CC BY
22
Васильцева О.Я.1, Иванов К.И.2, Деветьярова Е.А.3, Яковлева О.Э.4
МЕСТО РИОЦИГУАТА В ТЕРАПИИ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ, АССОЦИИРОВАННОЙ С СИСТЕМНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ
1ФГБНУ «Томский НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ центр Российской академии наук»;
2ГАУ Рс (Я) «Республиканская больница №1 - Национальный Центр Медицины»,
Республиканский кардиологический диспансер; 3ГБУ Ро «Ростовская областная клиническая больница»; 4ГБУЗ «Челябинский областной кардиологический диспансер».
РЕЗЮМЕ
Растворимая гуанилатциклаза (рГЦ) является ключевым ферментом передачи сигнала, активированным оксидом азота (N0). При связывании N0 с рГЦ фермент катализирует синтез сигнальной молекулы циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), которая играет важную роль в регуляции сосудистого тонуса, процессов пролиферации, фиброза и воспаления. Низкая биодоступность или чувствительность к эндогенному N0 влияют на патогенез сердечно-сосудистых и других заболеваний. Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) является хорошо известным осложнением системных заболеваний соединительных тканей (СЗСТ) и занимает второе место среди наиболее распространённых типов ЛАГ после идиопатической ЛАГ (иЛАГ). Использование нитратов и доноров N0-групп, имеют ограничения, включая неспецифические взаимо-
действия N0 с различными биомолекулами, отсутствие реакции и развитие толерантности в результате длительного применения. Стимуляторы рГЦ могут обеспечить значительные терапевтические преимущества независимо от уровня эндогенного N0. Целью данной статьи является предоставление современных данных по ведению и лечению пациентов, а также роли специфической терапии и месте риоцигуата в терапии пациентов с ЛАГ, ассоциированной с СЗСТ.
Ключевые слова: легочная гипертензия (ЛГ), легочная артериальная гипертензия (ЛАГ), легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с системными заболеваниями соединительной ткани (ЛАГ СЗСТ), ЛАГ-специфическая терапия, риоцигуат
Сведения об авторах:
Иванов Кюндюл Иванович ГАУ РС (Я) «Республиканская больница №1 - Национальный Центр Медицины» г. Якутск, Россия, директор Республиканского кардиологического диспансера, д.м.н., член Правления Российского кардиологического общества, председатель Якутского регионального отделения. [email protected], +7 (914) 2893013, 677010, Россия, Республика Саха (Якутия), г. Якутск, ул. Сергеляхское шоссе, д. 4 0RCID: 0000-0002-4084-6612
Деветьярова Елена Алмазовна ГБУ РО «Ростовская областная клиническая больница», г. Ростов-на-Дону, Россия, врач-кардиолог, [email protected], +7 (918) 5611885, 344015, Россия, г. Ростов-на-Дону, ул. Благодатная, д. 170; 0RCID: 0000-0003-1330-716Х
Яковлева Ольга Эдуардовна ГБУЗ «Челябинский областной кардиологический диспансер», г. Челябинск, Россия, руководитель центра ЛГ, врач-кардиолог, [email protected], +7 (904) 9409860, 454074, Россия, г. Челябинск, ул. Можайская, д. 34; 0RCID: 0000-0001-7094-2034
Автор, ответственный за связь с редакцией: Васильцева Оксана Ярославна ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук», г. Томск, Россия, доктор медицинских наук, старший научный сотрудник отделения атеросклероза и хронической ишемической болезни сердца НИИ кардиологии Томского НИМЦ, врач-кардиолог, [email protected], +7 (3822) 553445, 634009, Россия, г. Томск, пер. Кооперативный, д. 5 0RCID: 0000-0002-2932-3159
Для цитирования: Васильцева О.Я., Иванов К.И., Деветьярова Е.А., Яковлева О.Э. Место риоцигуата в терапии легочной артериальной гипертензии, ассоциированной с системными заболеваниями соединительных тканей. Евразийский кардиологический журнал. 2019, Ноябрь 25; 4: 134-139 [Trans. into Eng. ed.: O. Vasiltseva, K. Ivanov, E. Devetyarova, O. lakovleva et al. The role of Riociguat in the treatment of pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue diseases. Eurasian heart journal. 2019, November 25; 4:140-143]
ВВЕДЕНИЕ
Термин ЛАГ описывает группу заболеваний с легочной ги-пертензией (ЛГ), схожих по гемодинамическим характеристикам: прекапиллярная форма ЛГ с повышением среднего давления в легочной артерии (ср. ДЛА) >25 мм рт. ст. в покое
(учитываются данные катетеризации правых отделов сердца (КПОС)), а также ряда других параметров, таких как давление заклинивания в легочной артерии (ДЗЛА) < 15 мм рт. ст. и легочное сосудистое сопротивление (ЛСС) >3 ед. по Вуду [2,3].
ЛАГ является хорошо известным осложнением системных за-
болеваний соединительной ткани (СЗСТ), в особенности системной склеродермии, системной красной волчанки, смешанных заболеваний соединительных тканей (ЗСТ) и, в меньшей степени, ревматоидного артрита, дерматомиозита и синдрома Шегре-на. ЛАГ СЗСТ занимает одно из ведущих мест среди наиболее распространённых типов ЛАГ в западных странах. Среди СЗСТ ассоциированных с ЛАГ, системная склеродермия (СС) чаще встречается в Европе и США, в то время как системная красная волчанка (СКВ) наиболее распространена в Азии. У данных пациентов ЛАГ может развиваться вследствие интерстициаль-ного поражения легких, саркоидоза, миозита или в результате изолированного поражения сосудов легких, с вовлечением и посткапиллярных венул [2,4]. В данной статье приведена краткая информация о распространенности, современных подходах к диагностике и лечению пациентов с ЛАГ СЗСТ.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Распространенность ЛАГ по разным оценкам варьирует от 2,4 до 15 случаев на миллион взрослого населения, достигая в странах Европы около 15-60 пациентов на миллион населения
[2.3]. В подгруппе ассоциированных форм ЛАГ, лидирующей причиной являются ЛАГ СЗСТ, преимущественно СС [2]. Около 90% случаев ЛАГ СЗСТ связаны с СС (74%), ЗСТ смешанного типа (8%) или СКВ (8%) [5]. Однако точных эпидемиологических данных о распространенности как СЗСТ, так и ЛАГ СЗСТ в настоящее время нет [1].
СИСТЕМНАЯ СКЛЕРОДЕРМИЯ
Получение данных о распространенности ЛГ при СС зависит от используемого метода диагностики (КПОС, эхокардиогра-фия (ЭхоКГ)), конкретного подхода к выявлению ЛГ и его точности (зачастую, в основе метода лежит оценка клинической симптоматики с последующим дообследованием или «активный скрининг»), а также продолжительности СС. Несмотря на проведение КПОС во многих недавно опубликованных работах, следует отметить, что претестовая вероятность ЛГ до проведения диагностических тестов в значительной степени различалась. Кроме того, в большинстве публикаций не представлены данные о соответствии диагностических мероприятий протоколу скрининга. На распространенность ЛАГ при СС могут оказывать некоторое влияние изменения определений ЛГ, предложенные в рамках Всемирного Симпозиума по ЛГ (WSPH)
[2.4]. В более поздних исследованиях распространенность ЛАГ СС составила более 10% при длительности заболевания свыше 10 лет. В популяции пациентов с СС ЛГ возникала с частотой 1-2% в год. По данным некоторых авторов наблюдается устойчивая тенденция к увеличению количества случаев ЛАГ СС [4].
СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА
По-прежнему сохраняется значительная неопределенность относительно распространённости СКВ, предположительно от 0,5 до 17,5%. Эти данные основанны на небольших исследованиях с использованием только ЭхоКГ как метода оценки. К примеру, в Великобритании в период с 2001 по 2006 гг. в регистре находилось 28 пациентов с ЛАГ СКВ, из чего была рассчитана распространенность 0,1%. Похожие выводы о низкой распространенности ЛАГ СКВ были получены в ряде других стран Франции и США [4].
СМЕШАННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ СОЕДИНИТЕЛЬНЫХ ТКАНЕЙ
О распространенности других СЗСТ с признаками ЛГ судить достаточно сложно, что связано с высокой распространенностью СС, отсутствием четких критериев дифференциальной диагностики между подтипами СЗСТ, ошибочным приемом некоторых форм СС за другие подтипы СЗСТ [4].
ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА
Как и в случае иЛАГ, для ассоциированной формы ЛАГ СЗСТ нарушение синтеза вазоактивных медиаторов, таких как N0 и простациклина, и увеличение вазоконстрикторов и пролифе-ративных медиаторов (эндотелин-1) играет ключевую роль в регуляции сосудистого тонуса и способствуют их ремоделиро-ванию [5]. Следует отметить, что многие современные теории патогенеза ЛГ фокусируются на повреждении эндотелия и дисбаланса между вазоконстрикторными и вазодилатирующи-ми факторами [3]. Дисфункция эндотелия легочных сосудов рассматривается в качестве интегрального патофизиологического фактора, запускающего развитие и прогрессирование ЛГ [3,6]. Еще одним интересным моментом в патогенезе ЛАГ является повреждение клеток эндотелия с последующим выделением хемотаксических веществ, ответственных за миграцию гладкомышечных клеток в интиму сосудов [8]. Постоянное повреждение эндотелия приводит к нарастанию сосудистой обструкции и облитерации, и способствует прогрессирующему ремоделированию легочных сосудов [3].
Все больше накапливаются данные, свидетельствующие о том, что воспаление и аутоиммунный ответ могут способствовать возникновению и прогрессированию ЛАГ СЗСТ, особенно у пациентов с СКВ и ЗСТ смешанного типа, которым требуется раннее введение кортикостероидов и иммунодепрессантов во избежание необратимых патологических изменений в легочных сосудах. И наоборот, иммуносупрессоры не эффективны при ЛАГ СС, что требует своевременной и агрессивной терапии ЛАГ-специфическими препаратами [5].
Выраженная взаимосвязь между аутоиммунными механизмами и легочной гипертензией у пациентов с СС была проанализирована и продемонстрирована Nunes J.P. и соавт. в одной из своих работ, в которой изучались сообщения о ЛАГ СЗСТ, приведенных в двух основных научных баз данных [10].
Больные с ЛАГ СЗСТ - это преимущественно пациенты женского пола (соотношение женщины:мужчины 4:1), более старшего возраста (средний возраст на момент установки диагноза более 60 лет), могут иметь сопутствующие заболевания и меньшую выживаемость. Нескорректированный риск смерти для ЛАГ СС, по сравнению с иЛАГ составляет 2,9 лет, что в целом аналогично таковым при иЛАГ [2].
Симптоматика и клинические проявления ЛАГ СЗСТ и иЛАГ очень схожи, и только проведение скрининговых иммунологических тестов позволяет правильно поставить диагноз в пользу ЛАГ СЗСТ. У пациентов с СС при отсутствии симптомов ЛГ рекомендовано выполнять ежегодно ЭхоКГ-исследование в качестве скринингового исследования, определять диффузионную способность легких и уровень биомаркеров [2].
Клиническая симптоматика ЛАГ прежде всего обусловлена признаками правосторонней сердечной недостаточности и включает в себя одышку, повышенную утомляемость и слабость, боль в груди, синкопальные состояния, перебои в работе сердца, кашель и кровохарканье, отеки нижних конечностей [2,3].
Одышка инспираторного характера с тенденцией к прогрес-сированию, является одним из первых симптомов заболевания и часто сопровождается утомляемостью, болью в области сердца, головокружением и синкопе [3,7].
Боль в грудной клетке у пациентов с иЛАГ различного характера, интенсивности и продолжительности. Головокружения и синкопальные состояния, как результат снижения сердечного выброса, также являются не редким проявлением ЛАГ и отмечаются более чем у половины больных с ЛГ [7].
Сердцебиения и перебои в работе сердца у 60-65% пациентов часто возникают на высоте физических нагрузок, при этом на ЭКГ даже в терминальной стадии заболевания не регистрируются «злокачественные нарушения ритма» [3].
Непродуктивный кашель отмечается у трети больных с иЛАГ и связан с рядом факторов (застойные явления в малом круге кровообращения, воспалительные изменения в бронхах, легких, раздражения возвратного гортанного нерва (при расширенном стволе ЛА)). К редким проявлениям ЛАГ относится осиплость голоса вследствие сдавления возвратного гортанного нерва дилатированным стволом ЛА [7].
Отеки нижних конечностей, асцит, выраженная слабость -являются скорее симптомами прогрессирования заболевания и свидетельствуют о ПЖ дисфункции и нарастании степени трикуспидальной недостаточности [2,3].
Кровохарканье наблюдается реже большинства других симптомов (около 9%) и может быть вызвано чаще всего разрывами мелких бронхиальных артерий слизистой бронхов на фоне высокого ДЛА, так и тромбоэмболиями в мелкие ветви ЛА (на фоне коагуляционных нарушений) [3,8].
При осмотре пациентов с иЛАГ, около 70% имеют цианоз губ и акроцианоз в различной степени выраженности [3]. Интенсивный «черный» цианоз, изменения фаланг пальцев по типу «барабанных палочек» и ногтей по типу «часовых стекол», являются довольно редким проявлением болезни и в основном в терминальной стадии [9]. У пациентов с выраженной гипертрофией и дилатацией ПЖ, можно верифицировать усиленную эпигастральную пульсацию, нередко усиленную пульсацию над ЛА во II - III межреберьях слева. При выраженной гипертрофии ПЖ пульсация перемещается к верхушечной области (ПЖ является верхушкой сердца в результате ротации). Признаками декомпенсации у пациентов с иЛАГ по большому кругу кровообращения являются отеки голеней и стоп, гепато-мегалия, симптом «головы медузы» (расширение кожных вен вокруг пупка) [7].
Не утратила свою роль и аускультация, которая остается важным инструментом в руках клинициста. Она позволяет выявить типичные аускультативные шумы: акцент II тона над ЛА, который определяется у подавляющего большинства пациентов с иЛАГ, а также систолический шум трикуспидальной ре-гургитации над мечевидным отростком с проведением вдоль правого края грудины и на верхушку сердца. При гипертрофии ПЖ шум может смещаться влево [7].
ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ
Роль ревматолога сводится не только к постановке диагноза; при некоторых состояниях, таких как СКВ, обеспечение оптимальной иммуносупрессивной терапии является ключом к успешному лечению ЛГ, и, в отличие от простой иЛАГ, течение ЛАГ СЗСТ часто может сопровождаться осложнениями ЗСТ, равно как и симптомами прогрессирования ЛГ или появлением нежелательных явлений на фоне специфической терапии [4].
Патогномоничных симптомов ЛАГ нет, ранняя диагностика затруднена, по этой причине сроки от манифестации заболевания до постановки окончательного диагноза занимают около 1,5 - 2 лет. Ранняя диагностика во всем мире остается приоритетной задачей современной медицины и является залогом раннего лечения, так как лечение патогенетической терапией начинается в условиях сохранной функции правого желудочка (ПЖ) [2,3,7]. У всех пациентов необходимо исключить патологию, прежде всего левых отделов сердца, как наиболее распространенную причину ЛГ (около 75%), а также патологию
легких, ХТЭЛГ, и прочие редкие заболевания, приводящие к повышению ДЛА [2].
Современные методы диагностики ЛАГ и ЛАГ СЗСТ в обследовании пациентов достаточно известны и мало чем будут отличаться друг от друга. ЭхоКГ является неинвазивным скрининговым методом обследования пациентов с ЛГ. Она не только позволяет измерить ряд параметров (ДЛА, TAPSE, СВ, размеры камер сердца и ЛА), так необходимых для определения ЭхоКГ-вероятности ЛГ, но и исключить ЛГ вследствие патологии левых камер сердца (врожденные пороки сердца (ВПС), поражения митрального и аортального клапанов) [3].
«Золотым стандартом» в диагностике ЛГ является КПОС - инвазивный метод, позволяющий определить гемодинами-ческий тип ЛГ и установить окончательный диагноз. Неотъемлемым компонентом в КПОС для пациентов с иЛАГ является оценка вазореактивности или так называемая острая фармакологическая проба (ОФП). Цель ее выполнения - определить тех немногих пациентов-ответчиков с иЛАГ (около 10-25%) на возможную терапию блокаторами кальциевых каналов (БКК). Ситуация с пациентами ЛАГ СЗСТ обстоит иначе. В менее 1% случаев наблюдается долговременный ответ на терапию БКК, что явилось одной из причин невыполнения ОФП у пациентов с ЛАГ СЗСТ в рутинной практике [2,3].
