Опыт ведения пациентов с идиопатической лёгочной артериальной гипертензией в Уральском федеральном округе: особенности взаимодействия амбулаторного и госпитального звеньев Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Шалаев С.В.1, Архипов М.В.3, Иофин А.И.2, Быков А.Н.2, Евграфова Л.В.2, Яковлева О.Э.4, Низамова Д.Ф.1, Балина В.А.2, Милованова Е.В.5

ОПЫТ ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С ИДИОПАТИЧЕСКОЙ ЛЁГОЧНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ В УРАЛЬСКОМ ФЕДЕРАЛЬНОМ ОКРУГЕ: ОСОБЕННОСТИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ АМБУЛАТОРНОГО И ГОСПИТАЛЬНОГО ЗВЕНЬЕВ

1центр сердца и сосудов при ГБУз тюменской области «Областная клиническая больница № 1», г. тюмень, россия, 2ГБУз свердловской области «свердловская областная клиническая больница №1», г. Екатеринбург, Россия, 3ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет минздрава России», г. Екатеринбург, Россия,

4ГБУз «челябинский областной кардиологический диспансер», г. нелябинск, Россия, 5БУ ХМАО-Югры «Окружной кардиологический диспансер «центр диагностики

и сердечно-сосудистой хирургии», г. сургут, Россия

РЕЗЮМЕ

Идиопатическая легочная артериальная гипертензия (иЛАГ) -это тяжелое хроническое и быстропрогрессирующее заболевание, характеризующееся увеличением легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) вследствие ряда патогенетических процессов в сосудистой стенке и приводящее к обструктивному ремодели-рованию малых легочных артерий и артериол. иЛАГ занимает незначительную долю в структуре всей легочной гипертензии (ЛГ), медиана выживаемости пациентов с иЛАГ до получения ЛАГ-специфической терапии составляет 2,8 лет, а сроки от мани-

фестации заболевания до постановки окончательного диагноза 2-3 года. Данная статья является попыткой представить единую картину о взрослых пациентах с иЛАГ в Уральском федеральном округе (УрФО), а также особенностях организации помощи таким пациентам. В статье представлен опыт работы Центров легочной гипертензии в УрФО.

Ключевые слова: легочная артериальная гипертензия (ЛАГ), идиопатическая легочная гипертензия (ИЛАГ), регистр, эпидемиология, лечение.

Сведения об авторах:

Шалаев Сергей Васильевич Руководитель Центра сердца и сосудов при ГБУЗ Тюменской области «Областная клиническая больница № 1», заведующий кафедрой кардиологии и кардиохирургии ФГБОУ ВО «Тюменский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Тюмень, Россия; заслуженный деятель науки РФ, профессор, д.м.н., главный специалист-кардиолог Уральского федерального округа, Shalaev@tokb.ru, +7 (3452) 560010

Архипов Михаил Викторович ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет Минздрава России» г. Екатеринбург, Россия, заведующий кафедрой терапии ФПК и ПП, д.м.н., профессор, markhipov55@mail.ru, +7 (343) 2424913

Иофин Александр Ильич ГБУЗ Свердловской области «Свердловская областная клиническая больница №1», г. Екатеринбург, Россия, заведующий отделением кардиологии, заслуженный врач РФ, iofin@okb1.ru, +7 (343) 3511510

Быков Александр Николаевич ГБУЗ Свердловской области «Свердловская областная клиническая больница №1», г. Екатеринбург, Россия, врач-кардиолог, sashacor83@yandex.ru,+7 (343) 3511539

Евграфова Лариса Владимировна ГБУЗ Свердловской области «Свердловская областная клиническая больница №1», г. Екатеринбург, Россия, врач-кардиолог, graf76@list.ru, +7 (343) 3511539

Яковлева Ольга Эдуардовна ГБУЗ «Челябинский областной кардиологический диспансер», г. Челябинск, Россия, руководитель центра ЛГ, врач-кардиолог, olga-vasil75@mail.ru, +7 (351) 7724845

Балина Валентина Александровна ГБУЗ Тюменской области «Областная клиническая больница № 1», г. Тюмень, Россия, заведующая отделением кардиологии №2, врач-кардиолог, к.м.н., epifan12@rambler.ru, +7 (3452) 560010

Милованова Елена Владимировна БУ ХМАО-Югры «Окружной кардиологический диспансер «Центр диагностики и сердечно-сосудистой хирургии», г. Сургут, Россия, руководитель центра ЛГ, врач-кардиолог, к.м.н., e.v.milovanova@mail.ru, +7 (346) 2940404

Автор, ответственный за связь с редакцией: Низамова Диана Фатыховна Центр сердца и сосудов при ГБУЗ Тюменской области «Областная клиническая больница № 1», г. Тюмень, Россия, врач-кардиолог, к.м.н., nizamova_diana@mail.ru, +7 (3452) 560010, 625023, г. Тюмень, ул. Щербакова, д.106, кв. 62

И nizamova_diana@mail.ru

Для цитирования: Шалаев С.В., Архипов М.В., Иофин А.И., Быков А.Н., Евграфова Л.В., Яковлева О.Э., Низамова Д.Ф., Балина В.А., Милованова Е.В. Опыт ведения пациентов с идиопатической лёгочной артериальной гипертензией в Уральском федеральном округе: особенности взаимодействия амбулаторного и госпитального звеньев. Евразийский кардиологический журнал. 2019, Февраль 25; 1:14-21 [Trans. into Eng. ed.: Shalaev S.V., Arkhipov M.V., lofin A.I., Bykov A.N., Evgrafova L.V., Yakovleva O.E., Nizamova D.F., Balina V.A., Milovanova E.V. Experience of idiopathic pulmonary arterial hypertension patients management in Ural Federal District: features of outpatienthospital interactions. Eurasian heart journal. 2018, February 25; 1:22-28]

Легочная гипертензия (ЛГ) - это группа заболеваний, характеризующихся прогрессирующим повышением давления в легочных артериях и легочного сосудистого сопротивления, быстро приводящая к правожелудочковой сердечной недостаточности и гибели пациентов [1,2,5].

Идиопатическая легочная артериальная гипертензия (иЛАГ) развивается в результате множества сложных патогенетических процессов в сосудистой стенке: воспаления, вазоконстрикции, фиброза и пролиферации, а также тромбоза, приводящих к обструктивному ремоделированию малых легочных артерий и артериол. Увеличение ЛСС приводит к дисфункции правого желудочка (ПЖ), правожелудочковой недостаточности и ранней смерти. Медиана выживаемости пациентов с иЛАГ, не получающих ЛАГ-специфическую терапию составляет 2,8 лет с момента установки диагноза, а для пациентов с IV функциональным классом по ВОЗ (ФК ВОЗ) составляет около 6 месяцев [2,13,23].

Эпидемиологических данных ЛАГ в настоящее время недостаточно для унификации цифр распространенности и заболеваемости - показателей, полученных на основе современных регистров больных с ЛГ [4-10]. Так в Европе заболеваемость и распространенность ЛАГ находится в пределах 15-60 пациентов на миллион населения и 5-10 пациентов на миллион в год, соответственно. Около половины пациентов с ЛАГ имеют иди-опатическую, наследственную ЛАГ или ЛАГ, индуцированную лекарствами [2,5]. По эпидемиологическим данным, в общей популяции европейского населения распространенность ЛАГ и иЛАГ составляет соответственно 15 и 6 случаев на 1 миллион взрослого населения [3].

Впервые в России Чазова И.Е. и соавт. провели открытое многоцентровое исследование [12], целью которого стало изучение демографических и клинических характеристик пациентов с ЛАГ и хронической тромбоэмболической легочной ги-пертензией (ХТЭЛГ). Авторы пришли к выводу, что популяция больных с ЛАГ и ХТЭЛГ в РФ уступает современным европейским регистрам [17,18]. Распространенность ЛАГ в среднем составляет до 60 случаев на 1 миллион взрослого населения

[15], в России, с учетом численности населения, с таким диагнозом должно быть около 2400 пациентов [19].

Основной задачей регистров является сбор информации о распространенности заболевания, клинических проявлениях, лабораторных и инструментальных особенностях и основных методах лечения пациентов [12].

Участие в регистре во всем мире является взаимовыгодным сотрудничеством между врачом, пациентом и государством. Врач выстраивает диагностический алгоритм в соответствии с разработанными стандартами, имеет возможность провести консилиум в сложных диагностических случаях. Пациент, включенный в регистр, получает гарантии оказания квалифицированной медицинской помощи, осуществляемой по принятым стандартам лечения. Это позволяет сократить время до установления диагноза и своевременного назначения специфической терапии [12].

В РФ отсутствует единый регистр для пациентов с ЛАГ (всех форм) и ХТЭЛГ, более того характер ведения регистров в некоторых регионах несовершенен. Ежегодно Центр сердца и сосудов, созданный при ГБУЗ Тюменской области «Областная клиническая больница № 1», получает данные по ЛГ из субъектов, входящих в состав УрФО. Данная информация представляет собой разрозненные сведения, при этом упускается из вида всецелая картина и масштаб заболеваемости и распространенности в Федеральном округе. Все данные ежегодно анализируются главным специалистом-кардиологом УрФО, а сведения о состоянии проблемы на территории всего округа докладываются на ежегодном совещании специалистов по ЛГ. Данная статья является попыткой собрать воедино информацию о пациентах, страдающих иЛАГ в рамках одного округа - Уральского федерального округа (УрФО).

В УрФО по состоянию на 1 января 2018 г. проживает около 12 356 229 человек (рис. 1), в том числе в Свердловской области - 4 325 256, в Челябинской - 3 493 036, в Ханты-Мансийском автономном округе (Югре) - 1 655 074, Тюменской области - 1 498 779, Курганской области - 845 537, Ямало-Ненецком автономном округе - 538 547 человек [24].

4,543,532,52— ^^

1,5 | __И Популяция, млн

1 — 0-

I

^

^

Рисунок 1. Популяция УрФО на 01.01.2018 г.

-1 15

Экстраполируя опыт западных коллег, при такой популяции было бы смелым предположить, что распространённость и заболеваемость ЛАГ гораздо выше, чем мы видим из разрозненных регистров Федерального уровня. В настоящий момент в Федеральном регистре ведется учет пациентов, страдающих иЛАГ (некоторые регионы предоставляют также сведения о пациентах с ХТЭЛГ и ЛАГ-ассоциированными формами). Расчетные данные свидетельствуют о том, что в УрФО количество пациентов с ЛАГ должно составлять 186 - 744 человек, а с иЛАГ - 74 человека (рис. 2).

