Опыт ведения пациентов с легочной гипертензией в Республике Карелия Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

https://doi.org/! 0.26442/2075082Х.2019.3.190542

Практический опыт

Опыт ведения пациентов с легочной гипертензией в Республике Карелия

В.А. Рябков1-2, H.H. Везикова02, А.Н. Малыгин1, Н.В. Новожилова1, В.В. Меренков1 'ГБУЗ «Республиканская больница им. В.А. Баранова», Петрозаводск, Россия; 2ФГБОУ ВО «Петрозаводский государственный университет», Петрозаводск, Россия Hvezikov23@mail.ru

Аннотация

Легочная гипертензия (ЛГ) по результатам эхокардиографии (ЭхоКГ) является часто встречающимся состоянием в практике терапевта и нередко вызывает затруднения в определении генеза, а также дальнейшей тактики ведения. ЛГ может не только быть осложнением тяжелой сердечной недостаточности ил и хронической патологии легких, но и оказаться проявлением гораздо более редких заболеваний: легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) или хронической тромбоэмболической ЛГ (ХТЭЛГ). Своевременная диагностика ЛГ и правильная трактовка ее происхождения при современных возможностях лечения позволяют улучшить качество жизни и прогноз при ранее крайне неблагоприятной ЛАГ, а также говорить о потенциальной излечимости некоторых пациентов с ХТЭЛГ. В статье описаны принятые в регионе подходы к ведению больныхЛГ, включая этапы диагностики в поликлинике, стационаре. Представлен опыт взаимодействия между ФГБУ«НМИЦ им. В.А. Алмазова» и ГБУЗ «Республиканская больница им. В.А. Баранова» по проблемам диагностики и лечения пациентов с ЛАГ и ХТЭЛГ. Цель публикации - продемонстрировать возможности обследования и лечения пациентов с ЛГ в Республике Карелия. Ключевые слова: легочная гипертензия, легочная артериальная гипертензия,хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия, ЛАГ-специфическая терапия, риоцигуат. Для цитирования: Рябков В.А., Везикова H.H., Малыгин АН. и др. Опыт ведения пациентов с легочной гипертензией в Республике Карелия. Системные гипертензии. 2019; 16 (3): 43-52. DOI: 10.26442/2075082Х.2019.3.190542

Experience of the management of patients with pulmonary hypertension in the Republic of Karelia

[Best Practice]

Vadim A. Ryabkov1-2, Natalia N. Vezikova02, Aleksandr N. Malygin1, Natalia V. Novozhilova1, Vladimir V. Merenkov1

'Baranov Republican Hospital, Petrozavodsk, Russia;

Petrozavodsk State University, Petrozavodsk, Russia

0vezikov23@mail.ru

For citation: Ryabkov V.A., Vezikova N.N., Malygin A.N. et al. Experience of the management of patients with pulmonary hypertension in the Republic of Karelia. Systemic Hypertension. 2019; 16 (3): 43-52. DOI: 10.26442/2075082X.2019.3.190542

Abstract

Pulmonary hypertension (PH) is a common and frequent condition in the practice of a physician according to the results of echocardiography, and no longer can cause difficulties in determining the genesis, as well as further management of tactics. PH can be not only a complication of a severe heart failure or chronic lung diseases, but also be a manifestation of much more rare forms of diseases: pulmonary arterial hypertension (PAH) or chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH). Timely diagnosis of PH and the correct interpretation of its origin with the contemporary treatment options can improve the quality of life and prognosis for previously severe PAH, as well as talk about the potential curability of some patients with CTEPH. The article describes the approaches adopted in the region to treat patients with PH, including the steps of diagnosis both: outpatient and in-patient hospital. The experience of interaction between the experts of the Almazov National Medical Research center and the specialists of the Baranov Republic Hospital on the problems of diagnostics and treatment of patients with PAH and CTEPH is presented. The purpose of the publication is to demonstrate the possibilities of examination and treatment of patients with PH in the Republic of Karelia.

Key words: pulmonary hypertension, pulmonary artery hypertension, chronic thromboembolic pulmonary hypertension, PAH-specific therapy, riociguat.

Введение

Повышение давления в легочной артерии (ЛА) по результатам эхокардиографии (ЭхоКГ) является нередкой находкой и может быть признаком большого количества заболеваний, требующих дифференцированного подхода к обследованию и лечению. Согласно современной классификации, легочная гипертензия (ЛГ) делится на 5 клинических групп: 1 - легочная артериальная гипертензия (ЛАГ), 2 - ЛГ вследствие патологии левых отделов сердца, 3 - ЛГ вследствие заболеваний легких и/или гипоксии, 4 - хроническая тромбоэмболиче-ская легочная гипертензия (ХТЭЛГ) и другие варианты обструкции Л А 5 - Л Г с неясными и/или многофакторными механизмами [1].

В связи с тем, что измерение давления в ЛА (ДЛА) при ЭхоКГ может быть неточным с возможной переоценкой показателя более чем на 10 мм рт. ст. по сравнению с истинным значением, современное определение ЛГ предполагает повышение среднего ДЛА (СрДЛА)>25 мм рт. ст. в покое, по данным инва-зивной процедуры катетеризации правых отделов сердца (КПОС), выполняемой в специализированном центре [1-3].

Наиболее часто в практике терапевта встречаются пациенты клинических групп 2 и 3, обследование которых, за редким исключением, не требует КПОС, поскольку ее результаты не влияют на дальнейшую тактику ведения, и ключевым является лечение основного заболевания без назначения ЛАГ-специ-фических препаратов [1, 3]. КПОС необходима для подтверждения диагноза и определения тактики лечения больных, от-

носящихся к клиническим группам 1 и 4. В отсутствие результатов КПОС не рекомендовано назначение ЛАГ-специфиче-ских препаратов или обсуждение показаний для легочной тромбэндартерэктомии (ЛТЭЭ) [1, 4].