Конечно, лабораторная диагностика малополезна в выявлении ЛГ в целом, однако она так необходима для верификации некоторых вариантов ЛГ. Серологические исследования играют ключевую роль в исключении СЗСТ, а также других возможных причин ассоциированных форм ЛАГ (ВИЧ-инфекции, вирусные гепатиты) [2]. Интересно следующее, что около 40 % пациентов с ЛАГ имеют повышенный титр антинуклеарных антител, но обычно в низком титре (1:80). Прицельное внимание следует уделить исключению системных заболеваний, в частности СС в связи с ее высокой распространенностью среди пациентов с ЛАГ. При ограниченной форме СС обычно обнаруживают антинуклеарные антитела, включая антитела к центромерам, dsDNA, anti-Ro, U3-RNP, B23, Th/To и U1-RNP. Диффузная форма СС обычно ассоциирована с позитивными антителами U3-RNP. Пациенты, к примеру, с СКВ могут иметь антикардиолипиновые антитела [2].
РОЛЬ КОНСЕРВАТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ И МЕСТО
РИОЦИГУАТА В ЛЕЧЕНИИ ЛАГ СЗСТ
Нарушение баланса между эндогенными медиаторами является причиной и следствием патологических процессов при ЛГ; медикаментозное воздействие на некоторые молекулярные пути и лежит в основе современной ЛАГ-специфической терапии простаноидами, антагонистами рецепторов эндотели-на (АРЭ), ингибиторами фосфодиэстеразы-5 (иФДЭ-5) и стимуляторами растворимой гуанилатциклазы (рГЦ) [2,3]. Теоретическая база в пользу применения таргетной терапии при ЛАГ СЗСТ основывается на физиологических, патоморфологиче-ских, а также функциональных сходствах этих форм ЛГ [3,14].
Абсолютная цель лечения пациентов с ЛАГ является достижение статуса низкого риска, который обычно ассоциирован с хорошей толерантностью к физическим нагрузкам, хорошим качеством жизни, хорошей функцией ПЖ и низким риском летальности [2]. В целом, тактика ведения пациентов с ЛАГ СЗСТ и пациентов с иЛАГ должны соответствовать. Предпосылкой к такой рекомендации является тот факт, что пациенты с СЗСТ были включены в большинство наиболее важных рандомизированных клинических исследований (РКИ), проводимых для одобрения целого ряда ЛАГ-специфических препаратов, вклю-
чая исследования комбинированной терапии. В результате подгруппового анализа пациентов с СЗСТ в большинстве РКИ был продемонстрирован благоприятный эффект таргетной терапии. В некоторых РКИ ответ на терапию в группе ЛАГ СЗСТ был более скромным по сравнению с группой иЛАГ [2].
Одним из таких крупных исследований является РКИ III фазы PATENT-1 (NCT00810693), целью которого стало изучение эффективности и безопасности риоцигуата для лечения ЛАГ. В нем приняло участие 443 пациента с ЛАГ, четверть из них (около 25 %) были с ЛАГ СЗСТ. Среди всех рандомизированных пациентов были как наивные, так и ранее леченные таргетной терапией (исключение иФДЭ-5). На период титрования и через 12 недель терапии (конец поддерживающей фазы исследования) производилась оценка состояния пациентов. Риоцигуат значительно улучшил переносимость физических нагрузок у пациентов с ЛАГ и ряд вторичных показателей эффективности, так например Д6МХ увеличилась в среднем на 30 м среди пациентов, получавших максимальную разовую дозировку риоцигуата (2,5 мг) и уменьшилась в группе плацебо в среднем на 6 м через 12 нед исследования (средняя разница, посчитанная методом наименьших квадрантов - 36 м; 95% ДИ 20-52; p<0,001). Отмечены также значимые улучшения ЛСС (p<0,001), NT-proBNP (p<0,001), ФК по ВОЗ (p=0,003) [19].
Долговременное лечение ЛАГ изучалось в РКИ PATENT-2 (NCT00863681) и включало 363 пациента ( в том числе с ЛАГ СЗСТ), которые завершили исследование PATENT-1. Средняя продолжительность лечения на момент среза данных - 438 дней. В качестве первичной конечной точки была выбрана оценка безопасности и переносимости длительной терапии риоци-гуатом. В исследовании PATENT-2 наблюдались дальнейшие улучшения со стороны дистанции 6МХТ и ФК по ВОЗ. Частота выживаемости пациентов с ЛАГ через 1 год составила 97% (95% ДИ 94-98%) [20]. Двухлетняя выживаемость пациентов с ЛАГ в исследовании PATENT-2 составила 93% (90-95) [21].
Humbert M. и соавт. отдельно изучили эффективность и безопасность риоцигуата для лечения ЛАГ СЗСТ по результатам исследований PATENT-1 и PATENT-2 [23]. Данное исследование представляет из себя проспективно спланированный анализ безопасности и эффективности риоцигуата в подгруппе пациентов с ЛАГ ЗСТ. Пациенты с ЗСТ в PATENT-1 (111 человек) были стратифицированы в три подгруппы:
• ЛАГ СС (66 пациентов);
• ЛАГ, ассоциированная с другими определенными ЗСТ (39 пациентов). Из них: ассоциированы с СКВ (18 пациентов), с ревматоидным артритом (11 пациентов) и ассоциированы с другими смешанными ЗСТ (10 пациентов);
• ЛАГ, ассоциированная с неуточненным ЗСТ (6 пациентов).
Из 111 пациентов, 86 получали риоцигуат (около 77%) (из них 71 пациент получали максимальную разовую дозировку 2,5 мг, а 15 пациентов - максимальную разовую дозировку 1,5 мг), другие 25 пациентов получали плацебо (23%). Примечательно, что в группе риоцигуата 79 пациентов и в группе плацебо 19 пациентов завершили PATENT-1.
94 (85%) пациента с ЛАГ ЗСТ завершили PATENT-1 и приняли участие в PATENT-2. Длительность терапии (среднее(СО)) в популяции пациентов с ЛАГ ЗСТ в PATENT-2 составила 31±14 месяцев. Уже к концу 12 недели терапия риоцигуатом в максимальной суточной дозировке 2,5 мг позволила увеличить Д6МХ в популяции пациентов с ЛАГ ЗСТ (среднее(СО)) на +18±51 м в сравнении с уменьшением таковой в группе плацебо -8±110 м. У пациентов с ЛАГ СС, которые получали риоцигу-
ат, отмечался меньший прирост Д6МХ (+4±43 м), но при этом отмечалось существенное уменьшение Д6МХ в группе плацебо (-37±120 м) к концу 12 недели.
В подгруппе пациентов ЛАГ, ассоциированных с другими определенными ЗСТ были показаны схожие улучшения в группах риоцигуата и плацебо к концу 12 недели. У наивных пациентов, пациентов, ранее получавших ЛАГ-специфическую терапию и пациентов с сопутствующей иммуносупрессивной терапией были продемонстрированы схожие изменения (от исходного) в Д6МХ (среднее(СО)) к концу 12 недели (21±53, 17±50, 14±63 соответственно).
В исследовании PATENT-2 улучшения Д6МХ в значительной степени поддерживались в течение 2 лет у пациентов с ЛАГ ЗСТ; группах ЛАГ СС и ЛАГ, ассоциированная с другими определенными ЗСТ. У 97% пациентов с ЛАГ ЗСТ на терапии риоцигуатом к концу 12 недели ФК по ВОЗ улучшился, либо остался без изменений (в сравнении с 75% в группе плацебо). Результаты были схожими в подгруппах «ЛАГ СС» и «ЛАГ, ассоциированная с другими определенными ЗСТ». Авторы приходят к выводу, что риоцигуат позволил улучшить ряд конечных точек эффективности у пациентов с ЛАГ ЗСТ, включая Д6МХ, ФК по ВОЗ, ЛСС и сердечный индекс, несмотря на то что улучшения были менее выражены, чем в общей популяции пациентов PATENT-1.
На протяжении 2 лет терапии риоцигуатом в исследовании PATENT-2 выживаемость пациентов с ЛАГ ЗСТ была сходной с той, которая наблюдалась у пациентов с идиопатической/ семейной ЛАГ в исследовании PATENT-2 (93%). Это важное наблюдение, поскольку ранее сообщалось, что смертность от ЛАГ ЗСТ выше, чем таковая при иЛАГ, несмотря на современную терапию.