Как видно из рисунка 2, распространенность иЛАГ в некоторых регионах не соответствует эпидемиологическим данным Европейских регистров. При анализе популяции пациентов, на момент 28.12.2018 г. (табл. 1) всего зарегистрировано 59 взрослых пациентов с иЛАГ, большинство из них женщины молодого возраста, II - III ФК по ВОЗ. Медиана времени от манифестации до постановки окончательного диагноза - 2,4 года. Средний возраст пациентов на момент включения в регистр составил 40,5±3,3 года, медиана длительности ЛГ — 3,7 года (от 2,6 до 4,2 лет).

Государство получает статистические данные относительно распространенности, заболеваемости, смертности, потребности в лекарственной терапии. В конечном итоге создание регистра приводит к улучшению оказания медицинской помощи больным, страдающим редкой жизнеугрожающей патологией. Регистры пациентов с ЛАГ создаются во многих странах мира [6,15-17].

иЛАГ входит в 10 самых высокозатратных («нагрузочных») нозологий, затраты на которую составляют более 90% от бюд-

жета субъектов РФ на все редкие (орфанные) нозологии (2015 г.), находясь на четвертом месте (доля выделенного бюджета 7,5%). Самый большой дефицит средств для покрытия всей потребности в лекарственных препаратах для нуждающихся больных, внесенных в Федеральный регистр, по анализируемым регионам сформировался у ряда нозологий, включая и иЛАГ - 23,2% или 170,5 млн. руб. [11]. Анализ проводимого лечения пациентов с иЛАГ в УрФО показывает, что 93% пациентов получают ЛАГ-специфическую терапию (табл. 2). Из них большинство пациентов с отрицательной острой фармакологической пробой (ОФП) 92% и незначительная часть пациентов (8%) с положительной ОФП, но у кого терапия антагонистами кальция не продемонстрировала достаточную эффективность.

За последние годы достигнут значительный успех в диагностике и лечении ЛАГ [1]. Своевременное назначение больным с верифицированным диагнозом эффективных лекарственных препаратов позволит решать клинические задачи наилучшим образом [22]. При анализе ЛАГ-специфической терапии (рис. 3), четверть пациентов получают ингибиторы ФДЭ 5 типа. Вероятно, такая доля пациентов, которая получает иФДЭ-5 обусловлена низкой стоимостью препаратов этого класса, в частности силденафила. В настоящее время показано, что до 60% пациентов с ЛАГ недостаточно отвечают на терапию иФДЭ-5 [25-27]. Причина этого может крыться в недостаточной концентрации эндогенного N0 в стенке легочных сосудов больных. Еще одна причина неэффективности силденафила - возможное разрушение цГМФ изоферментами ФДЭ, в отношении которых активность силденафила невелика или отсутствует

Таблица 1. Данные пациентов с иЛАГ из Федерального регистра 2012 - 2018 гг.

Ведение регистров по иЛАГ Сургут 2012 Тюмень 2012 Челябинск 2012 Екатеринбург 2012 Салехард 2018 Курган 2018 Всего

Кол-во больных иЛАГ, состоящих в регистре на 28.12.2018 г. 7 6 18 26 1 1 59

Кол-во больных иЛАГ, которых должно быть из расчета на популяцию ЛАГ/иЛАГ 26-102 10 23-90 9 53-210 21 65-258 26 8-30 3 14-54 5 186 - 744/ 74

Кол-во человек, умерших вследствие основного заболевания к настоящему времени 4 7 8 8 0 0 27

Мужчины/женщины 2/5 1/5 4/14 1/25 0/1 0/1 8/51

Средний возраст, лет 42,2 46,5 36,8 44,7 33 40 40,5

Среднее время от появления симптомов до постановки окончательного диагноза, годы 0,8 2 3,4 2 3 3,2 2,4

ФК по ВОЗ на момент включения в регистр (медиана) II III III III III III III

Продолжительность жизни умерших пациентов на фонеЛАГ-специфической терапии, годы 3,9 4,2 2,6 4 - - 3,7

Распространенность, случаев иЛАГ на 1 млн 4,1 4 5,1 6,1 2 1,2 4,7

Таблица 2. Пациенты, получающие ЛАГ-специфическую терапию

Сургут Тюмень Челябинск Екатеринбург Салехард Курган

Пациентов с иЛАГ (всего 59 чел.) 7 6 18 26 1 1

Положительный вазореактивный тест 2 1 0 2 0 0

Монотерапия 2 1 7 10 0 0

Комбинированная 2х компонентная терапия 2 4 6 4 1 1

Комбинированная 3х компонентная терапия 1 1 5 10 0 0

Всего пациентов на ЛАГ-специфической терапии (55 чел.) 5 6 18 24 1 1

Таблица 3. ЛАГ-специфическая терапия

Класс препаратов Сургут Тюмень Челябинск Екатеринбург Салехард Курган Всего

иФДЭ -5 4 1 6 7 1 - 19

АРЭ 4 3 16 17 - 1 41

Простаноиды 1 4 4 10 - - 19

Стимулятор рГЦ 2 4 6 14 - 1 27

[25,27,28]. В связи с этим высказано предположение, что хорошей альтернативой для больных с ЛАГ, не отвечающих на терапию иФДЭ-5, могли бы стать стимуляторы рГЦ [25]. Способность риоцигуата стимулировать синтез цГМФ в условиях дефицита оксида азота - потенциальное преимущество риоцигуата перед иФДЭ-5 [25]. В настоящее время наблюдается тенденция замены терапии иФДЭ-5 на риоцигуат у пациентов с ЛАГ. Благоприятные данные по эффективности и безопасности данного подхода были получены в ряде исследований [23,29]. Стимулятор рГЦ (риоцигуат) получают уже 25% пациентов УрФО.

Значительный объем пациентов (39%) получают антагонисты рецепторов эндотелина (АРЭ) (табл. 3). Следует отметить также то, что терапия препаратами из группы аналогов проста-циклина (ингаляционный илопрост) доступна большой доле пациентов, что весьма важно, поскольку ингаляционный илопрост оптимален в лечении «тяжелых» больных (Ш-№ ФК) с некоторыми формами ЛАГ и неоперабельной ХТЭЛГ [30].

Редкость заболевания обуславливает недостаток знаний и неприменение должного диагностического алгоритма (достаточно сложного, в т.ч. с инвазивной диагностикой) зачастую приводит к отсутствию понимания различия между различными формами ЛГ, что влечет необоснованное назначение ЛАГ-специфической терапии [20]. Кроме того, ЛАГ - прогрессирующее заболевание, которое требует постоянного мониторинга и, зачастую, эскалации лекарственной терапии, поэтому пациенты, выписанные из стационара, должны находиться под наблюдением специалиста, обладающего должными знаниями по особенностям ведения данных пациентов [21].

Создание сети экспертных центров по проблеме ЛГ на всей территории РФ позволит эффективно решать задачи ранней диагностики заболевания, обеспечить своевременное начало лекарственной терапии, а также ее коррекцию при необходимости в ходе дальнейшего наблюдения [12]. Выше перечисленное явилось предпосылкой для создания целого рада Центров ЛГ в Уральском регионе, в четырех областях (Свердловская, Челябинская, Курганская, Тюменская) и двух автономных округах (Ханты-Мансийский - Югра, Ямало-Ненецкий).

Утверждены главные внештатные специалисты областей и краев, ответственные за предоставление сведений в региональ-

ный сегмент Федерального регистра лиц, страдающих иЛАГ, а также сформировано и организовано ведение регистра.

Руководители государственных учреждений здравоохранения областей и краев определили медицинских работников, ответственных за предоставление сведений о лицах, страдающих иЛАГ. Также определен алгоритм формирования и ведения регистра, контроль своевременности и полноты лечения пациентов с иЛАГ.

иЛАГ, %

иФДЭ-5, 18% АРЭ, 39% простаноиды, 18% стимулятор рГЦ, 25%

Рисунок 3. Доля специфической терапии, назначенной пациентам с иЛАГ

Руководители органов управления и учреждений здравоохранения муниципальных образований, медицинских организаций, находящихся в ведении медицинских ВУЗов организовали на их базах центры по ЛГ. Так, например, в Свердловской области центр ЛГ изначально был сформирован на базе УрГМА по приказу ректора от 26.02.2010 г. С 2013 года - на базе ГБУЗ СО «СОКБ №1» (приказ МЗО от 08.11.2012 г). На базе ГБУЗ СО «СОКБ №1» с 22 октября 2013 года функционирует региональное отделение общероссийской общественной организации «Российской научное Общество по изучению легочной гипер-тензии», где обеспечен комплексный подход, включающий амбулаторный прием пациентов с ЛГ квалифицированным специалистом и последующий этап стационарной помощи.

30 25 20 15 10 5 0

Рисунок 2. Расчетное и фактическое количество пациентов с иЛАГ в УрФО (2018 г.)

Расчетное кол-во иЛАГ

иЛАГ в наст. вр.

В структуру Центра ЛГ входят: консультативно-диагностическая поликлиника, отделение кардиологии, кардиохи-рургическое отделение, отделение детской кардиохирургии, рентгенохирургическое отделение, реанимационно-анестезиологическое отделение, отделение сосудистой хирургии, отделение ревматологии, гастроэнтерологии, пульмонологии, гематологии. Организованная служба амбулаторной и стационарной помощи позволила своевременно выявлять пациентов с ЛГ на ранних стадиях заболевания, верифицировать диагноз, определять тактику лечения и обеспечить последующее динамическое наблюдение. Организован и расчет потребности в финансовых средствах для обеспечения лиц, страдающих иЛАГ в течение 15 рабочих дней после предоставления регионального сегмента Федерального регистра.

В настоящее время разработан современный алгоритм диагностики и лечения легочной гипертензии (ЛГ). Ключевым моментом в диагностике ЛГ является проведение катетеризации правых отделов сердца (КПОС), во время которого измеряются ряд гемодинамических параметров, необходимых для верификации диагноза и определения гемодинамического типа ЛГ (среднее давление легочной артерии (ср.ДЛА), давление заклинивания легочной артерии (ДЗЛА), легочное сосудистое сопротивление (ЛСС), диастолический градиент давления (ДГД) и др.), а также проводится ОФП, определяющая дальнейшую тактику лечения.