Дополнительные параметры гемодинамики, определяемые при КПОС, позволяют верифицировать гемодинамический тип ЛГ, что особенно важно при сочетанной патологии. Посткапиллярная ЛГ преимущественно является следствием патологии левых отделов сердца (клиническая группа 2) и сопровождается повышением давления в левом предсердии, что при КПОС определяется в виде повышения давления заклинивания легочной артерии (ДЗЛА)> 15 мм рт. ст. К прекапиллярной ЛГ относят преимущественно клинические группы 1 и 4, а также некоторые формы групп 3 и 5. В основе классической прекапиллярной ЛАГ лежит вовлечение артерий и артериол малого крута кровообращения с увеличением легочного сосудистого сопротивления (ЛСС)>3 единиц Вуда (WU) в отсутствие заинтересованности левых отделов сердца, что характеризуется ДЗЛА< 15 мм рт. ст. [1].

Основная часть

В обследовании больного ЛГ на амбулаторном этапе ведущую роль играют неинвазивные методы. С целью упорядочения диагностического пути пациента с подозрением на ЛГ терапевтам и кардиологам поликлиник Республики Карелия (РК) был предложен алгоритм, составленный на основе рекомендаций Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology - ESC) и Европейского респираторного об-

Алгоритм обследования пациента с ЛГ в РК (адаптировано из Рекомендаций ESC/ERS по диагностике и лечению ЛГ, 2015 г.). Algorithm for examination of a patient with PH in the Republic of Karelia (adapted from 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of PH).

Группа 2

Рассмотреть основные причины ЛГ

Группа 3

Симптомы/клинические признаки/данные анамнеза, предполагающие наличие ЛГ

Да

ЛГ при ЭхоКГ (высокая/промежуточная)

Симптомы, клинические признаки, факторы риска, ЭКГ, ФВД+01_С0, рентгенограмма грудной клетки, МДКТ

Нет

Поиск других причин

Нет признаков тяжелой ЛГ Да Подтверждение ЛГ групп 2,3 Да Есть признаки тяжелой

или дисфункции ПЖ ЛГили дисфункции ПЖ

У | Нет У

Лечить основное заболевание Сцинтиграфия легких (вентиляция/перфузия) Направить в экспертный центр

Да У

Вероятна ХТЭЛГ Сегментарные дефекты перфузии

У | Нет

КТ-ангиография, КПОС±ангиография ЛА КПОС: СрДЛА>25 мм рт. ст., Нет Поиск других причин

(экспертный центр) ДЗЛА< 15 мм рт. ст., ЛСС>3 \Л/11

Подтверждение ЛГ группы 4

Группа 5

СЗСТ

Анамнез

Анамнез

Лекарства, токсины

J

Тест на ВИЧ

ВИЧ

J

Наследственная ЛВОБ/ЛКГ

Идиопатическая ЛВОБ/ЛКГ

Да

Шистосомоз

Лабораторные тесты, клиника

Хронический гемолиз

Лабораторные тесты, клиника

СПЕЦИФИЧЕСКИЕ ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ТЕСТЫ

УЗИ,оценка функции печени

1-> Порто-пульмональная

Трансторакальная ЭхоКГ, чреспищеводная ЭхоКГ, МРТ

1_> Врожденный порок сердца

иЛАГ Наследственная ЛАГ

Примечание. КТ - компьютерная томография, ЛВОБ - легочная веноокклюзионная болезнь, ЛКГ - легочный капиллярный гемангиоматоз, МДКТ - мультидетекторная КТ, МРТ - магнитно-резонансная томография.

щества (European Respiratory Society - ERS) по диагностике и лечению ЛГ 2015 г. (см. рисунок), в котором определены следующие этапы обследования в поликлинике [1]:

1. Терапевт/кардиолог поликлиники:

• подозрение на ЛГ (клиника/скрининг);

• выявление признаков ЛГ при ЭхоКГ;

• оценка вероятности ЛГ, по данным ЭхоКГ;

• исключение ЛГ клинических групп 2, 3;

• выявление потенциальных причин при подозрении на ЛГ клинических групп 1,4, 5;

• подготовительные исследования для потенциальной КПОС.

2. Кардиолог поликлиники:

• оценка результатов ранее выполненных исследований;

• запись на плановую госпитализацию для окончательного решения вопроса о КПОС и выполнения процедуры.

Для более ранней диагностики ЛГ на амбулаторном этапе в регионе было предложено обратить внимание на категории предрасположенных больных, подлежащих ЭхоКГ-скринингу:

• семейный анамнез ЛАГ;

• симптомы ЛГ у пациента с системным заболеванием соединительной ткани (СЗСТ);

• пациент с патологией группы склеродермических болезней независимо от наличия симптомов ЛГ (ежегодно, по возможности в сочетании с оценкой диффузионной способности легких - ВЬСО);

• симптомы ЛГ у пациента с патологией печени;

• планируемая трансплантация печени;

• симптомы ЛГ у пациента с ВИЧ-инфекцией;

• персистирующая одышка у пациента, перенесшего тромбоэмболию ЛА, через 3 мес адекватной антикоагулянтной терапии;

• пациенты с корригированными врожденными пороками сердца (ВПС) в анамнезе.

С учетом того, что определение ДЛА по данным ЭхоКГ может

быть недостаточно точным, было предложено оперировать

понятием вероятности ЛГ (табл. 1). С целью оценки ЭхоКГ-ве-

Таблица 1. Протокол эхокардиографической оценки вероятности и тяжести ЛГ Table 1. Protocol of echocardiographic assessment of PH probability and severity.

