменту
загоення рани[33,43]. Проявляс синерг1зм з HB-EGF в еп1дермальн1й прол1фераци в фаз1 peenl-тел1зац11. Р1вень IGF вхрон1чних ранах знижений в зр1внянн1 з гострими [42]
TGF -Р (Transforming Growth Factors -Р)трансформуючий чинник росту - Р - супер-с1мейство 61лк1в, що включас: TGF-p1-3 , bone morphogenetic proteins (BMPs) - kIctkobI морфо-генетичн1 протеши, Mullerian inhibiting substance - муллер1ан1нг1буючу субстанц1ю, inhibins - 1нг1-б1ни, activins - акт1в1ни та ¡н.. Локал1зуються в макрофагах, нейтроф1лах, л1мфоцитах, ф1броб-ластах, к1сткових кл1тинах, кератиноцитах, тромбоцитах [45].
Бюлопчна д1я: хемотрактант для нейтроф1л1в, макрофапв та ф1бробласт1в, стимулюс 1нф1льт-рац1ю запальних кл1тин в ран1, ф1броплаз1ю, ма-триксне зм1щення, анг1огенез, м1тогени для р1з-них тип1в ф1бробласт1в, але 1нг1б1рус прол1фера-ц1ю 61льшост1 ¡нших кл1тин, включаючи ендотел1-альн1 та еп1тел1альн1 кл1тини, модулюють проце-си диференц1ювання, стимулюють експресс1ю матриксних 61лк1в та 1нтегрин1в [39,45].
TGF-p1 присутн1й в ранов1й р1дин1, особливо в ранн1х стад1ях, та зменшусться до моменту загоення рани, TGF-p2 на початкових стад1ях рани -низький р1вень, який поступово зб1льшуеться та досягае максимума п1д час еп1тел1заци [11,43]. П1двищена та довготривала д1я TGF-p1 на дтя-нц1 рани не приносить позитивного ефекту заго-енню рани за рахунок його прозапальноТ д|| [44]. TGF-p1 та TGF-p2 в1дпов1дальн1 за утворення ri-пертроф1чного рубця, a TGF-p3 - 1нг1б1руе його утворення [1]. Екзогенне використання TGF-p стимулюс загоення рани [45].
Простагландини (PG) - складна група пох1д-них ненасичених 20-вуглеводних жирних кислот, насамперед арах1доново1, утворених циклоокси-геназним шляхом, як1 е надзвичайно сильними мед1аторами багатьох ф1з1олог1чних процес1в. В залежност1 в1д особливостей х1м1чно1 будови (цикпопентанового к1льця та характера його бо-кових груп) вид1ляють дек1лька тип1в простагла-ндин1в : A,B,C,D,E,G,F,H,I,J, а також цифров1 по-значки внизу букв (в залежност1 в1д к1лькост1 по-дв1йних зв'язк1в в бокових трупах: А1-3, Е1-3 I т.п.). Простагландини та Тх пох1дн1 виявлен1 майже у bcIx кл1тинах орган1зму. Вони не накопичуються в тканинах, а синтезуються у в1дпов1дь на бюло-г1чний стимул ¡з пол1ненасичених жирних кислот. Проявляють свою функц1ю за рахунок зв'язування з вщповщними трансмембранними рецепторами: PGD-рецептор (DP), PGE-рецептор (EP1, EP2, EP3, EP4), PGF-ренцептор (FP), PGl-рецептор (IP) [34], д1ють, в основному, ауто- та паракринно.
Простагландини - мають велике значения не т1льки в 1н1ц1ац1Т фази запалення, вони проявляють свою д1ю на протяз1 всього часу нормального загоення рани. Проф1ль простагландин1в п1д час загоення рани перем1щуеться в1д, насамперед, прозапального PGE2 до протизапального
PGD2 [28]. Пщ час запальноТ стади загоення рани PGE2 - превалюючий метабол^ арахщоновоТ кислоти, та головний прозапальний продукт про-стагландиыв. PGD2 та продукти його деградацп проявляють антизапалы-ii ефекти, в основному за рахунок блокування прозапальних сигналь-них молекул, включаючи цитокни (IL-1, TNF-a, ).