Следует отметить, что специфические методы медикаментозного лечения на сегодняшний день разработаны и одобрены только для 1-й и 4-й групп ЛГ. Ввиду малой распространённости ЛГ, сложностей выявления и определенных трудностей в маршрутизации пациентов, эпидемиологические данные в целом носят ограниченный характер и доступны лишь данные отдельных регистров.

По данным Федерального регистра (табл. 4) распространенность иЛАГ в УрФО отличается в зависимости от региона и плотности населения.

Амбулаторная помощь оказывается в консультативно-диагностических поликлиниках. В Центр ЛГ направляется любой житель города и области при возможном или вероятном наличии ЛГ. В зависимости от клинического состояния определяется кратность визитов. При стабильном течении заболевания пациенты посещают поликлинику каждые 6 месяцев. При смене или инициации терапии - через 3 месяца. Более частые визиты могут быть показаны пациентам с ухудшением состояния, а также при терминальной стадии заболевания.

При каждом амбулаторном посещении проводится оценка клинического статуса, определение функционального класса по ВОЗ, проводится тест с 6-минутной ходьбой, лабораторный контроль. Применяются инструментальные методы диагностики, включая проведение ЭХО-КГ, ЭКГ, спировелоэргометрии, легочной ангиопульмонографии, КТ и МРТ. Проведение зондирования правых отделов сердца ежегодно или в случае клинического ухудшения/смены терапии. Проведение КАГ при наличии показаний (при подозрении на синдром сдавления ствола левой коронарной артерии расширенным стволом легочной артерии) при легочной гипертензии также проводится в ряде случаев.

Незаменимым скрининговым методом неинвазивной оценки давления в легочной артерии и состояния правого желудочка является эхокардиография. Фракция выброса правого желудочка, TAPSE, систолическое давление в легочной артерии, площадь правого предсердия и другие параметры измеряются 1 раз в 6-12 месяцев в зависимости от клинического состояния; при смене, инициации терапии - через 3 месяца.

Важным в диагностике осложнений и лечении заболевания является контроль лабораторных показателей: 2 раза в год -общий анализ крови, биохимический анализ крови (если пациенты получает терапию антагонистами рецепторов эндотелина, то 1 раз в месяц), контроль МНО и т.д. Для прогнозирования прогрессирования ПЖ недостаточности проводится контроль BNP/NT-proBNP (раз в полгода).

С момента создания Центров ЛГ отмечен рост консультативной активности более чем в 2 раза. ЛАГ - это угрожающее жизни заболевание, для подтверждения которого необходимы, главным образом, клинические и инструментальные данные. Верификация диагноза ЛАГ из 59 субъектов РФ (те субъекты, где ведется Федеральный регистр) доступна всего в 63% субъектов РФ, и лишь в 3% доступны методы молекулярной диагностики (наследственная ЛАГ) [11,12,14]. В некоторых регионах УрФО в связи с недоступностью методов обследования, так необходимых для установки окончательного диагноза, нагрузка перераспределяется на федеральные центры ЛГ. Подавляющее большинство пациентов с иЛАГ очно, или заочно проконсультировано специалистами федеральных центров (табл. 5). Как видно из таблицы 5, основная нагрузка приходится на четыре федеральных центра: НМИЦ ССХ им. А.Н. Бакулева, НМИЦ Кардиологии им. А.Л. Мясникова, НМИЦ им. ак. Е.Н. Мешалкина и НИИ Пульмонологии. Ряд пациентов направлены на хирургическое лечение или состоят в листе ожидания трансплантации легких.

За последние годы достигнут определенный успех в диагностике и лечении пациентов с ЛАГ благодаря грамотной работе специалистов Центров ЛГ. Проблема ЛГ стала более доступна в понимании для врачей и более актуальной для здравоохранения УрФО.

В большинстве случаев на амбулаторном этапе придерживались назначенного в кардиологическом диспансере лечения. Однако нехватка знаний по данному заболеванию, малая доступность специфической терапии приводили к несвоевременной коррекции терапии, поздней диагностике, которые неблагоприятным образом сказывались на течении заболевания. Поэтому с целью повышения эффективности диагностики и лечения больных с ЛГ локальными приказами Министерства здравоохранения в УрФО на базе областных кардиодиспансеров создан целый ряд Центров легочной гипертензии. Центр ЛГ создан в Екатеринбурге, Челябинске, Тюмени, Сургуте, Кургане и Салехарде.

Основные задачи - это оказание консультативной, лечебно-диагностической помощи больным с различными формами ЛГ, консультирование и обучение врачей медицинских организаций по сложным вопросам диагностики и лечения пациентов с ЛГ, проведение организационно-методической работы, диспансерное наблюдение пациентов с ЛАГ.

Таблица 4. Распространенность иЛАГ в УрФО на 28.12.2018 г.

Ведение регистров по иЛАГ Сургут Тюмень Челябинск Екатеринбург Салехард Курган Всего

Кол-во больных иЛАГ, состоящих в регистре на 28.12.2018 г. 7 6 18 26 1 1 59

Распространенность, случаев иЛАГ на 1 млн. 4,1 4 5,1 6,1 2 1,2 4,7

Преимуществом создания Центров ЛГ на всей территории региона Урал на базе кардиодиспансеров и ОКБ является то, что входящие в его состав поликлиника, круглосуточный стационар (в т.ч. кардиохирургический, рентгенхирургическое отделение), дневной стационар, обеспечивают комплексный подход к оказанию помощи пациентам с ЛАГ на всех этапах на уровне одного учреждения. В состав входят специалисты, прошедшие обучение по проблеме ЛГ в ведущих федеральных центрах (кардиолог, детский кардиолог, функциональный диагност, интервенционный хирург).

Амбулаторная помощь оказывается в диспансерно-консуль-тативной поликлинике, куда может быть направлен любой житель города и области в случае выявления в ходе ЭХО-КГ исследования значений систолического (расчетного) давления в легочной артерии, указывающего на вероятный синдром легочный гипертензии.

Благодаря организованному широкому спектру образовательных мероприятий, информационных писем, лекций и семинаров, школ по легочной гипертензии, выездных мероприятий с привлечением ведущих специалистов страны, телемедицины врачи первичного звена стали активнее направлять на консультацию пациентов группы риска ЛАГ. Эта проблема стала более узнаваемой среди врачей других звеньев и специальностей.

С момента организации Центров ЛГ отмечен рост консультативной активности по сравнению с предыдущими годами. На консультацию направляются наиболее сложные пациенты, которым трудно установить диагноз ЛГ на этапе первичного обращения. Для верификации диагноза и уточнения этиологии используется пошаговый диагностический алгоритм согласно современным рекомендациям [1,5]. Среди лиц старше 18 лет, обратившихся в Центр ЛГ, преобладают пациенты с заболеваниями левых отделов сердца и ВПС. Достаточно высока частота диагностирования ХТЭЛГ.

При определенных показаниях для уточнения диагноза пациент госпитализируется в стационар, где проводится дообследование и лечение. С 2014 г. в некоторых Центрах ЛГ УрФО проводится катетеризация правых отделов сердца с ОФП. Инвазивное исследование (КПОС) было проведено более чем половине пациентов. По его результатам верифицировано 25 случаев иЛАГ.

Благодаря кардиохирургической службе, раннее выявление ВПС у детей позволяет выполнить коррекцию до развития необратимой ЛГ.

Прицельное внимание к проблеме привело к улучшению вы-являемости пациентов не только с иЛАГ, но и пациентов с ЛГ в целом. Если в 2014 г. выявлялось 1-2 новых случая заболевания в год, то с момента работы Центров ЛГ этот показатель вырос до 5-6 случаев в год. По-прежнему остаются достаточно большими сроки от начала манифестации заболевания до установления диагноза. В среднем этот период составляет 2,4 года.

Пациенты с ЛАГ характеризуются значительным расходованием ресурсов системы здравоохранения. Согласно «Перечню жизнеугрожающих и хронических прогрессирующих редких (орфанных) заболеваний...» [11], только иЛАГ входит в обязательства правительства по ЛлО. В случае установления диагноза ЛАГ проводится врачебная комиссия с участием главного внештатного специалиста области для решения вопроса о необходимости включения пациента в «Реестр граждан, нуждающихся в льготном лекарственном обеспечении». В реестре УрФО состоит 59 пациентов с иЛАГ, их обеспечение осуществляется из средств региональных бюджетов (табл. 2,3).

Пациенты с ХТЭЛГ и ассоциированными формами ЛАГ частично обеспечиваются местным министерством здравоохранения. Однако многие больные вынуждены приобретать препараты за свои средства. Как правило, это генерические (воспроизведенные) препараты силденафила, по причине относительно низкой стоимости [11].

Пациент с установленным диагнозом ЛАГ также требует постоянного контроля со стороны врачей. В то же время ввиду малочисленности пациентов с данным заболеванием (1-2 пациента на лечебное учреждение) нецелесообразно создавать в условиях поликлиники группы диспансерного наблюдения аналогично больным с ишемической болезнью сердца, гипертонической болезнью. Как правило, в регионах РФ принято ведение персонифицированного учета больных с иЛАГ с диспансерным наблюдением амбулаторно-поликлиническим учреждением по месту жительства пациента.

Таким образом, представляется очевидным, что ранняя диагностика, своевременное назначение специфической для ЛАГ терапии и ее коррекция в ходе тщательного наблюдения за клиническими и гемодинамическими показателями служат залогом повышения выживаемости пациентов с ЛАГ. Анализ данных регистра ЛГ способствует разработке и внедрению в клиническую практику единых подходов к диагностике и лечению этой категории больных. Формирование национального регистра больных с ЛАГ и ХТЭЛГ позволяет внедрить современные подходы к диагностике и лечению этой категории больных, оценить эффективность и качество медицинской помощи, а также оказывает неоценимую помощь в изучении объемов медицинской помощи и расходования ресурсов здравоохранения [12].

ОБСУЖДЕНИЕ

Если данные по миру примерно сопоставимы, то результаты Российских регистров отличаются по региону, медицинским учреждениям и другим признакам [3]. Однако за период 2013-2015 гг. продемонстрирован существенный рост больных с ЛАГ (+35%), что с высокой вероятностью можно связать с улучшением выявляемости пациентов на территории РФ [11].