Фамилия Возраст

Имя Дата исследования

Отчество

Параметр Значение Оценка значения Наличие признака

Пиковая скорость трикуспидальной регургитации, м/с <2,8 или не определяется

2,9-3,4

>3,4

ПЖ/левый желудочек, базальный диаметр >1,0 А

Индекс эксцентричности левого желудочка >1,1 А

Время ускорения легочного кровотока, мс <105 В

Среднесистолический зубец (допплер в выходном отделе ПЖ) Определяется В

Скорость ранней диастолической легочной регургитации, м/с >2,2 В

Диаметр ЛА, мм >25 С

Диаметр нижней полой вены, мм >21 С

Инспираторный коллапс нижней полой вены, % <50% при глубоком вдохе или <20% при спокойном вдохе

Площадь ПП в конце систолы, см2 >18 С

TAPSE

Перикардиальный выпот Определяется

Оценка вероятности ЛГ

Эхокардиографическая вероятность ЛГ Пиковая скорость трикуспидальной регургитации, м/с Наличие признаков как минимум из двух различных категорий А/В/С

Низкая <2,8 или не определяется Нет

Промежуточная <2,8 или не определяется Да

2,9-3,4 Нет

Высокая 2,9-3,4 Да

>3,4 Не требуется

Врач_

Таблица 2. Тактика ведения пациентов с подозрением на ЛГ на амбулаторном этапе в зависимости от эхокардиографической вероятности и клинической ситуации

Table 2. Management of patients with suspected PH at an outpatient stage depending on the echocardiographic probability and clinical situation.

Эхокардиографическая вероятность ЛГ Клиническая ситуация

Низкая Симптомные больные Бессимптомные больные

Факторы риска или состояния, ассоциированные с ЛАГ или ХТЭЛГ Факторы риска или состояния, ассоциированные с ЛАГ или ХТЭЛГ

Нет Есть Нет Есть

Поиск других причин симптоматики ЭхоКГ через 6 мес. При отчетливой отрицательной динамике ЛГ тактика обследования соответствует промежуточной/высокой вероятности ЛГ Дополнительных действий не требуется ЭхоКГ через 6-12 мес. При отчетливой отрицательной динамике ЛГтактика обследования соответствует промежуточной/высокой вероятности Л Г

Промежуточная или высокая По результатам обследования установлена патология легких или левых отделов сердца, объясняющая наличие ЛГ и уровень ДЛА (клинические группы 2,3)

Нет Да

Обследование на предмет возможной причины ЛГ (клинические группы 1,4,5) Обследование, лечение по поводу выявленной патологии легких или левых отделов сердца

Консультация специалиста РБ в зависимости от предполагаемого генеза ЛГ

Кардиолог ЛАГ, ХТЭЛГ, непропорционально высокая ЛГ при патологии левых отделов сердца

Ревматолог ЛАГ-СЗСТ

Пульмонолог ХТЭЛГ, непропорционально высокая ЛГ при патологии легких

роятности ЛГ к основному заключению предусмотрен локальный протокол (табл. 1), включающий дополнительные параметры и критерии их оценки в соответствии с рекомендациями ESC/ERS [1]. Данный протокол предложено заполнять в отсутствие очевидной патологии левых отделов сердца или заболеваний легких, объясняющих имеющуюся ЛГ. Тактика дальнейшего ведения в зависимости от ЭхоКГ-вероятности ЛГ и клинической ситуации представлена в табл. 2. В случае, если специалист отделения функциональной диагностики амбулаторного учреждения не определяет дополнительные ЭхоКГ-параметры, терапевтам поликлиник рекомендовано обращать особое внимание на пациентов с расчетным систолическим ДЛА>50 мм рт. ст. и признаками увеличения/гипертрофии правых отделов сердца.

В случае промежуточной/высокой вероятности ЛГ, по данным ЭхоКГ, с целью выделения больных клинических групп 2, 3, которым не потребуется КПОС и ЛАГ-специфиче-ская терапия, на амбулаторном этапе рекомендован следующий набор исследований:

• оценка наличия симптомов и анамнестических данных, предполагающих определенный характер ЛГ;

• клинический анализ крови, лейкоцитарная формула, скорость оседания эритроцитов;

• электрокардиография (ЭКГ);

• рентгенограмма органов грудной полости;

• оценка функции внешнего дыхания (ФВД): спирография, бодиплетизмография, оценка диффузионной способности легких [1, 3].

В случае установления патологии легких или левых отделов сердца, объясняющей наличие ЛГ и степень повышения ДЛА (клинические группы 2, 3), дальнейшее обследование и лечение основного заболевания осуществляется терапевтом поликлиники. Пациенты, не отнесенные к клиническим группам 2, 3, направляются на следующий этап амбулаторного обследования, предполагающий выявление причин ЛГ и подготовку к возможной КПОС:

• кровь на аспартатаминотрансферазу (ACT), аланинамино-трансферазу (АЛТ), билирубин;

• кровь на калий, натрий, креатинин, мочевую кислоту;

• кровь на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ);

• кровь на HBsAg, антитела HCV;

• кровь на тиреотропный гормон, свободный Т4;

• кровь на антинуклеарный фактор, антитела к двуспираль-нойДНК;

• ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости;

• спиральная компьютерная томография (СКТ) с контрастированием ЛА;

• осмотр ревматолога при подозрении на СЗСТ. Результаты обследования позволяют заподозрить вариант

ЛГ, в соответствии с которым кардиолог поликлиники направляет больного на консультативный осмотр специалистов ГБУЗ «Республиканская больница им. В.А. Баранова» (РБ): кардиолога (ЛАГ, ХТЭЛГ, непропорционально высокая ЛГ при патологии левых отделов сердца), ревматолога (ЛАГ, ассоциированная с СЗСТ - ЛАГ-СЗСТ), пульмонолога (ХТЭЛГ, непропорционально высокая ЛГ при патологии легких). Дальнейший диагностический поиск продолжается в специализированном отделении круглосуточного или дневного стационара РБ (кардиологическое, ревматологическое, пульмонологическое) в зависимости от предполагаемого варианта ЛГ.

В РК не выполняется вентиляционно-перфузионная сцинти-графия легких, проведение которой предусмотрено для верификации/исключения ХТЭЛГ [1, 4, 5]. По этой причине специалисты в регионе ориентируются на результаты СКТ с контрастированием ЛА, принимая во внимание недостаточную чувствительность и специфичность метода в отношении ХТЭЛГ [6-8]. В связи с тем, что до 1 /2 пациентов с ХТЭЛГ не имеют в анамнезе указаний на перенесенную тромбоэмбо-

лию ЛА, любой больной, обследующийся в связи с ЛГ, должен расцениваться как потенциальный пациент с ХТЭЛГ [7,9]. СКТ с контрастированием ЛА выполняется всем пациентам, проходящим обследование в стационаре по поводу ЛГ.