PGE in vivo мають проангюгентичну д1ю. Ц0Г2 залежы простагландини стимулюють пролфе-рац1ю ендотел1ю та мають суттеву роль в заго-eHHi рани. Один ¡з мехаызмв ангюгенетичноТ дм PGE - взаемодт PGE2 з ЕР3 та збтьшення VEGF [27].В ранах мишей хворих на д1абет зме-ншений pißeHb PGE2/PGD2 зменшений [29]
Естрогени ( з грец. oistros - збудження, genos
- pifl, походження) - група С18-стероТдних гор-mohíb, як1 регулюють формування та функц1ю-вання жночих статевих opraHiB та молочних за-лоз, розвиток вторинних статевих ознак, деяю сторони психоф^юлопчного стану оргаызму, а в комплекс! з гестагенами - BariTHicTb та лактацю. Основними природними естрогенами являються
- естрон (Е1) (3-гщроксиекстра-1,3,5(10)-триен-17-он) та естрадюл(Е2) (естра-1,3,5(10)-триен-3,173-дюл).Основний механ1зм бюсинтезу ест-poreHiB вщбуваеться ¡з холестерина, шляхом по-слщовних ферментативних реакцм, який схематично можна представити наступи им чином: холестерин - прегненолон та прогестерон - m¡-нералокортикощи або глюкокортикощи - андро-гени - естрогени. В opraH¡3m¡ естрогени утво-рюються в залозах внутршньоТ секреци (яечни-ках, яечках, наднирниках) безпосередньо ¡з анд-рогеыв за участю фермента ароматази. Арома-тизац1я тестостерона призводить до утворення естрадюла, а андростендюна - утворення ест-рона. Головним метаболтом естрогеыв явля-еться 16а-гщроксиестрадюл (естра-1,3,5(10)-триен-3, 16а,17р-трюл ) або естрюл(Е3) та кате-хол - естрогени ( 2- та 4-гщроксипохщы естрона та естрадюла).
Естрогени приймають участь в рЬних фазах загоення рани шфи - запалены, пролфераци, еп1тел1заци. Okp¡m залоз внутршньоТ секреци естрогени також синтезуються в rnKipi та, BiflnoBi-дно, в межах мкросередовища рани. В шкр естрогени проявляють своюд1ю через естрогенов1 рецептори, як1 розмщуються як внутршньоклн тинно, так i на поверхы кттинноТ мембрани та експресуються багатьма типами кп1тин шфи (ф1бробластами, ендотел1альними, еп1тел1аль-ними, запальними кттинами). На тепершнм час видтяють ab¡ ¡зоформи естрогенових рецепто-piB (ER): ERa та ERß.
Ashcroft GS та ствавтори (1997,1999,2003) демонстрували 4¡tky непряму кореляц1ю м1ж b¡-ком та ефективнютю загоення рани. У n¡TH¡x ра-
ни загоювались бтьш повтьно та характеризу-вались збтьшеним запаленням, затримкою ре-еп1тел1зацп та неоваскуляризаци, зниженням функци ф1бробласт1в та уповтьненням матрикс-ного перемщення. Системна замюна гормональна терапт значно прискорювала загоення ран у жшок [7,9,10,20,21,], знижувала в1рогщнють ви-никнення венозних виразок та пролежыв[32], а мюцеве застосування естрогеыв прискорювало загоення як у чоловшв так i у жнок[8].
Бюлогнна д1я естрогеыв: зменшують запален-ня, покращують рееп1тел1зац1ю, прискорюють ан-гюгенез (in vitro), збтьшують матриксну депози-цю, зменшують експреаю протеаз, збтьшують швидкють загоення рани [24].