Улучшения Д6МХ, которые были отмечены у ранее получавших терапию ЭРА пациентов, (53% популяции ЛАГ ЗСТ) позволяют предположить, что риоцигуат может оказать дополнительный терапевтический эффект (пользу) пациентам с ЛАГ ЗСТ, получающим ЭРА. Этот факт, в свою очередь, свидетельствует в пользу потенциального использования комбинированной терапии у данной подгруппы пациентов.
Эти же подтверждения можно встретить в обновленных рекомендациях консенсусной конференции в Кельне 2018, согласно которых для вновь диагностированных пациентов с классическими формами ЛАГ, а именно для молодых пациентов без значимых (серьезных) сердечно-легочных комор-бидных состояний/заболеваний рекомендуют использовать начальную комбинированную терапию (двойная пероральная комбинированная терапия ЭРА и стимуляторы рГЦ или ЭРА и иФДЭ-5) в качестве стандарта лечения. Монотерапия больше не считается оптимальной для лечения таких пациентов. Пациентам с «классической» ЛАГ, которые находятся в зоне высокого риска рекомендуется тройная стартовая комбинированная терапия с добавлением аналогов простациклина. Для пациентов с ЛАГ и значимыми (серьезными) кардиопульмо-нальными коморбидными состояниями/заболеваниями рекомендуется начинать лечение в режиме монотерапии. Комбинированная терапия у таких пациентов должна быть рассмотрена индивидуально в каждом конкретном случае. Данные рекомендации также предусматривают смену препаратов с иФДЭ-5 на стимуляторы рГЦ на индивидуальной основе, что в ряде случаев может являться оптимальным подходом в сравнении с эскалацией терапии [22]. Такой подход является ни безосновательным и это связано с большинством пациентов с ЛАГ (по некоторым данным - до 60%) недостаточно отвечающих на
терапию иФДЭ-5 [24].
Причины этого могут крыться в пониженной концентрации эндогенного NO в стенке легочных сосудов больных ЛАГ, а также в разрушении цГМФ изоферментами ФДЭ, в отношении которых активность силденафила невелика или отсутствует [25]. В связи с этим было высказано предположение, что хорошей альтернативой для больных ЛАГ, не отвечающих на терапию иФДЭ-5, могли бы стать стимуляторы рГЦ [26].
Риоцигуат обладает двойным механизмом действия: во-первых, способствует повышению синтеза цГМФ посредством прямой стимуляции рГЦ, подобно NO и независимо от него; во-вторых, сенсибилизирует рГЦ к эндогенному оксиду азота путем стабилизации связи NO-рГЦ. Восстановление естественного метаболического пути NO-рГЦ-цГМФ вызывает увеличение продукции цГМФ. Способность риоцигуата стимулировать синтез цГМФ в условиях дефицита оксида азота, часто наблюдаемого при ЛАГ, - потенциальное преимущество перед иФДЭ-5 [16, 24, 26].
При выборе ЛАГ-специфической терапии для лечения пациентов ЛАГ с системными заболеваниями, в частности СС, следует брать во внимание наличие генерализованной микроанги-опатии и другие сосудистые поражения, такие как дигитальные язвы в анамнезе или на текущий момент. Лечение пациентов с ЛАГ СЗСТ более комплексное по сравнению с лечением пациентов, страдающих иЛАГ. Иммуносупрессивная терапия, комбинированная глюкокортикостероидная терапия и цикло-фосфамид могут улучшить клиническое состояние пациентов с ЛАГ, ассоциированной с СКВ или смешанными ЗСТ [2].
Возможности применения комбинированной терапии при ЛАГ СЗСТ изучались в систематическом обзоре и метаанализе Pan J. и соавторов. В рамках исследования проводился поиск РКИ, в которых сравнивались стартовые комбинированная и монотерапия ЛАГ-специфическими препаратами у пациентов с СЗСТ, в базах Кокрановской библиотеки, MEDLINE, PubMed и EMBASE. В метаанализ были включены 6 РКИ с участием 963 пациентов. Авторами был сделан вывод о большей эффективности комбинированной терапии у пациентов с ЛАГ СЗСТ в отношении риска клинического ухудшения и толерантности к физической нагрузке [11].
Имеются также единичные сообщения о комбинированной терапии пациентов с ЛАГ СС и СКВ (перекрестный синдром). Комбинированная терапия заключалась в назначении стимулятора растворимой гуанилатциклазы риоцигуата и иммуносу-прессивной терапии. В результате такого подхода к лечению наблюдалось уменьшение систолического ДЛА и более благоприятное течение СЗСТ [12].
В серии клинических случаев описаны пациенты с ЛАГ СЗСТ, которые были переведены с иФДЭ-5 на риоцигуат в результате недостаточного терапевтического ответа. Перевод на риоци-гуат улучшил дыхательные и гемодинамические показатели и продемонстрировал благоприятный профиль безопасности [13].
Единственным представителем группы стимуляторов рГЦ на сегодняшний день является риоцигуат, в России он одобрен для лечения некоторых форм ЛАГ (иЛАГ, наследственная ЛАГ, ЛАГ СЗСТ) и ХТЭЛГ в монотерапии либо в комбинации с АРЭ или простаноидами [16]. За счет двойного механизма действия оказывает влияние на повышение уровня цГМФ и приводит к вазорелаксации, подавлению пролиферации и антифиброзному эффекту, что было продемонстрировано на экспериментальных моделях ЛГ [15,18].
Такие группы препаратов, как простаноиды, иФДЭ-5 и АРЭ
способствуют улучшению гемодинамики и (или) функционального состояния, однако морфологические изменения ЛА вероятно ограничивают эффективность применения данной терапии [8]. Клиническим преимуществом риоцигуата является его эффективность при ЛАГ СЗСТ, а потенциально выгодными особенностями механизма действия - независимость от уровня эндогенного оксида азота при синтезе цГМФ и независимость от других (помимо ФДЭ5) изоферментов фосфо-диэстераз [15,17].
ОБСУЖДЕНИЕ
ЛАГ СЗСТ — представляет собой группу сложной и разнообразной патологии, при которой установка правильного диагноза как в отношении СЗСТ, так и в отношении формы ЛГ является первым и очень важным шагом к оптимальному лечению. Диагностика, лечение и наблюдение за такими пациентами требуют внимания не только к ЛГ, но и к системному заболеванию, лежащему в ее основе, по причине того, что прогрессирование заболевания и ухудшение состояния может быть вызвано как основным заболеванием, так и его осложнением (ЛГ) в виде сердечной недостаточности и снижения толерантности к постнагрузке [4].
Для пациентов с ЛАГ СЗСТ, рекомендуется использовать такой же алгоритм терапии, что и для пациентов с иЛАГ, что имеет высокий класс рекомендаций и уровень доказательности (IC) [2].
Пациенты с ЛАГ ЗСТ имеют более неблагоприятный прогноз в сравнении с пациентами с иЛАГ; частота выживаемости пациентов с ЛАГ СС хуже, чем таковая у пациентов с ЛАГ ЗСТ, не связанной с СС. Ответ на ЛАГ-специфическую терапию у пациентов с ЛАГ ЗСТ (в частности ЛАГ СС) в сравнении с пациентами с иЛАГ часто снижен [23]. Современная таргетная терапия позволяет улучшить функциональное состояние организма, гемодинамические и лабораторные показатели некоторых форм ЛАГ, в том числе и ЛАГ СЗСТ. Более того, ее применение ассоциировано с достаточно высокими цифрами выживаемости пациентов, что подтверждает ряд клинических исследований и регистров [27].
Помимо вазадилатационной активности, риоцигуат также обладает антифибротическими, антипролиферативными и противовоспалительными эффектами. Риоцигуат может оказать дополнительный терапевтический эффект (пользу) пациентам с ЛАГ ЗСТ, получающим ЭРА. Этот факт, в свою очередь, свидетельствует в пользу потенциального использования комбинированной терапии у данной подгруппы пациентов [23].
Отражение потенциальной пользы комбинированной терапии были найдены в обновленных рекомендациях консен-сусной конференции в Кельне. Стартовая комбинированная терапия для наивных пациентов и воздержание от нее для пациентов пожилых с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, а также смена иФДЭ-5 на стимуляторы рГЦ на индивидуальной основе, считается наиболее оптимальным подходом лечения пациентов с ЛАГ [22]. Безопасность и эффективность смены терапии с иФДЭ-5 на риоцигуат продемонстрирована в ряде исследований [24].