Всем пациентам, обследуемым по поводу ЛГ в стационаре, выполняется трансторакальная ЭхоКГ с заполнением дополнительного протокола (см. табл. 1), а при подозрении на ВПС - также и чреспищеводная ЭхоКГ. Все исследования пациентов выполняются по возможности на одном аппарате одним специалистом, хорошо владеющим навыками оценки дополнительных ЭхоКГ-параметров. По результатам обследования принимается решение о необходимости КПОС. В РБ процедура КПОС выполняется врачом анестезиологом-реанима-тологом, имеющим регулярную практику в условиях службы сердечно-сосудистой хирургии, на территории отделения анестезиологии-реанимации стационара. Все процедуры выполняются одним специалистом, строго соблюдающим стандартную методику измерения показателей гемодинамики. В ходе КПОС обязателен забор крови на анализ газов из периферической артерии, центральной вены, ЛА, а при подозрении на шунтирующие потоки - также из правого предсердия (ПП) и правого желудочка (ПЖ). Величина сердечного выброса (СБ) оценивается по методу Фика. Измеряемые и расчетные результаты исследования вносятся в локальный протокол КПОС (табл. 3).

В ходе КПОС пациентам с идиопатической ЛАГ (иЛАГ), наследственной ЛАГ, а также ЛАГ, ассоциированной с приемом лекарств, принято выполнение вазореактивного теста (ВРТ). Рекомендованными ESC/ERS препаратами для проведения ВРТ являются оксид азота (N0), эпопростенол и аденозин. Имеются данные о возможности использования для ВРТ ингаляционного илопроста [1]. Положительный ВРТ (снижение СрДЛАМО мм рт. ст. с достижением абсолютных значений СрДЛА<40 мм рт. ст. при увеличенных или неизмененных показателях СБ) говорит о вероятном ответе на длительное лечение высокими дозами блокаторов медленных кальциевых каналов (БМКК) и является единственным основанием для назначения БМКК [1, 3]. Потенциальными ответчиками на длительную терапию высокими дозами БМКК являются не более 10-25% пациентов. В связи с небольшим количеством диагностических КПОС в РБ отсутствуют лекарственные препараты для проведения ВРТ, и назначение БМКК при верифицированной ЛАГ не практикуется.

Каждый пациент с подтвержденным диагнозом ЛАГ, ХТЭЛГ, в соответствии с рекомендациями ESC/ERS 2015 г., должен быть отнесен к тому или иному функциональному классу (ФК) по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в зависимости от переносимости физических нагрузок. ФК является одним из наиболее сильных предикторов выживаемости [1, 4, 10]. Для объективизации функциональной оценки и динамического наблюдения в РБ традиционно используется тест 6-минутной ходьбы (T6X), результаты которого вносятся в локальный протокол (табл. 4).

Окончательные результаты обследования больного обсуждаются командой специалистов РБ в составе главного внештатного терапевта РК, заведующего кардиологическим отделением, врача-кардиолога, курирующего пациентов с ЛАГ и ХТЭЛГ, врача отделения функциональной диагностики, врача-анестезиолога-реаниматолога, врача-ревматолога (при наличии СЗСТ), заведующего пульмонологическим отделением (при наличии ХТЭЛГ или сопутствующей патологии легких). Диагностическое представление и планируемая тактика ведения оформляются в виде эпикриза, который с результатами обследования в электронном виде направляется для консультации в НИО некоронарогенных заболеваний сердца ФГБУ <-НМИЦ им. В.А. Алмазова». На основании заключения специалистов федерального центра больной начинает согласованное лечение в РК или направляется для дополнительных исследований в ФГБУ <-НМИЦ им. В.А. Алмазова» с оформлением направительных документов от РБ.

Таблица 3. Протокол КПОС Table 3. RHC Protocol

Ф.И.О. пациента

Дата рождения Возраст пациента

Рост, см т,°с Дата катетеризации

Масса тела, кг Hb, г/л Время катетеризации

Ф.И.О. врача

Исследуемый параметр Норма Исходные данные ВРТ

АД систолическое/АД среднее/АД диастолическое, мм рт. ст.

ДЛА систолическое/СрДЛА/ДЛА диастолическое, мм рт. ст. 15-30/9-19/4-12

ДЗЛА, мм рт. ст. 4-12

ТПГ, мм рт. ст.

Диастолический градиент, мм рт. ст.

Давление в ПП, мм рт. ст. 0-10

Давление в ПЖ, мм рт. ст. 15-30/0-8

ЧСС, уд/мин

СВ, л/мин 4-7

СИ, л/мин/м2 2,8-4,2

ОПСС, динхсхсм5 800-1200

ОПСС, \Л/и 10-15

ЛСС, динхсхсм5 50-150

ЛСС, \Л/и 0,6-1,8

Пульсоксиметрия, Бр02, % 95-98

Центральная вена, Бу02, % 68-77

ПП, Бу02, %

ПЖ, Бу02, %

ЛА, Бу02, %

Периферическая артерия, Ба02, % 95-99

СИ=СВ/ППТ, л/мин/м2

(ЭПСС=80х(среднее системное АД-среднее давление ПП)/СВ;

ЛСС=80х(СрДЛА-ДЗЛА)/СВ=80хТПГ/СВ;

ТПГ=СрДЛА-ДЗЛА;

Диастолический градиент=ДЛАдиастолическое-ДЗЛА

Примечание. НЬ - гемоглобин крови, АД - артериальное давление, ЧСС - частота сердечных сокращений, ОПСС - общее периферическое сопротивление сосудов (динхсхсм5, \Л/их80), СИ - сердечный индекс, ППТ - площадь поверхности тела (м2), ТПГ - транспульмональный градиент.

Таблица 4. Протокол Т6Х Table 4. Т6Х Protocol

Исходно При завершении

Время

АД, мм рт. ст.