Естрогени мають глибою ефекти на запальну стад1ю загоення рани. Вони уповтьнюють хемотаксис нейтрофтьних гранулоцит1в, скорочуючи ix м1грацю в рану при збтьшены Тх фагоцитарно!' функци. Як результат - бтьш ефективна очистка рани 3Í скороченням в запальному Kni-тинному виробництв1 aKTHBHOCTi протеаз, що призводить до збтьшеного матриксного змщен-ня. Естрогени впливають на макрофаги, скорочуючи виробництво деяких прозапальних цито-kíhíb, включаючи ¡нтерлейкш 6 (IL6), фактор некрозу пухлин альфа (TNFa), чинник, що ¡Hriöipye макрофагальну м1грац1ю (MIF). Естрогени являються м1тогенами для кератиноцит1в, прискорю-ючи рееттелЬацю та ф1бробласт1в, збтьшуючи синтез чисельних позакттинних матриксних компонент!в, особливо колагену. in vitro естрогени прискорюють ангюгенез через збтьшену екс-npecira вазоендотел1ального чинника росту (VEGF), in vivo ц дан1 виявились неоднознач-ними[24].
Отримаы даы, щодо основних бюлопчних ефект1в розглянутих чинниюв, синтезували у ви-гляд1 таблиц! (таб.1)
Для визначення ймов1рност1 впливу окремого чинника на загоення рани - виконали статисти-чну обробку данних представлених в таблиц! 1 за допомогою анал1тичноТ платформи "Deductor Studio Lite 5.1" з використанням методики лопс-тично1 регреси.
Лопстична регреая - один ¡з метода анал1тич-но1 обробки данних при якому вщбуваеться ана-л1з лУйного зв'язку м1ж дектькома незалежни-ми перемнними (регресорами) (в нашому випа-дку - чинники, що впливають на nepeöir раново-го процесу) i однюю залежною перем1нною (в нашому випадку - загоення рани), тобто за допомогою лопстичноТ perpecii можливо прогнозу-вати ймов1рн1сть того чи в1дбудеться под1я для окремого чинника що дослщжуеться
Таб.1
Вплив pÍ3Hux чинник1в на процес загоення рани
Хемотаксис М1тогенез
Чинники m 'Е £ о а н >5 Ф X Моноцит1в Ф1бробласт. Ф1бробласт. Кератиноц. Ендотелюц. Анпогенез Синтез мат- ричних бшюв Р1вень концетрацй' в хрожчних ранах Загоення рани
PDGF + + + + ± ± ± + низький +
EGF ± ± + + + + + ± низький +
FGF ± ± + + + + + ± низький +
IGF ± ± ± + + + ± ± низький +
TGFß + + + + - - + + низький +
VEGF ± ± ± ± ± + + ± низький +
IL1 + + ± ± ± + + ± низький +
IL6 + + ± ± + ± ± ± низький +
IL10 - - ± ± ± ± ± - високий
TNFa + + ± ± ± + + ± низький +
PGE2 - ± ± ± ± + + ± низький +
PGD2 ± + ± ± ± - - ± високий
IL8 + + ± ± ± + + ± низький +
Естрогени - ± ± + + ± ± + низький +
MMPs ± ± ± ± ± ± ± - високий -
Примака: + стимулюе (активуе), - ¡нпбуе, ± не впливае, або немаеданнних
nepeölry загоення рани: IL1a, IL1ß, TNF- а , CSF, PGE2 - ознаками запалення , форму-ванням ф1бринового згустку в paH¡. PDGF, FGF, EGF, VEGF, CXC, естрогени - ознаками очистки рани та формування грануляцмноТ тканини, скорочення рани. KGF, tGf, TGF, IGF, GM-CSF, естрогени - ознаками рееп1те-л1заци. TGF-ß1, MMPs, TIMPs - формування рубця.
2. При низьких концентрац1ях PDGF, FGF, EGF, PLGF, KGF, IGF, TGF ß, IL-6, IL-8, IL1, TNF- а , PGE2, естрогеыв - Kn¡H¡4H¡ ознаки хрон1заци рани.
3. При високих концентрац1ях IL-10, PGD2 - кп1-HÍ4HÍ ознаки хрон1заци рани. PDGF, TGF ß1-2 - утворення г1пертроф1чного рубця
4. Найбтьшу ймов1рн1сть позитивного впливу на nepeölr ранового процесу мають PGE2, PDGF, TGFß, IGF, EGF, естрогени (бтьше 85%)
Л1тература
1. Абаев Ю.К. Справочник хирурга: Раны и раневая инфекция.// Феникс.-2006.-427с.