Распространенность заболевания определяется, в том числе, активностью экспертных центров по поиску пациентов и не от-

Таблица 5. Пациенты, проконсультированные в ФЦ (по состоянию на 28.12.2018 г.)

Ведение регистров по иЛАГ Сургут Тюмень Челябинск Екатеринбург Салехард Курган Всего

Кол-во больных иЛАГ, состоя- 7 6 18 26 1 1 59

щих в регистре на 28.12.2018 г.

НМИЦ ССХ им. А.Н. Бакулева 2 2 4 2 - - 10

НИИ Пульмонологии - - - 3 - - 3

НМИЦ Кардиологии им. А.Л. Мясникова 3 3 5 13 1 1 26

НМИЦ им. ак. Е.Н. Мешалкина 2 - 8 8 - - 18

НИИ Ревматологии им. В.А. Насоновой - - - - - - -

НМИЦ им. В.А. Алмазова - - - - - - -

ражает всей эпидемиологической ситуации в Российской Федерации. Создание и присоединение к работе новых экспертных центров позволит улучшить раннюю диагностику ЛАГ и ХТЭЛГ, обеспечить регистрацию пациентов и их наблюдение [12].

Проблемой ЛГ в УрФО начали заниматься с появлением международных клинических протоколов (первый среди них - рандомизированное контролируемое исследование (РКИ) SERAPHIN (NCT00660179) в 2008, РКИ GRIPHON (NCT01106014) с 2009 г. по настоящее время. Таким образом, постепенно формировались регистры пациентов с ЛАГ.

Распространенность и заболеваемость иЛАГ в некоторых регионах УрФО в настоящее время, несмотря на позднее начало ведения Федерального регистра, примерно соответствует мировым данным (Свердловская, Челябинская), однако есть и регионы с меньшими показателями.

Однако, несмотря на наличие всех потенциальных возможностей медикаментозной терапии, ЛАГ по-прежнему остается актуальной проблемой для государственного здравоохранения, т.к. необходима пожизненная патогенетическая дорогостоящая терапия. Для пациентов с ЛАГ основным предназначением амбулаторного наблюдения является достижение заданных значений параметров физикального, лабораторного иинструментального обследования с целью предотвращения прогрессии патологического процесса и развития декомпенсации, повышения качества и увеличения продолжительности жизни, а также диагностика заболевания на ранних стадиях [3].

Формирование национального регистра больных с ЛАГ и ХТЭЛГ позволяет оценить эффективность и качество оказываемой медицинской помощи и будет способствовать оценке необходимых объемов оказания медицинской помощи, а также расходования ресурсов здравоохранения [12].

УрФО - это достаточно обширный регион с населением более 12 миллионов. Распространенность иЛАГ в регионе составляет 4,7 случаев на 1 миллион.

Возможно, одними из множества причин такой относительно невысокой выявляемости является низкая настороженность населения, недостаточный уровень диагностики (имеются регионы, где нет возможности выполнения КПОС, КАГ, определения BNP и т.д.), отсутствие диспансерно-динамического наблюдения пациентов, отсутствие единой системы наблюдения за такими пациентами, слабая осведомлённость врачей всех звеньев (поликлинического и госпитального).

Задачами, стоящими перед УрФО на ближайшее время, будет, прежде всего, сокращение времени от появления первых симптомов до постановки окончательного диагноза. В настоящий момент это занимает около 2,4 лет, учитывая медиану выживаемости пациентов с иЛАГ без специфической терапии (2,8 лет), такие сроки неприемлемы [2,13,23]. Также следует работать в направлении сокращения времени от момента постановки окончательного диагноза до лекарственного обеспечения (в настоящее время это занимает 3-6 месяцев). Пациенты с иЛАГ не могут находиться без жизненно необходимой специфической терапии.

Ведение Федерального регистра по иЛАГ несомненно важно, однако и не менее важным является ведение регистров пациентов, страдающих вторичными формами ЛАГ и ХТЭЛГ. Данные по ЛАГ и ХТЭЛГ собираются лишь немногими субъектами УрФО (факультативно). Данные показатели помогут представить всецело картину ЛГ в регионе, а также поспособствуют поднятию таких вопросов, как обеспечение вторичных форм ЛАГ («Файлы исключения»). Несмотря на отсутствие возможности в некоторых регионах проведения КПОС, КАГ, баллонной ангиопластики,

инициация и организация данных методов обследования и лечения, - также стоит в листе задач перед Центрами ЛГ в УрФО.

Несомненно, от уровня знаний и навыков специалистов Центра ЛГ, уровня знаний и опыта врачей городов, областей и краев зависит качество оказываемой помощи пациентам, страдающим иЛАГ. Выездные образовательные мероприятия с привлечением как спикеров Центров ЛГ региона УрФО, так и специалистов Федеральных центров остаются немаловажной целью на ближайшее будущее.

Раскрытие интересов: публикация при поддержке AO Байер. Компания Bayer поддерживала техническую редакцию статьи и обеспечивала взаимодействие между авторами настоящей публикации. Финансовая поддержка авторов за процесс/результат написания публикации не осуществлялась.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. И. Е. Чазова, С. Н. Авдеев, Н. А. Царева, А. В. Волков, Т. В. Мартынюк, С. Н. Наконечников. Клинические рекомендации по диагностике и лечению легочной гипертонии. Терапевтический архив 2014; 9:4-23.

2. Мартынюк Т.В. Легочная гипертензия: диагностика и лечение, Москва, 2018,148.

3. Черепанова Н.А.,ДупляковД.В., Кузьмин В.П., Бухарева О.Н., Суслина Е.А. Опыт амбулаторной работы центра легочной гипертензии в Самарской области. Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. 2018; 7(1): 108-113.

4. Montani et al. Pulmonary arterial hypertension. Orphanet Journal of Rare Diseases, vol. 8, p. 97,2013.

5. Galie N, Humbert M, Vachiery JL, et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS). EurRespir J. 2015; 46(4): 903-75.

6. Humbert M et al. Pulmonary Arterial Hypertension in France. Results from a National Registry. Am J RespirCrit Care Med 2006;173:1023-1030.

7. Escribano-Subias P et al. Survival in pulmonary hypertension in Spain: insights from the Spanish registry. EurRespir J 2012; 40: 596-603.

8. Peacock A et al. An epidemiological study of pulmonary arterial hypertension. EurRespir J 2007; 30:104-109.

9. Kirson N et al. Prevalence of pulmonary arterial hypertension and chronic thromboembolic pulmonary hypertension in the United States. Curr Med Res Opin 2011; 27:1763-1768.

10. Pepke-Zaba J, Jansa P, Kim NH, Naeije R, Simonneau G. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension: role of medical therapy. EurRespir J. 2013;41(4):985-90. doi: 10.1183/09031936.00201612.

11. Доступность медицинской помощи и лекарственного обеспечения больных с редкими заболеваниями в Российской Федерации: реалии и пути решения проблем (результаты медико-экономического исследования за период 2013-2015 гг.), 2016 г.

12. И. Е. Чазова, О.А. Архипова, З.С. Валиева, Т. В. Мартынюк, С.Н. Наконечников. Легочная гипертензия в России: первые результаты национального регистра. Терапевтический архив 2014; 9:56-64

13. С.Н. Авдеев и соавт. Легочная гипертензия: руководство для врачей. Москва, ГЭОТАР-Медиа, 2019; 8-56.

14. Постановление Правительства РФ №403 от 2012 г. «О порядке ведения Федерального регистра лиц, страдающих

угрожающими жизни и хроническимипрогрессирующими редкими заболеваниями, приводящими к сокращению продолжительности жизни граждан или их инвалидности, и его регионального сегмента».

15. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. The task force for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension of the ECS and ERS, endorsed by the ISHLT. Eur Heart J 2009; 30:2493—2537.

16. Ling Y., Johnson M.K., Kiely D.G. et al. Changing demographics,epidemiology, and survival of incident pulmonary arterialhypertension: results from the pulmonary hypertension registry ofthe United Kingdom and Ireland. Am J RespirCrit Care Med2012; 186 (8): 790—796.

17. Badesch D.B., Raskob G.E., Elliott C.G. et al. Pulmonary ArterialHypertension: Baseline Characteristics From the REVEALRegistry. Chest 2010; 137:376—387.

18. Shapiro S., Traiger G. L., Turner M. et al. Differences in the Diagnosis, Treatment, and Outcome of Patients With Pulmonary Arterial Hypertension Enrolled in the Registry to Evaluate Early and Long-term Pulmonary Arterial Hypertension Disease Management. Chest 2012; 141 (2): 363—373.

19. Демографический ежегодник России. 2010: Стат. сб. Рос-стат.М 2010; 525.

20. Barst RJ, McGoon М, Torbicki A, Sitbon О, Krowka MJ, Olschewski H, Gaine S. Diagnosis and differential assessment of pulmonary arterial hypertension. J Am CollCardiol, 2004; 43, 40S-7S. DOI: 10.1016/j. jacc2004.02.032

21. Чазова И.Е., Мартынюк Т.В. Легочная артериальная гипер-тензия: на пути от рациональной диагностики к выбору эффективной лекарственной терапии. Системные гипертензии. 2013; 10(2): 57-69.

22. Fallah F. Recent Strategies in Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension, A Review. Global Journal of Health Science, 2015; 7(4): 307-322. DOI: 10.5539/gjhs.v7n4p307

23. TaranI,Martynyuk T, Chazova I et al. Initial Riociguat Monotherapy and Transition from Sildenafil to Riociguat in Patients with Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension: Influence on Right Heart Remodeling and Right Ventricular-Pulmonary Arterial Coupling. Lung (2018) 196:745-753. https://doi.org/10.1007/ s00408-018-0160-4

24. Данные сайта «УРАЛЬСКИЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ ОКРУГ». Доступно по ссылке: http://uralfo.gov.ru/(доступ по состоянию на 29.01.2019 г.).

25. Guha M. First-in-class guanylate cyclase stimulator approved for PAH. Nat. Biotechnol. 2013; 31:1064.

26. Stasch JP, Pacher P, Evgenov OV. Soluble guanylate cyclase as an emerging therapeutic target in cardiopulmonary disease. Circulation 2011; 123:2263-73.