Раскрытие интересов: публикация при поддержке AO Байер. Компания Bayer поддерживала техническую редакцию статьи и обеспечивала взаимодействие между авторами настоящей публикации. Финансовая поддержка авторов за процесс/результат написания публикации не осуществлялась.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Evgenov O. et al. NO-independent stimulators and activators of soluble
guanylate cyclase: discovery and therapeutic potential. Nat Rev Drug Discov. 2006 September; 5(9): 755-768.
2. Galie N, Humbert M, Vachiery JL, et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the
diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS). Eur Respir J. 2015; 46(4): 903-75.
3. И. Е. Чазова, Т. В. Мартынюк. Монография «Легочная гипертензия».
Практика. Москва, 2015; 17-108,121-148,189-227,563-606.
4. Fayed H, Coghlan J.G. et al. Pulmonary Hypertension Associated with
Connective Tissue Disease. Semin Respir Crit Care Med 2019;40:173-183.
DOI https://doi.org/10.1055/s-0039-1685214
5. Zanatta1 E. et al. Pulmonary arterial hypertension in connective tissue
disorders: Pathophysiology and treatment. Experimental Biology and Medicine 2019; 244:120-131. DOI: 10.1177/1535370218824101
6. Rubin LJ. Primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1997; 336:111-
117.
7. Мартынюк Т.В. Легочная гипертензия: диагностика и лечение, Москва, 2018, с. 148. / T.V. Martynyuk. Pulmonary hypertension: diagnostics and treatment, Moscow, 2018, p. 148. [in Russian].
8. С.Н. Авдеев и соавт. Легочная гипертензия: руководство для врачей.
Москва, ГЭОТАР-Медиа, 2019; 386-406.
9. Беленков Ю.Н., Чазова И.Е. Первичная легочная гипертензия, Мо-
сква, Нолидж, 1999, с. 141. / Belenkov Yu.N., Chazova I.Ye. Primary pulmonary hypertension. Moscow: Nolidge, 1999. p. 141. [in Russian].
10. Nunes J.P. et al. Prevalence of auto-antibodies associated to pulmonary arterial hypertension in scleroderma - A review. Autoimmunity Reviews, Volume 17, Issue 12, December 2018, Pages 1186-1201. https://doi. org/10.1016/j.autrev.2018.06.009
11. Pan J., Lei L. et al. Comparison between the efficacy of combination therapy and monotherapy in connective tissue disease associated pulmonary arterial hypertension: a systematic review and meta-analysis. Clin Exp Rheumatol. 2018 Nov-Dec;36(6):1095-1102. Epub 2018 Jun 14.
12. Kuzuya K, Tsuji S, Matsushita M, et al. (March 26, 2019) Systemic Sclerosis and Systemic Lupus Erythematosus Overlap Syndrome with Pulmonary Arterial Hypertension Successfully Treated with Immunosuppressive Therapy and Riociguat. Cureus 11(3): e4327. doi:10.7759/cureus.4327
13. Raina A. et al. Replacing a phosphodiesterase-5 inhibitor with riociguat in patients with connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension: a case series. Pulm Circ. 2017 Sep; 7(3): 741-746. DOI: 10.1177/2045893217721694
14. Российское медицинское общество по артериальной гипертонии, РМОАГ. Клинические рекомендации «Легочная гипертензия», 2016 г. КР158 (доступно по ссылке: http://cr.rosminzdrav.ru/#!/ recomend/136) (доступ по состоянию на 18.02.2019 г.).
15. АА. Шмальц, С.В. Горбачевский. Риоцигуат и силденафил в лечении легочной гипертензии: сходства и различия. Пульмонология. 2016; 26 (1): 85-91.
16. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Адемпас. ЛП-002639 от 25.09.2019 г. (доступно по ссылке: https://grls.rosminzdrav.ru/GRLS.aspx?RegNumber=&MnnR=%d0%a0 %d0%b8%d0%be%d1%86%d0%b8%d0%b3%d1%83%d0%b0%d1 %82&lf=&TradeNmR=&OwnerName=&MnfOrg=&MnfOrgCountry=&isf s=0&isND=-1®type=1%2c&pageSize=10&order=RegDate&orderTy pe=desc&pageNum=1(доступ по состоянию на 20.06.2019 г.).
17. A. Kambakamba et al. Acute hemodynamic effects of riociguat in pulmonary arterial hypertension and chronic thromboembolic pulmonary hypertension. European Respiratory Journal Sep 2018, 52 (suppl 62) PA3049; DOI: 10.1183/13993003.congress-2018.PA3049
18. Мершин К.В., Мартынюк Т.В. Место медикаментозной терапии в лечении хронической тромбоэмболической легочной гипертензии. Евразийский кардиологический журнал. 2014; 1:113-118.
19. Ghofrani H-A et al. Riociguat for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med 2013; 369:330-340.
20. Rubin LJ et al. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension: a long-term extension study (PATENT-2). Eur Respir J 2015; 45:1211-3.
21. Ghofrani H-A et al. Predictors of long-term outcomes in patients treated with riociguat for pulmonary arterial hypertension: data from the PATENT-2 open-label, randomised, long-term extension trial. Lancet Respir Med 2016; 4: 361-71 (http://dx.doi.org/10.1016/S2213-2600(16)30019-4).
22. M.M. Hoeper, et al. Targeted therapy of pulmonary arterial hypertension: Updated recommendations from the Cologne Consensus Conference 2018, Int J Cardiol (2018), https://doi.org/10.1016/jjjcard.2018.08.082
23. Humbert M., Coghlan J.G., Ghofrani H.A. et al. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease: results from PATENT-1 and PATENT-2. Ann Rheum Dis 2016;0:1-5. doi:10.1136/annrheumdis-2015-209087 (available on: http://ard.bmj.com/content/early/2016/07/25/ annrheumdis-2015-209087.long) + supplementary appendix
24. Шмальц А.А., Горбачевский С.В. Биохимический путь оксида азота в терапии легочной артериальной гипертензии и результаты исследования RESPITE. Системные гипертензии. 2018; 15 (2). DOI: 10.26442/2075-082X_15.2
25. Taran I, Martynyuk T, Chazova I et al. Initial Riociguat Monotherapy and Transition from Sildenafil to Riociguat in Patients with Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension: Influence on Right Heart Remodeling and Right Ventricular-Pulmonary Arterial Coupling. Lung (2018) 196:745-753. https://doi.org/10.1007/ s00408-018-0160-4.
26. Guha M. First-in-class guanylate cyclase stimulator approved for PAH. Nat Biotechnol 2013; 31:1064.
27. Платонов Д.Ю., Царева Н.А., Авдеев С.Н. Выживаемость пациентов с легочной артериальной гипертензией на фоне терапии таблетиро-ванными ЛАГ-специфическими препаратами. Системные гипертен-зии. 2017; 14 (3): 58-64.
Принята к публикации: 01.11.2019 г.
I ВСЕРОССИЙСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ КАРДИО ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ»
МОСКВА, РОССИЯ
1Ш1А
O.Ya. Vasiltseva1, K.I. Ivanov2, E.A. Devetyarova3, O.E. Yakovleva4
THE ROLE OF RIOCIGUAT IN THE TREATMENT OF PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION ASSOCIATED WITH CONNECTIVE TISSUE DISEASE
1Federal State Budgetary Scientific Institution Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences;
2State Autonomous Institution of the Republic of Sakha (Yakutia) Republic Hospital No. 1—National Center of Medicine, Republic Cardiology Dispensary; 3State Budgetary Institution of the Rostov Region Rostov Regional Clinical Hospital; 4State Budgetary Healthcare Institution Regional Cardiology Dispensary.
SUMMARY
Soluble guanylate cyclase (sGC) is a key signal-transduction enzyme activated by nitric oxide (NO). Binding NO with sGC - enzyme catalyzes the synthesis of a signal molecule of cyclic guanosine monophosphate (cGMP), which plays an important role in the regulation of processes that affect vascular tone, proliferation, fibrosis and inflammation. Impaired bioavailability and/or responsiveness to endogenous NO has been implicated in the pathogenesis of cardiovascular and other diseases. Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a well-known complication of systemic connective tissue diseases (CTD) and ranks second among the most common types of PAH after idiopathic PAH (IPAH). The usage of organic nitrates and other NO donors has limitations, including non-
specific interactions of NO with various biomolecules, lack of response and the development of tolerance following prolonged administration. Compounds that activate sGC in NO-independent manner might therefore provide considerable therapeutic advantages. The purpose of this article is to provide contemporary data on the management and treatment of patients, as well as the role of specific therapy and the place of riociguat in the treatment of patients with CTD associated PAH.