2. Зимина И. В., Лопухин Ю. М., Арион В. Я. // Иммунология. - 1994. - № 1. - С. 8 - 13.
3. Кетлинский С. А., Симбирцев А. С., Воробьев А. А. Эндогенные иммуномодуляторы. - СПб., 1992.-186с
4. Руднов В.А. От локального воспаления к системному: выход на нове представления патогенеза критических состояний и перспективы терапии // Интенсивная тера-пия.-2006.-№1.- С.7-12
5. Симбирцев A.C. Цитокины - новая система регуляции защитных реакций организма. Цитокины и воспаление 2002 №1 с. 7-11
6. Хирургические инфекции: практическое руководство / Под.ред. И.А.Ерюхина, Б.Р.Гельфанда, С.А. Шляпникова/ Литтерра.-2006.- 736 с.
( ТАК чи HI) ( в нашому випадку - вплине на загоення рани той чи ¡нший чинник чи h¡, ¡ яка ймов1рн1сть цього впливу).
Результати анал1зу представлен! у вигляд1 д1а-грами ( рис.1)
MMPs
Т IL1
Ймов1рн1сть позитивного впливу на загоення рани (%)
Рис.1 Дифференцшна ймов1рнють впливу р1зних чиннигав на процес загоення рани
Як бачимо, судячи з проведеного анал1зу, ймов1рн1сть того, що розглянут1 нами чинники будуть активувати загоення рани для PGE2 становить 95,3%, PDGF та IGF - 92,7%, EGF та естроген1в - 88,8%, TGFp - 86,3%, TNFa та IL8 -83,1%, PGD2 та IL1 - 79,7%, IL10-75,5%, FGF -71,0% VEGF та MMPs- 60,4%, IL6- 48,8%.
Висновки
1. М1сцева д1я чинник1в росту, циток1н1в, естро-ген1в та простагландин1в буде проявлятися наступними м1сцевими кл1н1чними ознаками
7. Ashcroft GS, Dodsworth J, van Boxtel E et al. Estrogen accelerates cutaneous wound healing associated with an increase in TGF-beta1 levels// Nat Med.- 1997.- Vol.3, №11.-P. 1209-1215.
8. Ashcroft GS, Greenwell-Wild T, Horan MA et al. Topical estrogen accelerates cutaneous wound healing in aged humans associated with an altered inflammatory response // Am J Pathol.- 1999.- Vol.155, №4.- P.1137-1146.
9. Ashcroft GS Mills SJ Lei K Gibbons L Estrogen modulates cutaneous wound healing by downregulating macrophage migration inhibitory factor // J Clin Invest.- 2003.- Vol.111, №9.- P. 1309-1318.
10. Ashcroft GS, Ashworth JJ. Potential role of estrogens in wound healing // Am J Clin Dermatol.- 2003.- Vol.4, №11.-P. 737-743.
11. Breuing K, Andree C, Helo G, Slama J, Liu PY, Eriksson E.Growth factors in the repair of partial thickness porcine skin wounds // Plast Reconstr Surg.- 1997.- Vol.100, №3.-P.657-664.
12. Cianfarani F, Zambruno G, Brogelli L et al. Placenta growth factor in diabetic wound healing: altered expression and therapeutic potential // Am J Pathol.- 2006.- Vol.169, №4.- P. 1167-1182.
13. Chodorowska G, Rogus-Skorupska D Cutaneous wound healing. // Ann Univ Mariae Curie Sklodowska.-2004.-Vol.59, №2.- P.403-407.
14. Cooper DM, Yu EZ, Hennessey P, Ko F, Robson MC. Determination of endogenous cytokines in chronic wounds // Ann Surg.- 1994.- Vol.219, №6.-P. 688-691.
15. Efron PA , Moldawer LL. Cytokines and wound healing: the role of cytokine and anticytokine therapy in the repair response // J Burn Care Rehabil.-2004.- Vol.25, №2.- P.149-160.