ЧСС, уд/мин

Бр02, %

Оценка одышки по шкале Борга, балл Максимальная 10 Максимальная 10

Очень, очень тяжелая 9 Очень, очень тяжелая 9

8 8

Очень тяжелая 7 Очень тяжелая 7

6 6

Тяжелая 5 Тяжелая 5

Несколько тяжелая 4 Несколько тяжелая 4

Умеренная 3 Умеренная 3

Легкая 2 Легкая 2

Очень легкая 1 Очень легкая 1

Очень, очень легкая 0,5 Очень, очень легкая 0,5

0 0

Расстояние по результатам теста, м

Причины преждевременного завершения теста

Таблица 5. Схема наблюдения пациента с ЛАГ (адаптировано из Рекомендаций ESC/ERS по диагностике и лечению ЛГ, 2015 г.) Table 5. Monitoring of the patients with PAH (adapted from 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of PH)

Исходно Каждые 3-6 меса Каждые 6-12 меса Через 3 мес после изменений в терапии' При клиническом ухудшении

Медицинский осмотр и определение ФК по ВОЗ + + + + +

ЭКГ + + + + +

ТбХ/шкала Борга + + + + +

Кардиореспираторное тестирование + + +е

ЭхоКГ + + + +

Лабораторные тесты (базовый)ь + + + + +

Лабораторные тесты (расширенный)' + + +

Газы артериальной крови11 + + + +

КПОС + +е +е

аИнтервалы зависят от потребности пациента; ьклинический анализ крови, международное нормализованное отношение (терапия варфарином), биохимический анализ крови, креатинин, калий, натрий, АСТ/АЛТ (терапия АРЭ), билирубин, BNP/NT-proBNP; 'тиреотропный гормон, тропонин, мочевая кислота, обмен железа (железо, ферритин, растворимый рецептор трансферрина); Артериальная или артериальная капиллярная кровь, возможно определение Sp02 у стабильных больных; Необходимо рассмотреть возможность выполнения; 'выполняется с регулярными интервалами в ряде центров.

Intervals depend on the patient needs; bclinical blood test, international normalized ratio (warfarin therapy), biochemical blood test, creatinine, potassium, sodium, AST/ALT (therapy with ERAs), bilirubin, BNP/NT-proBNP; 'thyroid-stimulating hormone, troponin, uric acid, iron metabolism (iron, ferritin, soluble transferrin receptor); darterial or arterial capillary blood; possible determination of Sp02 in stable patients; eit is necessary to consider the possibility of implementation; 'runs at regular intervals at a number of centers.

Таблица 6. Оценка прогноза (адаптировано из Рекомендаций ESC/ERS по диагностике и лечению ЛГ, 2015 г.) Table 6. Prognosis assessment (adapted from 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of PH)

Прогностический признак (предполагаемая смертность в течение года) Низкий риск (<5%) Средний риск (5-10%) Высокий риск (>10%)

Клинические признаки правожелудочковой сердечной недостаточности Отсутствуют Отсутствуют Присутствуют

Прогрессирование симптомов Нет Медленное Быстрое

Синкопе Нет Редкие при тяжелой нагрузке или в ортостазе Повторные при повседневной или незначительной нагрузке

ФК по ВОЗ 1,И III IV

Т6Х, м >440 165-440 <165

пиковое мл/мин/кг >15 11-15 <11

Кардиореспираторное тестирование V02 % от должного >65 35-65 <35

VE/VC02 slope <36 36-44,9 >45

BNP/NT-proBNP BNP, нг/л <50 50-300 >300

NT-proBNP, нг/л <300 300-1400 >1400

ЭхоКГ площадь ПП, см2 <18 18-26 >26

выпот в полости перикарда Нет Нет или минимальный Да

давление в ПП, мм рт. ст. <8 8-14 >14

Гемодинамика (при КПОС) СИ, л/мин/м2 >2,5 2,0-2,4 <2,0

Sv02, % >65 60-65 <60

Терапия ЛАГ включает общие мероприятия, неспецифическую медикаментозную терапию, специфическое лекарственное лечение. В основе патогенеза ЛАГ лежат эндотелиальная дисфункция, гипертрофия медии, пролиферация и фиброз интимы, воспаление и локальные микротромбозы сосудов с прогрессирующей облитерацией легочного сосудистого русла и формированием плексогенной артериопатии. Причиной и следствием этих патологических процессов служит дисбаланс между эндогенными вазодилатирующими медиаторами, препятствующими развитию легочно-сосудистой болезни (N0, простациклин) и вазоконстрикторными медиаторами, потенцирующими ее (эндотелии, тромбоксан, серото-нин) [1,4, 11]. Современное лечение ЛАГ предполагает воздействие на три патогенетические мишени, вовлеченные в развитие и прогрессирование ЛАГ, - это активация системы эндоте-лина-1, дефицит эндогенного простациклина и N0 [4]. Исходя из клинической ситуации, ЛАГ-специфическая терапия выбирается среди доступных в России препаратов четырех классов: ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (иФДЭ-5), стимуляторы растворимой гуанилатциклазы (рГЦ), антагонисты рецепторов эндотелина (АРЭ), аналоги простациклина [3,11-13].

Эндотелиальная дисфункция при ЛАГ характеризуется уменьшением образования вазодилататоров и антипролиферативных соединений, таких как N0 и простациклин. N0 - короткоживу-щий реактивный газ с высокой проникающей способностью, вырабатываемый из Ь-аргинина с участием МО-синтазы, участвующий в регуляции образования вазоконстрикторов, ростовых факторов в эндотелии сосудов и вызывающий вазодилата-цию, а также ингибирование активации тромбоцитов и пролиферации гладкомышечных клеток сосудистой стенки [14,15].

Одним из основных факторов патогенеза ЛГ считается уменьшение содержания МО-синтаз в эндотелии. Существенное повышение в легких концентрации асимметричного диметилар-гинина, являющегося наиболее значимым ингибитором МО-синтазы, а также снижение экспрессии МО-синтазы могут объяснять уменьшение содержания эндогенного N0 [4,11].

Ключевым рецептором эндогенного N0 является рГЦ, стимуляция которой увеличивает образование сигнальной молекулы циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), регулирующего многие физиологические и патофизиологические функции сосудов. цГМФ не только вызывает вазодилатацию вследствие релаксации гладкомышечных клеток средней оболочки, но и препятствует процессам пролиферации, фиброза и воспаления.