27. Ghofrani HA, Voswinckel R, Gall H et al. Riociguat for pulmonary hypertension. Future Cardiol 2010; 6:155-166.

28. Hemnes AR, Champion HC. Sildenafil, a PDE5 inhibitor, in the treatment of pulmonary hypertension. Exp Rev CardiovascTher 2006; 4:293-300.

29. M. M. Hoeper et al. Rationale and study design of RESPITE: An open-label, phase 3b study of riociguat in patients with pulmonary arterial hypertension who demonstrate an insufficient response to treatment with phosphodiesterase-5 inhibitors. RespiratoryMedicine (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j. rmed.2016.11.001

30. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Вентавис, ЛСР-005775/10 от 16.01.2017 г.

Статья принята к публикации: 05.02.2019 г.

Один для ЛАГ и ХТЭЛГ

Научный прогресс для возвращения к полноценной жизни

шшшяшишшшш

h

Адемпас

риоцигуат

АДЕМПАС3. Международное непатентованное наименование: риоцигуат. Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 0,50; 1,00; 1,50; 2,00 или 2,50 мг риоцигуата микронизированного. Показания к применению: хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЭЛГ), группа 4 по классификации ВОЗ: неоперабельная ХТЭЛГ, персистирующая или рецидивирующая ХТЭЛГ после оперативного лечения; легочная артериальная гипертензия (ЛАГ), группа 1 по классификации ВОЗ, II—III ФК по классификации ВОЗ (в монотерапии либо в комбинации с антагонистами рецепторов эндотелина или простаноидами): идиопатиче-ская ЛАГ, наследственная ЛАГ, ЛАГ, ассоциированная с болезнями соединительной ткани. Противопоказания: одновременное применение с ингибиторами ФДЭ-5 (такими как силде-нафил, тадалафил, варденафил); тяжелые нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс С, опыт клинического применения отсутствует); повышенная чу вствительность к риоцигуату ил и любому другому компоненту, входящему в состав препарата; беременность и период грудного вскармливания; одновременный прием с нитратами или донаторами оксида азота (такими как амилнитрит) в любой лекарственной форме; легочная гипертензия, ассоциированная с идиопатическими интерстициальными пневмониями (ЛГ-ИИП); возраст до 18 лет; врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (в связи с наличием в составе лактозы); тяжелая артериальная гипотензия на момент начала терапии (систолическое артериальное давление менее 95 мм рт.ст., опыт клинического применения отсутствует); тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 15 мл/мин) и применение у пациентов, находящихся на гемодиализе (опыт клинического применения отсутствует). С осторожностью: необходимо соблюдать дополнительную осторожность при назначении препарата в следующих ситуациях: у пациентов с легочной гипертензией, имеющих дополнительные факторы риска кровотечения из дыхательных путей, особенно у тех, кто получает антикоагулянтную терапию; у пациентов, получающих гипотензивную терапию или имеющих исходную артериальную гипотензию, гиповолемию, либо тяжелую обструкцию путей оттока из левого желудочка или вегетативную дисфункцию; при одновременном применении с сильными ингибиторами изоферментов CYP и P-gp/BCRP, такими как азоловые противогрибковые средства (например, кетоконазол, итраконазол) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритона-вир), в связи с выраженным увеличением экспозиции риоцигуата; при одновременном применении с сильными ингибиторами изофермента CYP1A1, такими как ингибитор тиро-зинкиназы эрлотиниб, и сильными ингибиторами P-gp/BCRP, такими как иммуносупрессив-ный препарат циклоспорин А, может увеличиваться экспозиция риоцигуата; у пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 80 мл/мин, но более 15 мл/мин); у пациентов с умеренным нарушением функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс В); у пациентов пожилого возраста (65 лет и старше). Побочное действие: очень часто - головокружение, головная боль, диспепсия, диарея, тошнота, рвота, периферические отеки, часто - гастроэнтерит, анемия {включая соответствующие лабораторные показатели), учащенное сердцебиение, снижение артериального давления, кровохарканье, носовое кровотечение, заложенность носа, гастрит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагия, боль в разных отделах ЖКТ, запор, вздутие живота. Регистрационный номер: ЛП-002639. Актуальная версия инструкции от 05.10.2017. Производитель: Байер АГ, Германия. Отпускается по рецепту врача. Подробная информация (включая информацию о способе применения и дозы) содержится в инструкции по применению.

Инструкция по медицинскому применению препарата Адемпас®.

Материал для специалистов здравоохранения. ЛАГ-легочная артериальная гипертензия; ХТЭЛГ-хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия; РГЦ - растворимая гуанилатциклаза.

АО «БАЙЕР». 107113, Москва, 3-я Рыбинская ул., д. 18, сгр. 2.

Тел.: +7 (495) 231 1200, реклама

факс: +7 (495) 231 1202. www.pharma.bayer.ruLRU.Micr.02.2017.0044

Shalaev S.V.1. Arkhipov M.V.3. lofin A.I.2, Bykov A.N.2. Evrgafova L.V.2. Yakovleva O.E.4. Nizamova D.F.1. Balina V.A.2, Milovanova E.V.5

EXPERIENCE OF IDIOPATHIC PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION PATIENTS MANAGEMENT IN URAL FEDERAL DISTRICT: FEATURES OF OUTPATIENT-HOSPITAL INTERACTIONS

1Heart and Vessels Center of Tumen Regional Clinical Hospital №1, Tumen, Russian Federation, 2Sverdlovsk Regional Clinical Hospital №1 (sRCH №1), Ekaterinburg, Russian Federation, 3Ural state Medical University, Ekaterinburg, Russian Federation, 4Chelyabinsk Regional Cardiology Hospital, Chelyabinsk, Russian Federation, 5Regional Cardiology Clinic "The Center of Cardiovascular surgery and diagnosis", surgut, Russian Federation

SUMMARY

Idiopathic pulmonary arterial hypertension (IPAH) is a severe chronic and rapidly progressive disease with increasing pulmonary vascular resistance (PVR) due to the ongoing pathogenic processes in the vascular wall that lead to obstruction of small pulmonary arteries and arterioles. IPAH takes a small part in the structure among all forms of pulmonary hypertension (PH), the median survival of patients with IPAH before any PAH-specific therapy became available were about 2,8

years, and the average time from the manifestation of the disease to its diagnosis took 2-3 years. This article is an attempt to present an unified data of adult patients with IPAH in Ural Federal district, and describe PH patients medical care service. The article presents the experience of PH Medical Centers across Ural Federal District.

Keywords: pulmonary arterial hypertension (PAH), idiopathic pulmonary arterial hypertension (IPAH), registry, epidemiology, treatment.

Information about authors:

Sergey V. Shalaev The Head of Heart and Vessels Center of Tumen Regional Clinical Hospital №1, the Chief of Cardiology and Cardiosurgery Department of Tumen State Medical University (TSMU). Tumen city, Russian Federation; Honored Scientist of the Russian Federation; Chief Cardiologist of Ural Federal District, professor, Shalaev@tokb.ru, +7 (3452) 560010

Mikhail V. Arkhipov Ural State Medical University, Ekaterinburg city, Russian Federation, the Chief of General Medicine Department of CME, professor, markhipov55@mail.ru, +7 (343) 2424913

Alexander I. lofin Sverdlovsk Regional Clinical Hospital №1 (SRCH №1), Ekaterinburg city, Russian Federation, the Chief of Cardiology department of SRCH №1, Honored Scientist of the Russian Federation, iofin@okb1.ru, +7 (343) 3511510

Alexander N. Bykov Sverdlovsk Regional Clinical Hospital №1 (SRCH №1), Ekaterinburg city, Russian Federation, cardiologist, MD, sashacor83@yandex.ru,+7 (343) 3511539

Larisa V. Evgrafova Sverdlovsk Regional Clinical Hospital №1 (SRCH №1), Ekaterinburg city, Russian Federation, cardiologist, MD, graf76@list.ru, +7 (343) 3511539

Olga E. Yakovleva Chelyabinsk Regional Cardiology Hospital, Chelyabinsk city, Russian Federation, the Head of Chelyabinsk PH Expert Center, cardiologist, MD, olga-vasil75@mail.ru, +7 (351) 7724845

Valentina A. Balina Tumen Regional Clinical Hospital №1, Tumen city, Russian Federation, cardiologist, the Head of Cardiology Department № 2, cardiologist, MD, epifan12@rambler.ru, +7 (3452) 560010

Elena V. Milovanova Regional Cardiology Clinic "The Center of Cardiovascular Surgery and diagnosis", Surgut city, Russian Federation, the Head of PH Expert Center, cardiologist, MD, PhD, e.v.milovanova@mail.ru, +7 (346) 2940404

Corresponding author: Diana F. Nizamova Heart and Vessels Center of Tumen Regional Clinical Hospital №1, Tumen city, Russian Federation, cardiologist, MD, nizamova_diana@mail.ru, +7 (3452) 560010

И nizamova_diana@mail.ru

For citation: Шалаев С.В., Архипов М.В., Иофин А.И., Быков А.Н., Евграфова Л.В., Яковлева О.Э., Низамова Д.Ф., Балина В.А., Ми-лованова Е.В. Опыт ведения пациентов с идиопатической лёгочной артериальной гипертензией в Уральском федеральном округе: особенности взаимодействия амбулаторного и госпитального звеньев. Евразийский кардиологический журнал. 2019, Февраль 25; 1:14-21 [Trans. into Eng. ed.: Shalaev S.V., Arkhipov M.V., lofin A.I., Bykov A.N., Evgrafova L.V., Yakovleva O.E., Nizamova D.F., Balina V.A., Milovanova E.V. Experience of idiopathic pulmonary arterial hypertension patients management in Ural Federal District: features of outpatienthospital interactions. Eurasian heart journal. 2018, February 25; 1:22-28]

Pulmonary hypertension (PH) represents group of the diseases that could be hemodynamically characterized as an increased mean pulmonary arterial pressure in pulmonary arteries and pulmonary vascular resistance, rapidly leading to right heart failure and death [1,2,5].