16. Eming SA, Krieg T, Davidson JM. Inflammation in wound repair: molecular and cellular mechanisms // J Invest Dermatol.-2007.- Vol.127, №3.- P.514-525
17. Failla CM, Odorisio T, Cianfarani F. Et al. Placenta growth factor is induced in human keratinocytes during wound healing // J Invest Dermatol.-2000.- Vol. 115, №3.- P.388-395.
18. Fahey TJ, Sadaty A, Jones WG et al. Diabetes impairs the late inflammatory response to wound healing // J Surg Res. -1991.- Vol.50, №4.- P. 308-313.
19. Galkowska H, Wojewodzka U, Olszewski WL. Chemokines, cytokines, and growth factors in keratinocytes and dermal endothelial cells in the margin of chronic diabetic foot ulcers // Wound Repair Regen.- 2006.- Vol.14, №5.- P.558-565.
20. Gilliver SC, Ashworth JJ, Ashcroft GS. The hormonal regulation of cutaneous wound healing // Clin Dermatol.- 2007/-Vol.25, №1.- P. 56-62.
21. Gilliver SC, Ashcroft GS. Sex steroids and cutaneous wound healing: the contrasting influences of estrogens and androgens // Climacteric.- 2007.-Vol.10, №4.- P. 276-288.
22. Goldman R. Growth factors and chronic wound healing: past, present, and future // Skin Wound Care.- 2004.- Vol.17, №1.- P.24-35.
23. Grazul-Bilska AT, Johnson ML, Bilski JJ, Redmer DA. Wound healing: the role of growth factors // Drugs Today (Barc).- 2003.- Vol.39, №10.- P.787-800.
24. Hardman MJ, Ashcroft GS Hormonal Influences on Wound Healing: A Review of Current Experimental Data // Wounds.- 2005.- Vol.17, №11.- P. 313-320.
25. Hunt TK , Hopf H, Hussain Z Physiology of wound healing.// Adv Skin Wound Care. -2000.- Vol.13, №2.- P.6-11
26. Hübner G, Brauchle M, Smola H, Madlener M, Fassler R, Werner S. Differential regulation of pro-inflammatory cyto-kines during wound healing in normal and glucocorticoid-treated mice // Cytokine.- 1996.- №8.- P. 548-556.
27. Kamoshita E, Ikeda Y, Fujita M et al. Recruitment of a prostaglandin E receptor subtype, EP3-expressing bone marrow cells is crucial in wound-induced angiogenesis // Am J Pathol. -2006.- Vol.169, №4.- P. 1458-1472.
28. Kapoor M, Kojima F, Yang L, Crofford LJ. Sequential induction of pro- and anti-inflammatory prostaglandins and peroxisome proliferators-activated receptor-gamma during normal wound healing: a time course study // Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids.- 2007.- Vol.76, №2.- P.103-112.
29. Kämpfer H, Schmidt R, Geisslinger G, Pfeilschifter J, Frank S. Wound inflammation in diabetic ob/ob mice: functional coupling of prostaglandin biosynthesis to cyclooxygenase-1 activity in diabetes-impaired wound healing // Diabetes.-
2005.- Vol.54, №5.- P.1543-1551.
30. Khan MN Davies CG Advances in the management of leg ulcers--the potential role of growth factors // Int Wound J. -
2006.- Vol.3, №2.- P.113-1120.
31. Lundberg JE, Roth TP, Dunn RM, Doyle JW. Comparison of IL-10 levels in chronic venous insufficiency ulcers and autologous donor tissue // Arch Dermatol Res. -1998.-Vol.290, №12.- P. 669-673.
32. Margolis DJ, Knauss J, Bilker W. Hormone replacement therapy and prevention of pressure ulcers and venous leg ulcers. // Lancet.- 2002.- Vol.23, №359.- P.675-677.
33. Marikovsky M, Vogt P, Eriksson E, et al. Wound fluid-derived heparin-binding EGF-like growth factor (HB-EGF) is synergistic with insulin-like growth factor-I for Balb/MK keratinocyte proliferation // J Invest Dermatol.- 1996.-Vol.106, №4.- P.616-621
34. Narumiya S, Sugimoto Y, Ushikubi F. Prostanoid receptors: structures, properties, and functions // Physiol Rev.- 1999.-Vol.79, №4.- P.1193-1226.