При сниженной концентрации эндогенного N0, а также разрушении цГМФ изоферментами ФДЭ эффективность препаратов группы иФДЭ-5 при ЛАГ может оказаться недостаточной (по некоторым данным до 6096 пациентов не отвечают на терапию иФДЭ-5). В связи с этим было высказано обоснованное предположение о целесообразности назначения стимуляторов рГЦ больным ЛАГ, не отвечающим на терапию иФДЭ-5. Стимулятор рГЦ - риоцигуат - обладает двойным механизмом действия: способствует повышению синтеза цГМФ посредством прямой стимуляции рГЦ, подобно N0, но независимо от него, а также сенсибилизирует рГЦ к эндогенному N0 путем стабилизации связи МО-рГЦ. Восстановление естественного метаболического пути МО-рГЦ-цГМФ вызывает увеличение продукции цГМФ. Способность риоцигуата стимулировать синтез цГМФ в условиях дефицита N0, часто наблюдаемого при ЛАГ, является потенциальным преимуществом перед иФДЭ-5 [15].

До последнего времени практика назначения начальной комбинированной терапии ЛАГ-специфическими препаратами в РК не была распространена. Обновленные рекомендации консенсусной конференции в Кельне (2018 г.) предполагают в качестве стандарта лечения впервые диагностированных пациентов с «классическими» формами ЛАГ, преимущественно молодых больных без значимых (серьезных) сердеч-но-легочных коморбидных состояний/заболеваний, использовать начальную комбинированную терапию. Назначение

препаратов в качестве монотерапии более не считается оптимальным подходом у таких пациентов. Таким образом, пациенту с вновь диагностированной «классической» ЛАГ низкого или промежуточного риска должна быть назначена двойная пероральная комбинированная терапия АРЭ+иФДЭ-5 или АРЭ+стимуляторы рГЦ соответственно [16].

Окончательное решение по таргетной терапии больных ЛАГ согласовывается со специалистами федерального центра, оформляется в виде ходатайства на имя министра здравоохранения РБ за подписью сотрудников РБ: главного внештатного терапевта РК, заместителя главного врача по терапевтической части, заведующего кардиологическим отделением, врача-кардиолога, курирующего пациентов с ЛАГ и ХТЭЛГ, заведующего ревматологическим отделением (при наличии ЛАГ-СЗСТ), заведующего пульмонологическим отделением (при наличии ХТЭЛГ).

Финансирование лекарственного обеспечения больных ЛГ осуществляется в рамках ведомственной целевой программы, утвержденной приказом Минздрава РК от 24 декабря 2015 г. №2504 «Предупреждение инвалидизации населения Республики Карелия». Подпрограмма «Лекарственное обеспечение пациентов с орфанными заболеваниями» позволяет проводить ЛАГ-специфическую терапию пациентам с иЛАГ. Благодаря подпрограмме «Отдельные мероприятия, направленные на обеспечение лекарственными препаратами граждан при хронических заболеваниях (состояниях), угрожающих жизни» ЛАГ-специфическая терапия назначается также при других формах ЛАГ и ХТЭЛГ [17].

Отличительной чертой ХТЭЛГ является возможность достичь у большинства подходящих (операбельных) пациентов значительного улучшения гемодинамики и клинического состояния по результатам оперативного лечения - ЛТЭЭ. Нормализация гемодинамики у пациентов, перенесших ЛТЭЭ, может сопровождаться обратным ремоделированием ПЖ и восстановлением его функции, что значимо улучшает функциональный статус и прогноз [1,4,13].

В связи с тем, что принятые в мировой практике методы хирургических вмешательств при ХТЭЛГ не выполняются в РК, больные, нуждающиеся в таком лечении, направляются в федеральные центры. Все пациенты с ХТЭЛГ обсуждаются на предмет возможности проведения оперативного лечения со специалистами ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова». Результаты СКТ для консультации направляются в федеральную клинику через центр телекоммуникации РБ. В случае отсутствия возможности оперативного лечения ХТЭЛГ в ФГБУ «НМИЦ им. В .А. Алмазова» больные обсуждаются со специалистами второго референтного центра (ФГБУ «НМИЦ им. акад. Е.Н. Мешал-кина»). При признании пациента неоперабельным в двух федеральных центрах ЛГ или наличии персистирующей/резиду-альной ЛГ после проведенного оперативного лечения решение по таргетной медикаментозной терапии оформляется в виде ходатайства на имя министра здравоохранения РК. Рекомендованным препаратом в лечении таких пациентов является стимулятор рГЦ риоцигуат как препарат 1-й линии, клинические исследования которого продемонстрировали эффективность и безопасность лечения пациентов с некоторыми формами ХТЭЛГ [1, 4, 7,8,11,16,18, 19].

Регулярное наблюдение пациентов, получающих ЛАГ-спе-цифическую терапию, в РК осуществляется врачом-кардиоло-гом или терапевтом поликлиники по месту жительства. Одновременно пациенты периодически осматриваются врачом-кардиологом РБ, курирующим больных ЛАГ и ХТЭЛГ, с которым каждый из пациентов имеет постоянную возможность связаться по телефону при ухудшении самочувствия или возникновении трудностей в получении лекарственных препаратов. В определении кратности и плана визитов специалисты РБ стараются придерживаться рекомендаций ESC/ERS 2015 г. (табл. 5), что бывает затруднительно в отношении пациентов, проживающих в отдаленных районах [1]. Каждый пациент осматривается по возможности не менее двух раз в год.