Idiopathic pulmonary arterial hypertension develops as a result of multiple complex pathogenic processes going on in vascular wall of pulmonary arteries including inflammation, vasoconstriction, proliferation, fibrosis, and thrombosis. These processes result in obstructive remodeling of pulmonary arteries of small and medium caliber. Increased pulmonary vascular resistance (PVR) is used to be a cause of right heart failure and premature death. It's been shown that median survival of IPAH patients without any PAH-specific therapy is about 2,8 years from diagnosis. Survival estimates of WHO FC IV patients even more modest and turn out to be nearly 6 month [2,13,23].

Epidemiologic data about PAH is very scarce that entangles exact prevalence and incidence figures unification. Most of the estimates derived from up-to-date PH registers [4-10]. In Europe, PAH prevalence and incidence vary in a wide range from 15 to 60 patients per million population and 5-10 patients per million population in a year, respectively. Idiopathic PAH, hereditable PAH, or drug-induced PAH constitutes about half of all PAH patients (group 1 of WHO clinical classification) [2,5]. According to recent epidemiologic data, in Europe (irrespective of country) true estimates of prevalence and incidence of PAH and IPAH could be 15 and 6 cases per million adult population, respectively [3].

Academician Irina E. Chazova et al. for the first time conducted open multicentral study [12] to evaluate demographic and clinical characteristics of PAH and CTEPH patients. It's been concluded that epidemiology estimates of PAH and CTEPH syndromes in Russia concede ones yielded from European registers and averages 60 cases per million adults. Bearing in mind overall Russian population and results from the above mentioned study (register), there should be at around 2 400 PAH patients in the country [15,17-19].

It looks like the main purpose of any register ultimately could be gathering information with regards to disease prevalence, clinical presentation, laboratory and instrumental methods of diagnosis and types of treatment [12].

Clinical registry participation is used to being mutually beneficial collaboration between HCP, patient, and government. A physician performs diagnosis procedures according to actual standards and guidelines having possibilities to conduct medical consultation (consilium) in an occasion of complicated clinical case. A patient included to the registry takes a chance to be treated according highly recommended modern standards. Theoretically speaking, all of it could shorten a time from symptoms onset to diagnosis verification and start of PAH-specific medication [12].

Lack of united Russian patient registry of all PAH subtypes and CTEPH poses some difficulties. Array of registries running in some provinces are being filled in very different ways. Annually, Heart and Vessels Center (part of Regional Clinical Hospital №1) gets new PH data from all across the Ural Federal District. Although the information receiving is quite valuable, its fragmented character complicates understanding of overall epidemiology landscape in the district.

All the data receiving is being analyzed by Chief Cardiologist of Ural Federal District on a regular basis. Processed results of such activity are usually delivered during Annual PH Specialists Conference. This article represents an attempt to reflect a real situation concerning IPAH patients in Ural Federal District

As of January 01, 2018, there are 12 356 229 habitants (Figure 1) living in Ural Federal District, including Sverdlovsk province- 4 325 256, Chelyabinsk province - 3 493 036, Khanty-Mansi Autonomous Area - 1 655 074, Tumen province - 1 498 779, Kurgan province - 845 537, Yamalo-Nenets Autonomous District - 538 547 habitants [24].

Taking into account rich experience of overseas colleagues, it would be quite brave to imply that PAH prevalence and incidence substantially higher than those we have seen from variety of fragmented registers. For the time being, patients registration suffering from IPAH is going

5 4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0

I

#

I

o>

Population, million

Figure 1. Ural Federal District population (in million habitants; as of January 01, 2018)

30 25 20 15 10 5 0

Figure 2. Calculated and factual number of patients with IPAH in Ural Federal District (2018)

Calculated number of IPAH

IPAH (as of Dec 28, 2018)

on in PH Federal Registry. Some regions are reporting data on CTEPH and IPAH to the Registry, as well. Calculated estimates testify that true number of PAH and IPAH patients should be from 186 to 744 and 74 patients, respectively (Figure 2).

As depicted in a chart (Figure 2), IPAH prevalence in some provinces does not match epidemiologic data from European registers. At the time of population analysis (Table 2; as of December 28, 2018), 59 adult patients with IPAH have been registered; vast majority of them are young women WHO FC II-III. Median time from disease manifestation to diagnosis is 2,4 years. Mean age at the moment of patient inclusion to the Registry is 40,5±3,3 years; median of disease duration is 3,7 years (ranging from 2,6 to 4,2)

Usually, government receives statistics/epidemiological data on disease prevalence, incidence, mortality, medicinal therapy requirements. At the very end, PH Registry creation leads to bettering healthcare service to the nation, specifically to the ill persons with such a life-treating, devastating and orphan disease as pulmonary hypertension. PAH patients registry are running or going to be run in numerous countries across the globe [6,15-17].

IPAH has been included in 10 the most high-cost («stress») nosologies. Expenditures for IPAH constitutes 90% of the National budget for all orphan nosologies (2015) being at the 4th place (the proportion of the allocated budget 7,5%). The most prominent money deficit in covering needs of medicinal therapy to the patients included in Federal Registry amongst analyzing regions noted in different nosologies, including IPAH - 23,2% or 170,5 million RUR. [11]. An analysis of taking IPAH patient treatment in Ural Federal District showed that 93% of the patients are receiving

IPAH, %

PDE5 inhibitor, 18% ERA, 39% Prostanoids, 18% sGC stimulator, 25%

Figure 3. Percentage of PAH-specific drugs prescribed to IPAH patients.

PAH-specific therapy (Table 2). Most of them showed negative result in vasoreactivity testing (92%). A minor part of the patients (8%) turned out to be positively vasoreactive. In these 8% of patients high dosage calcium antagonists therapy did not appear to be effective, though.

Over the last decade, diagnosis and treatment pattern of PAH syndrome improved drastically [1]. Timely prescription of specific medications to the patients with RHC-verified PH is implicated in better outcomes, and could potentially improve overall therapy [22]. When scrutinizing drugs prescribing for PAH treatment purposes (Figure 3), it is worthwhile to note that quarter of all patients still

Table 1. Data on IPAH patients from Federal Registry 2012 - 2018

IPAH patients registry management Surgut 2012 Tumen 2012 Chelyabinsk 2012 Ekaterinburg 2012 Salekhard 2018 Kurgan 2018 Overall

Number of IPAH pts. in registry (as of December 28, 2018) 7 6 18 26 1 1 59

Calculated number of IPAH pts. with PAH/ IPAH (based on existing epidemiology) 26-102 10 23-90 9 53-210 21 65-258 26 8-30 3 14-54 5 186 - 744/ 74

Number of patients died from background disease at the moment of data analysis 4 7 8 8 0 0 27

Male/Female 2/5 1/5 4/14 1/25 0/1 0/1 8/51

Mean age, years 42,2 46,5 36,8 44,7 33 40 40,5

Mean time from symptoms onset to diagnosis, years 0,8 2 3,4 2 3 3,2 2,4

Median WHO FC at the moment of patient inclusion to the registry II III III III III III III

Life duration of died patients on the established PAH-specific therapy, years 3,9 4,2 2,6 4 - - 3,7

IPAH prevalence, cases per 1 million 4,1 4 5,1 6,1 2 1,2 4,7

Table 2. Patients receiving PAH-specific therapy

Сургут Тюмень Челябинск Екатеринбург Салехард Курган

IPAH patients (overall number 59) 7 6 18 26 1 1

Positive vasoreactive testing 2 1 0 2 0 0

Monotherapy 2 1 7 10 0 0

Double PAH-specific therapy 2 4 6 4 1 1

Triple PAH-specific therapy 1 1 5 10 0 0

Overall number of patients receiving PAH-specific therapy (55 pts.) 5 6 18 24 1 1

receives iPDE-5. It is allegedly circumstanced by low cost of the drugs from this class, in particular, sildenafil. For now, it has been demonstrated that up to 60% of PAH patients insufficiently response to iPDE5 [25-27]. The reason of such insufficient response may theoretically be explained by low level of endogenous nitric oxide in patients vascular wall of pulmonary arterial bed. Another reason is that cGMP could be degraded not only by PDE5, but also by numerous PDE isoforms. Inhibitory activity of sildenafil towards those isoforms is rather low or absent. [25,27,28]. In conjunction with it, it has been assumed that sGC stimulators, in particular, riociguat could serve a good alternative to iPDE5 in PAH patients do not responding (or insufficiently responding) to established iPDE5 therapy [25]. Riociguat is capable of stimulating cGMP synthesis in the condition of nitric oxide deficit, and this is going to be a potential advantage of sGC stimulators in comparison with iPDE5 [25]. At present, we see a tendency to iPDE5^sGCs replacing in Pah patients. Some favorable results of such replacing were demonstrated in recently completed clinical trials [23,29]. For now, 25% of patients from Ural Federal District receive riociguat.

Most of the patients, namely, 39% are taking medication from another drug class which is called endothelin receptors antagonists (ERA) (Table 3). Interestingly, that therapy with prostacyclin analogues, specifically, iloprost inhaled accessible to the wide range of patients in the district. This situation is quite unique and at the same time it is very important because iloprost inhaled represents an optimal treatment in moderate to severe patients (FC III-IV) with selected subtypes of PAH and inoperable CTEPH [30].

Rareness of the syndrome could also be explained by lack of knowledges and awareness about PH. Doctors do not follow current diagnostic algorithm (including invasive diagnostic procedure right heart catheterization) which appears to be complex. Many of those physicians who are trying to treat PH very often prescribe not appropriate/optimal specific therapy [20].

Apart of it, we have to keep in mind that PAH is rapidly progressive debilitating disease that requires constant patient following up and gradual treatment escalation. That is why all the patients discharged are best to be evaluated and followed up by experienced PH specialist [21].

Creating specific PH Expert Centers that deeply involved in such type of patients treatment across the Russia could potentially help to improve early diagnosis (without prolongation), timely start of optimal therapy and, at the very end, its correction/ optimization if required [12]. All the above mentioned factors have served as prerequisites when creating PH Expert Centers network encompassing Ural Federal District, including Sverdlovsk province, Chelyabinsk province, Kurgan province, Khanty-Mansi Autonomous Area, Yamalo-Nenets Autonomous Area.

Within each province chief specialist, typically cardiologist, who is responsible for IPAH data reporting to Federal PH Registry was identified. A Registry management was established and optimized since after.