35. Niessen FB, Andriessen MP, Schalkwijk J, Visser L, Timens W. Keratinocyte-derived growth factors play a role in the formation of hypertrophic scars // J Pathol. -2001.- Vol.194, №2.- P.207-216.
36. Nissen NN, Polverini PJ, Gamelli RL, DiPietro LA. Basic fi-broblast growth factor mediates angiogenic activity in early surgical wounds // Surgery.- 1996.- Vol.119, №4.- P.457-465
37. Ono I, Gunji H, Zhang JZ, Maruyama K, Kaneko F. Studies on cytokines related to wound healing in donor site wound fluid //J Dermatol Sci.- 1995.- Vol.10, №3. P.241-245.
38. Pierce GF, Tarpley JE, Tseng J et al. Detection of platelet-derived growth factor (PDGF)-AA in actively healing human wounds treated with recombinant PDGF-BB and absence of PDGF in chronic nonhealing wounds // J Clin Invest.- 1995.-Vol.96, №3.- P.1336-1350.
39. Robson MC Cytokine manipulation of the wound // Clinics in Plastic Surgery.- 2003.- Vol 30, №1.- P.57-65
40. Schultz GS , White M, Mitchell R, Brown G, Lynch J, Twardzik DR, Todaro GJ Epithelial wound healing enhanced by transforming growth factor-alpha and vaccinia growth factor // Science.- 1987.-Vol. 235, №4786.- P.350 -352.
41. Shirakata Y, Kimura R, Nanba D, et al. Heparin-binding EGF-like growth factor accelerates keratinocyte migration and skin wound healing // J Cell Sci.- 2005.-Vol.118, №11, P.2363-2370.
42. Telgenhoff D, Shroot B Cellular senescence mechanisms in chronic wound healing // Cell Death Differ.- 2005.- №12, P. 695-698.
43. Vogt PM, Lehnhardt M, Wagner D, Jansen V, Krieg M, Steinau HU Determination of endogenous growth factors in human wound fluid: temporal presence and profiles of secretion // Plast Reconstr Surg.- 1998.- Vol.102, №1.- P.117-123.
44. Wang XJ, Han G, Owens P, Siddiqui Y, Li AG. Role of TGF beta-mediated inflammation in cutaneous wound healing //J Investig Dermatol Symp Proc.- 2006.- Vol.11, №1.- P.112-117.
45. Werner S, Grose R Regulation of wound healing by growth factors and cytokines // Physiol Rev.-2003.- Vol.83, №3.-P.835-870.
46. www.basegroup.ru
Реферат
МЕТААНАЛИЗ ВЛИЯНИЯ ЦИТОКИНОВ, ТКАНЕВЫХФАКТОРОВ РОСТА, ЭСТРОГЕНОВ И ПРОСТАГЛАНДИНОВ НА ТЕЧЕНИЕ РАНЕВОГО ПРОЦЕССА Дигтярь И.И.
Ключевые слова: цитокины, факторы роста, эстрогены, простагландины, раневой процесс.
Проведен метаанализ особенностей биологического действия и влияния на течение раневого процесса наиболее важных ци-токинов, факторов роста, эстрогенов, простагландинов, выделены основные местные клинические проявления их активности, определена дифференциальная вероятность влияния отдельного фактора на течение раневого процесса.
Summary
META-ANALYSIS OF EFFECT FO CYTOKINES, TISSUE GROWTH FACTORS, ESTROGENES AND PROSTAGLANDINES TO THE COURSE OF WOUND PROCESS Dihtiar I.I.
Key words: cytokines, tissue growth factors, estrogenes and prostaglandines, wound process.
Meta-analysis devoted to the paculiarities of biological action and effectf on the wound process of the most important cytokines, growth factors, estrogenes, prostaglandines has been carried out. The main local clinical manifstations of their activity have been observed as well as the differential likelyhood of a single factor influence on the course of wound process has been determined.
УДК: 616.3-002-084(477.53)
СУЧАСН1 П1ДХ0ДИ ДО ПР0Ф1ЛАКТИКИ В1РУСНИХ ГЕПАТИТ1В 3 ПАРЕНТЕРАЛЬНИМ МЕХАН13М0М ПЕРЕДАЧ1 ЗБУДНИК1В Кузь Т.В.