Таблица 7. Характеристики больных ЛГ (2015-2018 гг.) Table 7. Characteristics of patients with PH (2015-2018)

Вариант Первая КПОС Первый визит Терапия Последний визит

ЛГ дата дата BNP, нг/л NT-proBNP, нг/л Т6Х, м дата BNP, нг/л NT-proBNP, нг/л Т6Х, м

ЛАГ-СЗСТ 01.2014 04.2016 <300 405 А+С 12.2018 <300 МИ

ЛАГ-СЗСТ 06.2014 01.2016 300-1400 435 Р 06.2018 <300 465

ЛАГ-ВПС 2000 06.2016 <50 МИ Б 11.2018 <300 МИ

ЛАГ-ВПС 2002 10.2017 <50 415 M 11.2018 нд нд 405

иЛАГ 07.2011 03.2016 <300 470 Р 08.2018 <300 510

иЛАГ 10.2012 05.2016 <300 480 С 10.2018 <50 515

иЛАГ 07.2015 07.2015 300-1400 405 С 10.2018 <300 370

иЛАГ 04.2012 05.2018 <300 460 С+Б (С+М) 10.2018 50-300 480

иЛАГ 01.2014 05.2015 <300 610 С+А+И 11.2018 нд нд 460

ХТЭЛГ (без ЛТЭЭ) 08.2014 08.2017 50-300 445 С (С+М) 10.2018 >300 405

ХТЭЛГ (с ЛТЭЭ) 04.2016 04.2016 >1400 260 Р 10.2018 >300 440

Примечание. А - амбризентан, Б - бозентан, И - илопрост, Р - риоцигуат, С - силденафил, М - мацитентан, МИ - малоинформативный тест (сопутствующие состояния, не позволяющие адекватно выполнить Т6Х), НД - нет данных.

Во время диспансерно-динамического наблюдения рекомендуется проведение КПОС с оценкой функции ПЖ, изменения которой могут быть маскированными у клинически стабильных пациентов [10], однако в PK не практикуется регулярное выполнение КПОС с частотой, предложенной европейскими коллегами. Оценка эффективности ЛАГ-специфиче-ской терапии основывается на неинвазивных исследованиях - динамика симптомов, Т6Х, показателя натрийуретиче-ского пептида (BNP) или N-концевого предшественника BNP (NT-proBNP), параметров ЭхоКГ, включая размеры правых отделов сердца, TAPSE (систолическое движение плоскости кольца трикуспидального клапана) и наличие выпота в полости перикарда [20, 21]. Вопрос о коррекции терапии решается на основании принадлежности пациента к определенной группе годового риска смертности (табл. 6). Целью терапии ЛАГ в РБ является стабилизация состояния пациента на удовлетворительном клиническом уровне (I или II ФК по ВОЗ) без признаков ПЖ-недостаточности [1,4,11].

Ведение регистра больных ЛГ осуществляется специалистами РБ с мая 2015 г., в него вошли не только первично выявленные случаи ЛАГ и ХТЭЛГ, но и пациенты, уже получающие ЛАГ-спе-цифическую терапию. К началу 2019 г. в РБ под регулярным наблюдением находятся 12 пациентов. Одышка является наиболее частым и ранним симптомом заболевания - отмечалась всеми больными в дебюте заболевания. В среднем с момента появления одышки (первых симптомов манифестации заболевания) до выполнения КПОС (за исключением случаев ВПС) проходило около 2-3 лет, что достаточно много при медиане выживаемости пациентов с иЛАГ 2,8 года без таргетной терапии [4, 22-24]. Все ходатайства о назначении ЛАГ-специфиче-ской терапии, поданные за время ведения регистра больных ЛГ, были удовлетворены в полном объеме, в том числе в отношении и пациентов, страдающих отличными от иЛАГ формами ЛГ.

Динамика некоторых прогностических признаков за время наблюдения больных представлена в табл. 7. За период наблюдения и лечения с 2015 по 2018 г. скончались 4 пациента, по-

лучавшие ЛАГ-специфическую терапию. Из них 3 больных ЛАГ в возрасте 58-60 лет с исходным III ФК по ВОЗ (ЛАГ-СЗСТ - 2, ЛАГ-ВПС - 1): в 2 случаях из 3 причиной смерти стала тяжелая бактериальная инфекция дыхательных путей. В 4-м случае смерть пациента с ХТЭЛГ наступила от внутричерепной геморрагии на фоне сосудистой мальформации при целевых значениях международного нормализованного отношения спустя 1 год после эффективной ЛТЭЭ, выполненной в ФГБУ <-НМИЦ им. В.А. Алмазова» (динамика в сроки 3 мес до/после операции: №Г-ргоВ№ - 1718,0-99,4 пг/мл, Т6Х -190-510 м, расчетное систолическое ДЛА при ЭхоКГ -110-38 мм рт. ст., ПЖ - 46-38 мм).

Обсуждение

Опыт ведения пациентов с ЛГ в РК подтверждает трудности ранней диагностики по причине неспецифичности начальных симптомов [1, 11, 13]. Период от манифестации заболевания до установления окончательного диагноза в РК составляет около 2-3 лет. Наиболее частым и ранним проявлением ЛАГ и ХТЭЛГ является одышка [1, 24]. В связи с ведущей ролью первичного звена в выявлении случаев ЛАГ и ХТЭЛГ представляется целесообразной разработка локальных алгоритмов обследования и ведения больных ЛГ в зависимости от диагностических и лечебных возможностей региона, в том числе с указанием перечня состояний, требующих ЭхоКГ-скрининга ЛГ.

В связи с тем, что основным неинвазивным методом диагностики ЛГ является ЭхоКГ, важной становится информированность специалистов отделений функциональной диагностики и клиницистов относительно специфических параметров в оценке и вероятностном характере заключения при констатации повышения расчетного ДЛА.

Достоверная верификация ЛГ основана на результатах инва-зивной процедуры КПОС, осуществляемой в специализированном центре [1, 11, 14]. Выявленное при ЭхоКГ повышение ДЛА объяснимое имеющейся патологией левых отделов сердца или легких, как правило, не предполагает выполнение

КПОС, назначения ЛАГ-специфической терапии, но требует лечения основного заболевания. В то же время КПОС необходима для подтверждения ЛАГ и ХТЭЛГ после исключения всех возможных более распространенных форм ЛГ [11]. Причина повышения ДЛА по данным КПОС, должна быть установлена в ходе дополнительного обследования. иЛАГ в структуре ЛАГ является диагнозом исключения, и об этом следует помнить, когда ведутся дифференциальные поиски среди ассоциированных форм ЛАГ (ВИЧ, ВПС, СЗСТ) [4].