The Heads of budgetary governmental medical centers of Russian Federation provinces have appointed local HCP's who

are supposed to be in charge for collecting and reporting data about all the patients suffering from IPAH. Completeness of entering data with respect to IPAH is being checked on a regular basis. The Heads of public administration and public health institutions of municipalities, medical organizations under the authority of medical universities organized PH Expert Centers on their bases. For instance, in Sverdlovsk province PH Expert Center was originally created on the base of Ural State Medical Academy (USMA), according to the law act issued by the rector of USMA. Since 2013, the same thing has been done on the base of Sverdlovsk Regional Clinical Hospital №1 (SRCH №1). Since October 22, 2013, on the base of SRCH №1 created very large PH Expert Center that embraced HCP's of different specialties forming so called multidisciplinary PH team.

Normally, PH Expert Center includes consultative and diagnostic outpatient department, cardiology department, cardiac surgery department, pediatric cardiac surgery department, X-ray surgical department, ICU, vascular surgery department, rheumatology department, gastroenterology, pulmonology, hematology. Organized in hospital and outpatient medical services help to suspect and diagnose the syndrome, identify further treatment tactics and follow-up. The calculation process of the need of financial resources to support persons suffering from IPAH within 15 working days after a patient inclusion into regional segment of the Federal PH Register has been organized as well.

For the time being, modern algorithms for diagnosis and treatment of PH were created. Right heart catheterization is a pillar and key aspect of diagnosis verification. During this invasive procedure array of hemodynamic parameters are measured and typically include mean pulmonary arterial pressure (mPAP), pulmonary arterial wedge pressure (PAWP), pulmonary vascular resistance (PVR), diastolic pressure gradient (DPG) etc. Acute vasoreactivity testing is also conducted in IPAH patient to check whether a particular patient could benefit from high-dosage calcium channel blockers therapy in a long run or not.

It worthwhile to note, that specific therapy favorable efficacy and safety profile have proven only for Group 1 and 4 of WHO clinical classification (ESC/ERS 2015). Due to low prevalence of PH, complexities in patient management and other reasons, epidemiological data is still rather raw.

According to the Federal PH Registry (Table 4), IPAH prevalence in Ural Federal District varies from province to province.

Outpatient medical care is well organized in Ural Federal District. Every citizen could be referred to PH Expert Center if their clinical presentation suggestive of possible pulmonary hypertension. For a particular patient visit regularity is usually defined on an individual basis depending on clinical condition and other factors. In case if patient is relatively stable, he is supposed to visit outpatient clinic every 6 month, as per European and Russian PH diagnosis and treatment guidelines. For patients changing therapy or initiating therapy, 3 month time lapse between visits is tought to be optimal. More frequent visits are indicated for the patients with inadequate clinical response to a therapy, or in case of severe pulmonary hypertension.

Table 3. PAH-specific therapy

Drug class Surgut Tumen Chelyabinsk Ekaterinburg Salekhard Kurgan Overall

ÍPDE5 4 1 6 7 1 - 19

ERA 4 3 16 17 - 1 41

Prostanoids 1 4 4 10 - - 19

sGC stimulator 2 4 6 14 - 1 27

During regular patient visit in outpatient clinic following parameters are being measured, including WHO FC, 6-minute walking distance (6MWD), laboratory parameters. Other methods of patient evaluation could also be applied, such as, cardiopulmonary exercise testing (CPET), echocardiography assessment (EchoCG), electrocardiography (ECG), CT or MR pulmonary angiography. Since PH diagnosis is established, right heart catheterization as an invasive diagnostic procedure is being performed annually or in case of clinical deterioration/changing therapy. In some case, if PH patient presented with cardiac ischemia, coronary angiography could be indicated, because this symptom may suggest left main coronary arteries compression by dilated pulmonary artery trunk. Some cases has been described by local researchers.

Echocardiography in PH patients still remains best screening method and could help to evaluate right heart chambers size, cardiac output, systolic PAP, TAPSE etc. A PH patient is undergone EchoCG once in 6-12 month depending on clinical condition (when changing therapy - every 3 month).

Laboratory parameters monitoring is also of utmost importance and scheduled to be done 2 times in a year for general blood analysis and blood chemistry. If patient is recieving established ERA therapy, blood chemistry is going to be done every month. International normalized ration is also should be constantly monitored because IPAH patients require effective anticoagulation. In efforts to control right heart failure progression BNP/NT-proBNP are useful to be measured (once in a 6 month).

Since the PH Expert Centers have started their work in Ural Federal District, we noted marked (2 time) increase in consultative activity. As we know, PAH is chronic lifetreating disease. To diagnose a patient with this syndrome ample of diagnostic measures are required. PAH diagnosis verification is available in 63% out of 59 provinces of Russia Federation (in a subjects involved in Federal PH Registry). In 3% of these 59 provinces molecular diagnostic technics for the diagnosis of hereditable PAH are feasible [11,12,14].

In some regions of Ural Federal District due to limited diagnostic armamentarium and low HCP's diagnostic skills required for final diagnosis of PH, certain number of patients are sent to Federal PH Expert Centers. Vast margin of IPAH patients, one way or another, was consulted by Federal PH Expert Centers specialists (table 5). Most of the patient are referred (in descending order) to National Medical Research Center of Cardiology named after A.L. Myasnikov, National Medical Research Center named after E.N. Meshalkin, National Medical Research Center of Cardiovascular Surgery named after A.N. Bakulev, Scientific and Research Institute of Pulmonology. Some patients are in the list of waiting for heart-lung transplantation.

Over the last several years great advancements in the diagnosis and treatment of PAH patients were archived, mainly because well-organized work of PH Expert Centers and respective specialists. PH burden became understandable for the wide audience of Ural Federal District cardiologists, disease awareness have skyrocketed since then. It is also recognizable as a tremendous problem by HealthCare Authorities.

Cardiologists and pulmonologists in outpatient department were prone to follow PAH-specific medication prescribed to the patient

upon hospital discharge. Low competency of treating physicians in outpatient clinics and limited PAH-specific drugs accessibility was resulting in ill-timed therapy correction, later diagnosis.

In order to improve effectiveness of PH patients diagnosis and treatment, Healthcare Authorities of Ural Federal District ordered to create specific PH Expert Centers in the following cities, e.g. Ekaterinburg, Chelyabinsk, Tumen, Surgut, Kurgan, Salekhard.

The main goals staying before the region is providing proper level of examination, treatment and diagnosis of patients with various forms of PH, educating and training medical institutions on complex issues of diagnosis and treatment of PH patients, arranging various scientific events, organizational and methodological work, and PAH patient following up.

The advantage of creating PH Expert Centers throughout Ural region based on cardiology centers and State clinical hospitals with its included polyclinic, 7/24 hospital service (including cardiac surgery, radiology department, interventional surgery) provide an integrated approach to properly treat patients with PAH at all stages within one institution. Well-educated specialists trained in PH field in the Federal PH Expert Centers (cardiologist and pediatric cardiologist, physician, interventional surgeon) are sought after.

Outpatient care is provided in outpatient clinic, where any resident of a city or a province can refer in case of revealing high systolic (estimated) pressure in the pulmonary artery during an EchoCG procedure.

As a result of organized wide range of educational events, particularly with prominent opinion leaders and PH experts, leaflets and letters, lectures and seminars, PH schools, etc. physicians have actively began to refer high risk group of PAH patients for consultation. This problem has become more recognizable among doctors of other specialties.

A consultation activity in organized PH Expert Centers has increased compared with previous years since the PH Centers was established. The most difficult part is to identify PH patients and to send them for consultation. A step-by-step diagnostic algorithm is used according to current guidelines to verify the diagnosis and clarify the etiology of pulmonary hypertension syndrome [1,5]. Amongst adult patients (>18 y.o.) presented to PH Expert Centers, we've seen a huge number of patients with left heart and congenital heart disease. CTEPH diagnosis is still very prevalent.

In some cases, a patient is hospitalized for diagnosis clarification and in a medical center additional examination and treatment are carried out. Since 2014 some PH centers in Ural have been performing right heart catheterization (RHC) following by acute vasoreactivity testing. A RHC was conducted in more than half of PH cases. According to its results, 25 patients with IPAH were verified.

Due to the cardiac surgery service, early verification of congenital heart disease among children allows to correct the situation in advance before the far-reaching and inevitable consequences of PH came. Precise attention to the problem led to an improvement of detection of patients not only with IPAH, but also PH patients of other subtypes. There were about 1-2 new detected cases of IPAH in 2014. Since PH Centers are at work, this indicator has grown to 5-6 new cases per year. There are still quite large gap between the manifestation of the disease and its verification. This period takes

Table 4. IPAH prevalence in Ural Federal District (as of December 28, 2018)

IPAH Registers management Surgut Tumen Chelyabinsk Ekaterinburg Salekhard Kurgan Overall

Number of IPAH patients included into registry. 7 G 18 2G 1 1 59

IPAH prevalence, cases per 1 million population 4,1 4 5,1 G,1 2 1,2 4,7

as many as 2.4 years.

The governmental expenses for PAH patients medicainal treatment, hospitalization, diagnosis and other related expenditures are significant. According to the "List of life-threatening and chronic progressive rare (orphan) diseases ..." [11], only IPAH is included in the list of government commitment. In the event of a PAH diagnosis, a medical commission with the participation of the chief specialist of the region is arranged to include the patient in the "Register of citizens who need drug provision". The registry of Ural Federal District includes 59 patients with IPAH, the source of PAH-specific therapy is the regional budgets funds (Table 2.3).

CTEPH patients and associated forms of PAH are partly provided with a specific treatment by a regional ministry of health. However, many patients are forced to purchase drugs for their own savings. Mostly, these drugs are generics (abbreviated drugs) of sildenafil, due to a relatively low price [11].

A patient with a confirmed diagnosis of PAH also requires regular monitoring by doctors. At the same time, due to the small number of patients with the disease (usually not exceeding 1-2 patients per hospital), it is not advisable to create a follow-up groups in the outpatient clinic similar to those created for the patients with ischemic heart disease, and hypertension.

Mostly, in the regions of the Russian Federation it remains customary to keep a personalized record of patients with IPAH in accordance with the place of their residence.

Thus, it seems obvious that early diagnosis, timely prescribing PAH specific therapy, and its correction during careful observation of clinical and hemodynamic parameters are the key factors to increase at the very end survival of PAH patients.