Вищий державний навчальний заклад Украши „Украшська медична стоматолопчна академ1я", м. Полтава.
Проведений аналгз лгтератури свгдчить про те, що г до тепергшнього часу е реальнг науково-практичнг передумови для удосконалення комплексу заходгв направлених на попередження гнфг-кування ВГ з парентеральним механгзмом передачг збудника у ЛПЗ. При недостатньому забез-печеннг широкомасштабны вакцинацИ проти ГВ та вгдсутностг п проти ГС, методам профг-лактики цих гнфекцгй в умовах ЛПЗ повинна придгляеться особлива увага. Тому важливим е на основг результатгв епгдемгологгчного нагляду за ГВ г ГС намгтити конкретнг шляхи ргшення.
Ключов1 слова: епщем1чний процес, епщемюлопчний нагляд, гепатити В I С, донори, дез1нфекц1я, достерил1зацшне очищения, стерил1зац1я.
На сьогоды загальноприйнятою формою управлЫня епщемнним процесом (ЕП) при ¡н-фекцмних хворобах е епщемюлопчний нагляд (ЕН). ЕН - це система безперервного збору да-них про захворюванють, анал1зу \ обгрунтування матерев, що надходять, розповсюдження впо-рядкованоТ ¡нформаци виконавцям \ кер1вникам програм з профтактики ¡нфекцмних хвороб [1,4]. Вщомо, що ЕН за будь-якою ¡нфекцею пе-редбачае визначення \ функцюнування ключо-вих пщсистем - ¡нформацмноТ, д1агностичноТ \ контрольно!'. 1нформац1йна пщсистема забезпе-чуе дан1 про епщемюлопчний стан. Це безпере-рвний постмний статистичний, соц1ально-демографнний, серод1агностичний \ кпннний моыторинг показниюв захворюваностк Д1агнос-тична п1дсистема передбачае методолопю рас-тзнавання конкретних прояви ЕП, причин \ умов ризику заражения \ захворюваност1 населения, що дае можливють оцнити епщемнну ситуац1ю, своечасно виявити змни у динамМ й ¡нтенсив-ност1 розвитку ЕП, встановити його причини \ на основ! отриманих даних скорегувати профтак-тичы й протиепщемны заходи [15]. Кнцева цть ЕН - розробка \ реал^ацт науково обгрунтова-
но1 системи профтактичних \ протиепщемнних захода. Дане положения стосуеться \ в1русних гепатит^ (ВГ) з парентеральним мехаызмом передач!. Разом з тим в умовах прихованого ЕП при гепатитах В (ГВ) \ С (ГС), переважаны хронн чних \ безсимптомних форм, м1ымальый кл1н1ч-нм симптоматиц1, широкому розповсюдженню серед р1зних верств населения та високм часто-т1 формування хроннних форм хвороби з поза-печнковими проявами ефективне функцюну-вання зазначених пщсистем ЕН значно утруд-нюеться.
Сучасна стратепя профтактики ВГ з парентеральним мехаызмом передач! передбачае ком-плексний п1дх1д, направлений на ва ланки ЕП, а саме [1,4,6]:
- на лквщацю джерела ¡нфекцп, що досяга-еться: розробкою \ впровадженням сучасних метод ¡в специфнно!' лабораторно!' д1агностики ВГВ- \ ВГСннфекцм на вах рвнях практично!' охорони здоров'я; виявленням пацют1в ¡з суб-кпннними, безжовтяничними, латентними формами ¡нфекцмного процесу, а також в1русоносив; розмежуванням гострих \ хроннних форм ГВ; обстеженням оаб, як1 належать до груп високого
* Фрагмент науково-досл/дноУ роботи ВДНЗУ «УкраУнська медична стоматолог/чна академ/я "BipycHi гепатити В i С спо-лучен: з eipycoM простого герпесу: кл\нко-патогенетичн\ i еп\дем'юлогнн\ особливостi, nidxodu до д/агностики та лкуван-ня" (№ держ. реестрацп 0103U001313).