Keywords: pulmonary hypertension (PH), pulmonary arterial hypertension (PAH), pulmonary arterial hypertension associated with systemic connective tissue diseases (PAH CTD), PAH-specific therapy, riociguat
Information about authors:
Ivanov Kyundyul Ivanovich State Autonomous Institution of the Republic of Sakha (Yakutia) Republic Hospital No. 1—National Center of Medicine, Republic Cardiology Dispensary, Dr. Med. Sci, member of the Board of the Russian Cardiology Society, Chairman of the Yakutsk Regional Department. [email protected], +7 (914) 2893013, 4 Sergelyakhskoe shosse St., Yakutsk, Republic of Sakha (Yakutia), Russia, 677010. ORCID: 0000-0002-4084-6612
Devetyarova Elena Almazovna State Budgetary Institution of the Rostov Region Rostov Regional Clinical Hospital, Rostov-on-Don, Russia, Cardiologist [email protected], +7 (918) 5611885, 170 Blagodatnaya St., Rostov-on-Don, Russia, 344015. ORCID: 0000-0003-1330-716X
Yakovleva Olga Eduardovna State Budgetary Healthcare Institution Regional Cardiology Dispensary, Chelyabinsk, Russia, Head of the PH Center, Cardiologist, [email protected], +7 (904) 9409860, ORCID: 0000-0001-7094-2034
Corresponding author: Vasiltseva Oksana Yaroslavna Federal State Budgetary Scientific Institution Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences, Tomsk, Russia, Dr. Med. Sci, Senior Researcher, Department of Atherosclerosis and Chronic Ischemic Heart Disease, Tomsk Scientific Research Institute of Cardiology, Cardiologist, [email protected], +7 (3822) 553445, 5 Cooperativny lane Tomsk, Russia, 634009; ORCID: 0000-0002-2932-3159
For citation: Васильцева О.Я., Иванов К.И., Деветьярова Е.А., Яковлева О.Э. Место риоцигуата в терапии легочной артериальной ги-пертензии, ассоциированной с системными заболеваниями соединительных тканей. Евразийский кардиологический журнал. 2019, Ноябрь 25; 4: 134-139 [Trans. into Eng. ed.: O. Vasiltseva, K. Ivanov, E. Devetyarova, O. lakovleva et al. The role of Riociguat in the treatment of pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue diseases. Eurasian heart journal. 2019, November 25; 4:140-143]
INTRODUCTION
The term PAH describes a group of conditions associated with PH, that have similar hemodynamic characteristics: precapillary PH with increased mean pulmonary arterial pressure (mean PAP) > 25 mm Hg at rest (as assessed by right heart catheterization (RHC)), as well as a number of other parameters, such as pulmonary capillary wedge pressure (PCWP) < 15 mm Hg and pulmonary vascular resistance (PVR) of > 3 Wood units [2,3].
PAH is a well-known complication of systemic connective tissue diseases (CTDs), especially systemic scleroderma, systemic lupus erythematosus, mixed connective tissue diseases (MCTD) and, to a
lesser extent, rheumatoid arthritis, dermatomyositis and Sjogren's syndrome. PAH CTD is one of the most common types of PAH in the western countries. Systemic scleroderma is a CTD associated with PAH, which is most prevalent in Europe and the United States, while systemic lupus erythematosus is more common in Asia. In these patients, PAH can develop due to interstitial lung damage, sarcoidosis, myositis, or as a result of isolated damage to the pulmonary vessels with the involvement of postcapillary venules [2,4]. This article provides a summary of the prevalence, current approaches to the diagnosis and treatment of patients with PAH CTD.
EPIDEMIOLOGY
Data on the prevalence of PAH are well known and, according to various estimates, vary from 2.4 to 15 cases per million adults, reaching about 15-60 patients per million population in Europe [2,3]. PAH CTDs, mainly systemic scleroderma, are the leading cause [2] of PAH in the subgroup of PAH-associated forms. There is another point of view, about 90% of cases of PAH CTDs are associated with systemic sclerosis (74%), mixed connective tissue disease (8%) or systemic lupus erythematosus (8%) [5]. However, there is currently no accurate epidemiological data on the prevalence of both systemic diseases and PAH CTDs [1].
SYSTEMIC SCLERODERMA
The data on the prevalence of PH in scleroderma depend on the used diagnostic method (RHC, Echocardiography), diagnostic approach and its accuracy (but often the method is based on the assessment of clinical symptoms or other "active screening" methods), and also SSc duration.
Despite of the fact that RHC was carried out in many recently published researchers, it should be noted that the pre-test likelihood of PH and the results of diagnostic tests were significantly different. In addition, there is lack of corresponding data on the relevant diagnostic measures and the screening protocols in most publications. Some changes in definition of PH proposed by the World Symposium on Pulmonary Hypertension (WSPH) may affect the prevalence of PAH SSc [2,4]. More recent studies showed the prevalence of PAH SSc as more than 10% in the population with at least 10 years disease duration. The incidence of PH in the patient population with SSc was estimated as 1-2% per year. According to some authors, there is a steady increase in the number of patients with PAH SSc [4].
SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS (SLE)
There is still a significant uncertainty in prevalence of SLE, presumably of 0.5 to 17.5%. These data are based on small studies using echocardiography as the only assessment method. For example, the PAH SLE prevalence as 0.1% was calculated based on 28 patients with PAH SlE who were included in the register in the UK, between 2001 and 2006. Similar conclusions on the low prevalence of PAH SLE were obtained in several other countries, France and the United States [4].
MIXED CONNECTIVE TISSUE DISEASES (MCTD)
The prevalence of other MCTDs associated with PH is rather difficult to estimate due to the high prevalence of SSc, the absence of clear criteria for differential diagnosis between MCTD subtypes, and misdiagnosis of some scleroderma forms as other MCTD subtypes [4].
PATIENTS AND CLINICAL PICTURE
As in case with IPAH, impaired synthesis of vasoactive mediators, such as NO and prostacyclin, and increased levels of vasoconstrictors and proliferative mediators (endothelin-1) play a key role in the regulation of vascular tone and contribute to their remodeling in PAH CTD [5]. It should be noted that many modern theories of the PH pathogenesis focus on damage to the endothelium and the imbalance between vasoconstriction and vasodilation mediators [3]. Pulmonary vascular endothelial dysfunction is considered to be an integral pathophysiologicalfactorthat triggers the development and progression of PH [3,6]. Another interesting moment in the pathogenesis of PAH is the releasing of chemotactic factors responsible for the smooth muscle cell migration into the vascular intima due to the damage of endothelial cells [8]. Permanent damage of the endothelium causes an increase in vascular obstruction and obliteration, and contributes to progressive remodeling of the pulmonary vessels [3].
There is growing evidence that inflammation and an autoimmune response could contribute to the onset and progression of PAH CTD, especially in patients with SLE and mixed CTD who require early usage of corticosteroids and immunosuppressants to avoid irreversible abnormal changes in the pulmonary vessels, and vice versa, immunosuppressant drugs are ineffective in PAH SSc, which
requires aggressive PAH-specific therapy [5].
J.P. Nunes et al. reviewed PAH CTD reports from two main scientific databases. The strong relationship between autoimmune mechanisms and pulmonary hypertension in patients with SSc was analyzed and demonstrated in one of their studies [10].
Patients with PAH CTD are mostly females (female to male ratio of 4:1), mainly older (mean age at the time of diagnosis is more than 60 years old), who may have comorbidities and lower survival rate. The unadjusted risk of death for PAH SSc compared with IPAH is 2.9 years, which is generally similar to that for IPAH [2].
The symptoms and clinical manifestations of PAH CTD and IPAH are very similar, with only screening immunological tests allowing to correctly diagnose PAH CTD. Patients with SSc without PH symptoms are recommended to annually undergo echocardiography as a screening investigation, determine the diffusing capacity of the lung (DL) and biomarker levels [2].
Clinical symptoms of PAH are primarily caused by signs of right heart failure and include dyspnea, fatigue and weakness, chest pain, syncope, irregular heart rate, cough and hemoptysis, and lower extremities edema [2,3].
Inspiratory dyspnea with a tendency to progression is one of the first symptoms of the disease and is often accompanied by fatigue, chest pain, dizziness and syncope [3,7].