Analysis of the PH register data contributes to the development and implementation into clinical practice of common approaches to the diagnosis and treatment of this type of patients. Establishing of Federal Register for PAH and CTEPH patients helps to take diagnosis process and treatment of this category of patients to a new level. At the same time, it helps in evaluating the effectiveness and quality of medical care, and provides invaluable assistance in studying the volume of medical care and the utilization of healthcare resources [12].

DISCUSSION

If the global data are roughly comparable, the results of the Russian registries differ depending on a region, medical institutions and other features [3]. However, for the period of 2013-2015 a significant increase among patients with PAH (+ 35%) was demonstrated, which is likely to be associated with improved patient detection in Russian Federation [11].

The prevalence of the disease is determined, among other things, by the activity of the PH Expert centers in searching for patients and does not reflect the entire epidemiological situation in Russian Federation. The creation of the new PH Expert centers will presumably improve the early diagnosis of PAH and CTEPH, and ensure the registration of new patients and their monitoring [12].

International clinical protocols (the randomized controlled trial (RCT)) SERAPHIN (NCT00660179) in 2008 and the RCT GRIPHON (NCT01106014) in 2009 turned out to be a starting point for PH problem development.

Despite the late beginning of the Federal Register in the Ural Federal District, the prevalence and incidence of IPAH in some regions are more or less similar to world data (Sverdlovsk, Chelyabinsk), but there are also regions with lower numbers.

However, despite the wide range of drug therapy, PAH is still an unresolved problem for public health, because lifelong vasodilators expensive therapy is needed.

The main purpose of outpatient monitoring for patients with PAH is to achieve the satisfying parameters of physical, laboratory and instrumental examinations in order to prevent aggravation of the pathological process and patients decompensation, to improve quality of life, to increase life expectancy, and to identify the disease at early stages [3].

The Federal PH Registry of patients with PAH and CTEPH allows to evaluate the effectiveness and provided quality of medical care and will help to assess the needs of medical care, as well as the expenditure of health resources [12].

Ural Federal District is a quite huge region with a population of over 12 million. The prevalence of iPah in the region is 4.7 cases per 1 million.

Probably, the one of many other reasons for such a relatively low IPAH rate is low awareness of population. Gaps in diagnosis (there are regions where it is not possible to perform right heart catheterization, coronary angiography, balloon angioplasty, etc.), absence of a unified monitoring system for such patients, poor level of expertise and experience are also could be implicated in low IPAH prevalence.

There are some challenges the Ural Federal District will meet going forward. First of all, is it going to be hard to reduce time between the occurrence of the first symptoms to the final diagnosis. For now, it takes about 2.4 years. To improve survival is going to be another challenge. The median survival of patients with IPAH without specific therapy is 2.8 years, which is unacceptable [2,13,23].

Table 5. Patients consulted in PH Expert Centers of Federal level (as of December 28, 2018)

IPAH registers management Surgut Tumen Chelyabinsk Ekaterinburg Salekhard Kurgan Overall

Number of IPAH patients in register 7 6 18 26 1 1 59

National Medical Research Center of Cardiovascular Surgery named after A.N. Bakulev 2 2 4 2 - - 10

Scientific and Research Institute of Pulmonology - - - 3 - - 3

National Medical Research Center of Cardiology named after A.L. Myasnikov 3 3 5 13 1 1 26

National Medical Research Center named after E.N. Meshalkin 2 - 8 8 - - 18

Scientific and Research Institute of Rheumatology named after V.A. Nasonova - - - - - - -

National Medical Research Center named after V.A. Almazov - - - - - - -

There are also some acts to be done to shorten the period between the identifying IPAH and supplying with PAH-specific therapy (nowadays it takes about 3-6 months). Patients with IPAH cannot stay long without vital specific therapy.

Federal Register of IPAH is undoubtedly important for vulnerable patients, however, making a register for patients suffering from secondary forms of PAH and CTEPH is also very important. Some PAH and CTEPH data are collected by only a few subjects of the UFD.

The cumulative data will demonstrate the whole scope of PH rate in the region, and also entail some question about drug supply of other forms of PAH. Despite the lack of opportunities in some regions to perform right heart catheterization, coronary angiography, balloon angioplasty, the organization and starting of these methods of examination and treatment, is also in the task list of PH Expert Centers in the UFD.

Definitely, the quality of medical care to the patients who suffer from IPAH depends on many things such as disease awareness, skills, and experience of doctors of a PH Expert Centers in cities and districts. That is why it is still important to arrange numerous of educational events across Ural Federal District.

Disclosures

The publication supported by Bayer, JSC. Bayer company provided technical editorial support and facilitated interactions between the Authors of current paper. No financial support provided for neither writing process, nor its results

REFERENCIES

1. Chazova IY, AvdeevSN, VolkovAV, Martynyuk TV, Nakonechnikov SN et al. Clinical Guidlines on the diagnosis and treatment of Pulmonary Hypertension. Therapeutic Archive 2014; 9:4-23.

2. Martynyuk TV et al. Pulmonary Hypertension: diagnosis and treatment. Moscow, 2018,148.

3. N.A. Cherepanova, D.V. Duplyakov, VP. Kuzmi et al. Experience of outpatient center for pulmonary hypertension in the Samara region. Complex Issues of Cardiovascular Diseases. 2018; 7 (1): 108-113. DOI: 10.17802/2306-1278-2018-7-1-108-113.

4. Montani et al. Pulmonary arterial hypertension. Orphanet Journal of Rare Diseases, vol. 8, p. 97,2013.

5. Galie N, Humbert M, Vachiery JL, et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS). EurRespir J. 2015; 46(4): 903-75.

6. Humbert M et al. Pulmonary Arterial Hypertension in France. Results from a National Registry. Am J RespirCrit Care Med 2006;173:1023-1030.

7. Escribano-Subias P et al. Survival in pulmonary hypertension in Spain: insights from the Spanish registry. EurRespir J 2012; 40: 596-603.

8. Peacock A et al. An epidemiological study of pulmonary arterial hypertension. EurRespir J 2007; 30:104-109.

9. Kirson N et al. Prevalence of pulmonary arterial hypertension and chronic thromboembolic pulmonary hypertension in the United States. Curr Med Res Opin 2011; 27:1763-1768.

10. Pepke-Zaba J, Jansa P, Kim NH, Naeije R, Simonneau G. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension: role of medical therapy. EurRespirJ. 2013;41(4):985-90. doi: 10.1183/09031936.00201612.

11. Accessibility of medical care and drug provision for patients with rare diseases in the Russian Federation: realities and ways to solve the problems (results of medical and economic research for the period 2013-2015), Moscow, 2016.

12. Chazova I. E., OA. Arkhipova, Z.S. Valiyeva, T.V. Martyniuk, S.N. Tips Pulmonary hypertension in Russia: first results of the national

I 28 I-

registry. Therapeutic Archive; 9:56-64

13. Avdeev SN et al. Pulmonary Hypertension: A Guidance for doctors. Moscow, GEOTAR-Media, 2019; 8-56.

14. The Russian Federation Government Decree No. 403 of 2012 "On the procedure for maintaining the Federal Register of persons, suffering life-threatening and chronic progressive rare diseases that reduce the life span of people or their disability and its regional segment'.

15. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. The task force for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension of the ECS and ERS, endorsed by the ISHLT. Eur Heart J 2009; 30:2493—2537.

16. Ling Y, Johnson M.K., Kiely D.G. et al. Changing demographics,epidemiology, and survival of incident pulmonary arterial hypertension: results from the pulmonary hypertension registry of the United Kingdom and Ireland. Am J RespirCrit Care Med2012; 186 (8): 790—796.

17. Badesch D.B., Raskob G.E., Elliott C.G. et al. Pulmonary Arterial Hypertension: Baseline Characteristics From the REVEAL Registry. Chest 2010; 137:376—387.

18. Shapiro S., Traiger G. L, Turner M. et al. Differences in the Diagnosis, Treatment, and Outcome of Patients With Pulmonary Arterial Hypertension Enrolled in the Registry to Evaluate Early and Long-term Pulmonary Arterial Hypertension Disease Management. Chest 2012; 141 (2): 363—373.

19. Demographic Yearbook of Russia. 2010: Stat. Sb. Rosstat. M 2010; 525.

20. BarstRJ, McGoon M, TorbickiA, Sitbon O, Krowka MJ, Olschewski H, Gaine S. Diagnosis and differential assessment of pulmonary arterial hypertension. J Am CollCardiol, 2004; 43, 40S-7S. DOI: 10.1016/j. ¡acc.2004.02.032.

21. Chazova IY, Martynyuk TV et al. Pulmonary arterial hypertension: on the way from rational diagnosis to the choice of effective drug therapy. Systemic hypertension. 2013; 10(2): 57-69.

22. Fallah F. Recent Strategies in Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension, A Review. Global Journal of Health Science, 2015; 7(4): 307-322. DOI: 10.5539/gjhs.v7n4p307

23. Taran I, Martynyuk T, Chazova I et al. Initial Riociguat Monotherapy and Transition from Sildenafil to Riociguat in Patients with Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension: Influence on Right Heart Remodeling and Right Ventricular-Pulmonary Arterial Coupling. Lung (2018) 196:745-753. https://doi.org/10.1007/ s00408-018-0160-4

24. Data of the site «Ural Federal District». Available by reference: http://uralfo.gov.ru/ (available on 29.01.2019).

25. Guha M. First-in-class guanylate cyclase stimulator approved for PAH. Nat. Biotechnol. 2013; 31:1064.

26. Stasch JP, Pacher P, Evgenov OV. Soluble guanylate cyclase as an emerging therapeutic target in cardiopulmonary disease. Circulation 2011; 123:2263-73.

27. Ghofrani HA, Voswinckel R, Gall H et al. Riociguat for pulmonary hypertension. Future Cardiol 2010; 6:155-166.

28. Hemnes AR, Champion HC. Sildenafil, a PDE5 inhibitor, in the treatment of pulmonary hypertension. Exp Rev CardiovascTher 2006; 4: 293-300.

29. M. M. Hoeper et al. Rationale and study design of RESPITE: An open-label, phase 3b study of riociguat in patients with pulmonary arterial hypertension who demonstrate an insufficient response to treatment with phosphodiesterase-5 inhibitors. RespiratoryMedicine (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j. rmed.2016.11.001

30. Ventavis drug label. LSR-005775/10,16.01.2017.

Accepted for publication: February 05,2019