Chest pain in IPAH patients has different features. Dizziness and syncope as a result of decreased cardiac output (CO) are also not uncommon manifestations of PAH and are observed in more than half of patients with PH [7].
In 60-65% of patients, palpitations and irregular heart rate often occur during intensive physical activity, while "malignant arrhythmias" are not recorded on the ECG even in the terminal stage of the disease [3].
Nonproductive cough occurs in one third of patients with IPAH and associated with a number of factors (pulmonary congestion, inflammatory changes in the bronchi, lungs, irritation of the recurrent laryngeal nerve (with dilated pulmonary artery)). Rare manifestations of PAH include hoarseness due to compression of the recurrent laryngeal nerve by the dilated PA [7].
Edema of the lower extremities, ascites, significant weakness are rather symptoms of disease progression and indicate right ventricular dysfunction and increasing severity of tricuspid regurgitation [2,3].
Hemoptysis is less common than most other symptoms (about 9%) and can be most often caused by ruptures of small bronchial arteries in the bronchial mucosa due to high Pap and by thromboembolism into small branches of the pulmonary artery (associated with coagulation disorders) [3,8].
An examination of patients with IPAH reveals about 70% of patients with cyanosis and acrocyanosis of different severity [3]. Intense "black" cyanosis, deformation of the fingers also known as "clubbed fingers", and "watch-glass nails" are a rather rare signs of the disease and mainly in the terminal stage [9]. Patients with severe RV hypertrophy and dilatation may have epigastric pulsation over PA in the 2nd and 3rd left intercostal space. In severe RA hypertrophy, the pulsation moves to the apical region (RV becomes the heart apex as a result of rotation). Signs of decompensation in IPAH patients in the systemic circulation are swelling of the legs and feet, hepatomegaly, the "caput medusae" sign (dilated cutaneous veins around the umbilicus) [7].
Auscultation remains an important tool in the clinician's practice. It allows to identify typical auscultatory murmurs: second heart sound over PA, which is detected in the overwhelming majority of IPAH patients, as well as the systolic murmur of tricuspid regurgitation over the xiphoid process, radiating to the right side of the sternum and to the apex of the heart. The murmur may shift to the left in RV hypertrophy [7].
DIAGNOSIS AND TREATMENT
The role of a rheumatologist is not only making a diagnosis; in some conditions, such as SLE, optimal immunosuppressive therapy is the key to successful treatment of PH, and, unlike IPAH, PAH CTD can often be accompanied by complications of CTD, as well as symptoms
of PH progression or development of adverse events due to taken specific therapy [4].
There are no PAH-specific symptoms; early diagnosis is difficult, for this reason, the time from manifestation to the final diagnosis takes about 1.5 to 2 years. Early diagnosis remains a priority for current medicine throughout the world and is the key to early treatment, since pathogenetic treatment is started under conditions of intact right ventricular (RV) function [2,3,7]. It is necessary to rule out primarily the left heart disease as the most common cause of PH (about 75%), as well as lung disease, CTEPH, and other rare conditions leading to increased PAP in all patients [2].
Current diagnostic methods for PAH and PAH CTD during an examination of patients are well known and will not differ significantly from each other. Echocardiography is a non-invasive screening method for examination patients with PH. It not only allows to measure several parameters (PAP, TAPSE, CO, dimensions of the cardiac chambers and PA), so necessary to determine the echocardiographic probability of PH, but also to rule out PH due to a left heart disease (congenital heart defects (CHD), mitral and aortic valve diseases) [3].
The "gold standard" in the diagnosis of PH is RHC — an invasive method that allows to determine the PH hemodynamic type and determine a diagnosis. An integral component in RHC for IPAH patients is an assessment of vasoreactivity or the so-called acute vasodilator testing (AVT). Its purpose is to identify those few responders with IPAH (about 10-25%) to possible therapy with calcium channel blockers (CCBs). The situation with PAH CTD patients is different. Less than 1% of patients experience a long-term response to CCB therapy, which is one of the reasons for not performing AVT in PAH CTD patients in routine practice [2,3].
Indeed, laboratory tests are less useful than others in detecting PH, but they are necessary for verification of some PH variants. Serological tests play a key role in ruling out CTDs, as well as other possible causes of associated forms of PAH (HIV infection, viral hepatitis) [2]. Interestingly, about 40% of PAH patients have increased titers of antinuclear antibodies, but usually low (1:80). Close attention should be paid to ruling out systemic diseases, in particular SSc because of its high prevalence among PAH patients [2].
In limited SSc, antinuclear antibodies are usually detected, including anti-centromere, anti-dsDNA, anti-Ro, anti-U3-RNP, anti-B23, anti-Th/To and anti-U1-RNP antibodies. Diffuse scleroderma is usually associated with positive anti-U3-RNP antibodies. Patients with SLE, for example, may have anticardiolipin antibodies [2].
THE ROLES OF CONSERVATIVE TREATMENT AND
RIOCIGUAT FOR THE TREATMENT OF PAH CTD
An imbalance between endogenous mediators is the cause and consequence of pathological processes in PH; drug effects on certain molecular pathways are the basis of current PAH-specific therapy with prostanoids, endothelin receptor antagonists (ERAs), phosphodiesterase-5 inhibitors (PDE5 inhibitors) and soluble guanylate cyclase (sGC) stimulators [2,3]. The theoretical evidence for PAH-specific therapy usage in PAH CTD is based on physiological, pathomorphological, and functional similarities of these PH forms [3,14].
The absolute goal of therapy for PAH is to achieve a low-risk status, which is usually associated with good exercise tolerance, good quality of life, good RV function, and low risk of mortality [2].
In general, the management of patients with PAH CTD and patients with IPAH should be similar. This recommendation comes from the fact that many patients with CTDs were included in the majority of randomized clinical trials (RCTs) conducted to receive approvals for a range of PAH-specific drugs, including combination therapy trials. A subgroup analysis of patients with CTDs in most RCTs showed the beneficial efficacy of specific therapy. In some RCTs, the response to treatment in the PAH CTD group was more modest compared to the IPAH group [2]. One of these major studies is a phase III RCT, PATENT-1 (NCT00810693), the objective of which was to investigate
the efficacy and safety of riociguat for the treatment of PAH. The study included 443 PAH patients, with a quarter of them (about 25%) having PAH CTD. All randomized patients were both: naive and pretreated with PAH-specific therapy (except for PDE5 inhibitors).
The patients were assessed during the titration period and after 12 weeks of therapy (the end of the maintenance phase of the study). Riociguat significantly improved exercise capacity and some other parameters in PAH patients (mean 6MWD increased to 30 m in patients treated with the maximum single dose of riociguat (2.5 mg) and decreased to 6 m in the placebo group at study week 12 (the mean difference calculated by the least squares method is 36 m; 95% CI: 20-52; p <0.001). Significant improvements were also noted in PVR (p <0.001), NT-proBNP (p <0.001), and WHO FC (p = 0.003) [19].
Long-term treatment of PAH was studied in the PATENT-2 RCT (NCT00863681) and included 363 patients (including those with PAH CTD) who completed the PATENT-1 study. The mean treatment duration of it was 438 days. An assessment of the safety and tolerability of long-term treatment with riociguat was selected as the primary endpoint. The PATENT-2 study showed further improvements in 6MWD and WHO FC. The survival rate for PAH patients at 1 year was 97% (95% CI 94-98%) [20]. The two-year survival rate for PAH patients in the PATENT-2 study was 93% (90-95) [21].
Humbert M. et al. separately studied the efficacy and safety of riociguat for the treatment of PAH CTD patients based on results of both trials: the PATENT-1 and PATENT-2 studies [23]. This research is a prospectively planned analysis of the safety and efficacy of riociguat in a cohort of patients with PAH CTD. Patients with CTD in PATENT-1 (111 patients) in a prospectively defined PAH CTD cohort were stratified into three subgroups:
• PAH SSc (66 patients);
• PAH associated with other specific CTDs (39 patients). Of these: PAH associated with SLE (18 patients), rheumatoid arthritis (11 patients) and other mixed CTDs (10 patients);
• PAH associated with an unspecified CTD (6 patients).
86 patients out of 111, received riociguat (about 77%) (of which 71 patients received a maximum single dose of 2.5 mg, and 15 patients - a maximum single dose of 1.5 mg), the other 25 patients received placebo (23%). Notably, 79 patients from the riociguat group and 19 patients from the placebo group completed the PATENT-1 study. 94 (85%) patients with PAH CTD completed the PATENT-1 study and participated in the PATENT-2 study. The treatment duration (mean (SD)) in the PAH CTD patient population in the PATENT-2 study was 31 ± 14 months.
By the end of week 12, therapy with the maximum daily dose of riociguat, 2.5 mg, allowed to increase 6MWD in the PAH cTd patient population (mean (SD)) by +18 ± 51 m compared with a decrease in that in the placebo group of -8±110 m. Patients with PAH SSc treated with riociguat experienced a smaller increase in 6MWD (+4±43 m), but there was a significant decrease in 6MWD in the placebo group (-37 ± 120 m) by the end of week 12. Similar improvements were observed in the riociguat and placebo groups by the end of week 12 in the subgroup of patients with PAH associated with other specific CTDs.
Similar changes (compared to the baseline) in 6MWD (mean (SD)) by the end of Week 12 (21 ± 53, 17 ± 50, 14 ± 63, respectively) were demonstrated in naive patients, patients previously treated with PAH-specific therapy, and patients treated with concomitant immunosuppressive therapy.
In the PATENT-2 study, improvements in 6MWD were significantly maintained for 2 years in patients with PAH CTD; groups of PAH SSc and PAH associated with other specific CTDs. The WHO FC improved or remained unchanged (compared to 75% in the placebo group) in 97% of patients with PAH CTD during the treatment with riociguat by the end of week 12. The results were similar in the PAH SSc and PAH associated with other specific CTDs subgroups.
The authors concluded that riociguat improved a number of efficacy endpoints in patients with PAH CTD, including 6MWD, WHO FC, PVR and cardiac index, although the improvements were less pronounced
than in the whole PATENT-1 patient population.
Over 2 years of riociguat therapy in the PATENT-2 study, the survival rate of patients with PAH CTD was similar to that observed in patients with idiopathic/heritable PAH in the PATENT-2 study (93%). This is an important observation, as it was previously reported that mortality from Pah CTD is higher than that in IPAH, despite current therapy.
Improvements in 6MWD in patients previously treated with ERA (53% of the PAH CTD population) suggest that riociguat may have an additional therapeutic effect (benefit) for ERA-treated patients with PAH CTD. This fact supports the potential use of combination therapy in this patient subgroup.
The same evidence can be found in the updated recommendations from the Cologne Consensus Conference 2018, according to which, the initial combination therapy (dual oral combination therapy with ERA and sGC stimulators or eRa and PDE5 inhibitors) is recommended as the standard approach for patients newly diagnosed with classic forms of PAH, i.e. younger patients without significant (serious) cardiopulmonary comorbidities. The use of monotherapies was no longer considered appropriate in such patients.
In high-risk patients with "classic" PAH, triple combination therapy including prostacyclin analogues should be considered.
For patients who suffer from PAH and significant cardiopulmonary comorbidities, initial monotherapy is recommended. The use of combination therapies for such patients should be considered individually.
These recommendations also support the switch therapy from PDE5 inhibitors to sGC stimulators on an individual basis, which, in some cases, may be the best approach in comparison with escalation of therapy [22]. This approach is not unreasonable, since most patients with PAH (according to some reports, up to 60%) do not respond properly to PDE5 inhibitors [24].
The reasons for this may lie in the reduced concentration of endogenous NO in the pulmonary vascular walls of patients with PAH, as well as in the breakdown of cGMP by PDE isoenzymes, in relation to which sildenafil has low or no activity [25]. In this regard, sGC stimulators were suggested to be a good alternative for PAH patients not responding to PDE5 inhibitors [26].
Riociguat has a dual mechanism of action: first, it helps increase the synthesis of cGMP through direct stimulation of sGC, similar to NO and independently of it; second, it sensitizes sGC to endogenous NO by stabilizing the NO-sGC binding. By restoring the natural metabolic NO-sGC-cGMP pathway, it causes an increase of cGMP production. The ability of riociguat to stimulate the synthesis of cGMP under NO deficiency, often observed in PAH, represents a potential advantage over PDE5 inhibitors [16, 24, 26].
The presence of generalized microangiopathy and other vascular damage such as digital ulcers should be taken into consideration when it comes to the choice of PAH-specific therapy for the treatment of PAH patients with systemic diseases, particularly with SSc. The treatment for patients with PAH CTDs is more complex than the treatment for IPAH patients. Immunosuppressive therapy, combination glucocorticoid therapy, and cyclophosphamide can improve the clinical condition of patients with PAH SLE or mixed CTDs [2].
The possibilities of using combination therapy in PAH CTD were studied in a systematic review and meta-analysis by Pan J. et al. The search was conducted among randomized controlled trials in the Cochrane Library, MEDLINE, PubMed and EMBASE databases, which directly compared the efficacy of PAH-specific combination therapy and monotherapy in patients with PAH CTD. This meta-analysis was one of the largest ones and included 6 RCTs involving 963 patients. The authors concluded that combination PAH-specific therapy can provide preferable therapeutic efficacy compared with monotherapy in patients with PAH CTD, through significant reduction of the risk of clinical deterioration and exercise capacity improvement [11].
There have also been few reports of combination therapy for patients with PAH SSc and SLE (overlap syndrome). The combination therapy included a sGC stimulator, riociguat, and immunosuppressive therapy. Due to this approach, there was a decrease in systolic PAP
and less severe symptoms of CDT [12].
A series of clinical cases described patients with PAH CDT who were switched from a PDE5 inhibitor to riociguat because of an inadequate therapeutic response. Switching to riociguat improved respiratory and hemodynamic parameters and demonstrated a favorable safety profile [13].
Nowadays, riociguat is the only sGC stimulator approved in Russia for the following indications: some forms of PAH (IPAH, inherited PAH, PAH CTD) and CTEPH in monotherapy or as part of combination therapy with ERA or prostanoids [16]. Due to the dual mechanism of action, it affects the increase of cGMP level, stimulates vasorelaxation, and suppresses proliferation, which were demonstrated in experimental PH models [15,18]. Such groups of drugs as prostanoids, PDE5 inhibitors and ERAs contribute to the improvement of hemodynamics and (or) WHO FC, however, morphological changes in PH probably limit the efficacy of this therapy [8]. The clinical advantage of riociguat is its efficacy in PAH CTDs, while potentially beneficial features of its mechanism of action are independence from endogenous nitric oxide levels in cGMP synthesis and independence from other (apart from PDE5 inhibitors) phosphodiesterase enzymes [15,17].
DISCUSSION
PAH CTDs is a group of complex and diverse conditions, in which establishing a correct diagnosis both in relation to CTD and the PH form is the first and very important step to optimal treatment. Diagnosis, treatment and monitoring of such patients require attention not only to PH, but also to the underlying systemic disease, since the disease progression and worsening of the condition can be caused by both the underlying disease and its complication (PH) in the form of heart failure and exercise capacity [4].
It is recommended to use the same therapy for patients with PAH CTD as well as for IPAH, which has a high class of recommendations and level of evidence (IC) [2].
Patients with PAH CtD have a poorer prognosis than patients with IPAH; the survival rate of patients with PAH SSc is worse than that in patients with PAH CTD not associated with scleroderma. The response to PAH-specific therapy in patients with PAH CTD (in particular PAH SSc) is often lower than in IPAH patients [23].
Current PAH-specific therapy can improve the functional status, hemodynamic and laboratory parameters in some forms of PAH, including PAH CTD. The use of targeted therapy is associated with relatively high survival rates for patients, which is confirmed by a number of clinical studies and registers [27].
In addition to vasodilation activity, riociguat also has antifibrotic, antiproliferative and anti-inflammatory effects. Riociguat may have an additional therapeutic effect (benefit) for ERA-treated patients with PAH CTD. This fact, in turn, supports the potential use of combination therapy in this patient subgroup [23].
Potential benefits of the combination therapy were reflected in the updated recommendations from the Cologne Consensus Conference. Initial combination therapy for treatment-naive patients and withholding it for elderly patients with severe comorbidities, as well as switching from PDE5 inhibitors to sGC stimulators on an individual basis, is considered the most optimal treatment approach for PAH patients [22]. The safety and efficacy of switching from PDE5 inhibitors to riociguat has been demonstrated in a number of studies [24].
Disclosure: the publication was supported by Bayer JSC. Bayer supported the technical editing of the article and facilitated interaction between the authors of this publication. The authors received no financial support for the process/result of publication writing.
REFERENCES:
References published on page 139
Accepted for publication: 01.11.2019 r.