Современные ЛАГ-специфические препараты для лечения некоторых форм ЛАГ позволяют улучшить функциональное состояние организма, гемодинамические и лабораторные показатели. Примечательно, что их применение ассоциировано с достаточно высокими цифрами выживаемости пациентов, что подтверждает ряд клинических исследований и регистров [25]. Решение вопроса о назначении высоких доз БМКК осуществляется только на основании положительных результатов ВРТ в ходе КПОС (иЛАГ, наследственная ЛАГ, ЛАГ, ассоциированная с приемом лекарств) [1, 4].

Прогрессирующее сосудистое ремоделирование, лежащее в основе патогенеза ЛАГ и ХТЭЛГ, приводящее к необратимым изменениям в сосудистой стенке и неуклонно ухудшающемуся качеству жизни пациентов, привело к пересмотру подходов к ЛАГ-специфической терапии [1, 14, 22]. ЛАГ-специфическая монотерапия более не считается оптимальным подходом для

лечения пациентов с впервые выявленной ЛАГ. Рекомендации консенсусной конференции в Кельне (2018 г.) определяют в качестве стартовой комбинированную (двойную/тройную) терапию для молодых пациентов и монотерапию для пожилых больных с тяжелой сопутствующей патологией. Одновременно предусмотрена возможность смены препарата группы иФДЭ-5 на стимулятор рГЦ на индивидуальной основе, что в ряде случаев может являться оптимальным подходом, в сравнении с эскалацией терапии [16, 21].

ХТЭЛГ является потенциально излечимой формой ЛГ, а оперативное лечение является основным методом. К сожалению, в большом числе случаев оперативное лечение ХТЭЛГ по разным причинам выполнено быть не может [14, 26, 27]. Весьма обнадеживают результаты назначения ЛАГ-специфических препаратов пациентам с ХТЭЛГ [13]. Следует отметить, что риоцигуат на сегодняшний день является единственным таб-летированным ЛАГ-специфическим препаратом для перо-рального приема, который зарегистрирован в России и имеет прописанные в инструкции показания для терапии пациентов с неоперабельной ХТЭЛГ или персистирующей/рецидиви-рующей ХТЭЛГ после оперативного лечения [28].

Конфликт интересов. Публикация при поддержке АО <• Байер».

Conflict of interests. Publication with the support of Bayer.

Литература/References

1. Galie N, Humbert M,VachieryJL et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS). Eur Respir J 2015; 46(4): 903-75.

2. Dunlap B,Weyer G. Pulmonary hypertension: diagnosis and treatment. Am Fam Physician 2016; 94 (6): 463-9.

3. Hoeper M, Ghofrani H-A, Grunig E et al. Pulmonary hypertension. Dtsch Arztebl Int 2017; 114:73-84.

4. МартынюкТ.В. Легочная гипертензия: диагностика и лечение. M., 2018. [MartynyukT.V. Pulmonary hypertension: diagnostics and treatment. Moscow, 2018 (in Russian).]

5. Ghofrani H A et al. Riociguat for the Treatment of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. N Engl J Med 2013; 369:319-29.

6. Gopalan D, DelcroixM, Held M. Diagnosis of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir Rev 2017; 26:160108.

7. Mahmud E, Madani M, Kim N et al. Chronicthromboembolic pulmonary hupertension. Evolving therapeutic approaches for operable and inoperable disease. J Am Coll Cardiol 2018; 71:2468-86.

8. Pepke-Zaba J, Ghofrani HA, Hoeper M. Medical management of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir Rev 2017; 26:160107.

9. Simonneau G,Torbicki A, Dorfmuller P, Kim N.The pathophysiology of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir Rev 2017; 26:160112.

10. Gaine S, McLaughlin V. Pulmonary arterial hypertension: tailoring treatment ti risk in the current era. Eur Respir Rev 2017; 26:170095.

11. Легочная гипертензия. Клинические рекомендации. 2016 г. Российское медицинское общество по артериальной гипертонии. КР158. http://cr.rosminzdrav.rU/#Vrecomend/136 [Legochnaia gipertenziia. Klinicheskie rekomendatsii. 2016 g. Rossiiskoe meditsinskoe obshchestvo po arterial'noi gipertonii. KR158. http://cr.rosminzdrav.ru/#!/recomend/136 (in Russian).]

12. Данные ГРЛС: http://grls.rosminzdrav.ru (доступно по состоянию на 01.12.2018 г.).

[Dannye GRLS: http://grls.rosminzdrav.ru (dostupno po sostoianiiu па 01.12.2018 g.) (in Russian).]

13. Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия. Клинические рекомендации. Российское медицинское общество по артериальной гипертонии. 2016. КР159. http://cr.rosminzd-rav.ru/#!/recomend/137

[Khronicheskaia tromboembolicheskaia legochnaia gipertenziia. Klinicheskie rekomendatsii. Rossiiskoe meditsinskoe obshchestvo po arterial'noi gipertonii. 2016. KR159. http://cr.rosminzdrav.ru/#!/ recomend/137 (in Russian).]

14. Чазова И.Е., МартынюкТ.В. Легочная гипертензия. M.: Практика, 2015.

[Chazova I.E., MartyniukT.V. Pulmonary hypertension. Moscow: Praktika, 2015 (in Russian).]

15. Шмальц A.A., Горбачевский C.B. Биохимический путь оксида азота в терапии легочной артериальной гипертензии и результаты исследования RESPITE. Системные гипертензии. 2018; 15 (2): 72-6. D01:10.26442/2075-082Х J 5.2

[Shmalts А.А., Gorbachevsky S.V. Nitrogen oxide biochemical pathway in pulmonary arterial hypertension therapy and REPLACE trial results. Systemic Hypertension. 2018; 15 (2): 72-6. DOI: 10.26442/2075-082XJ 5.2 (in Russian).]

16. Hoeper MM et al. Targeted therapy of pulmonary arterial hypertension: Updated recommendations from the Cologne Consensus Conference 2018. Int J Cardiol 2018; 272S: 37-45. https://d0i.0rg/l 0.1016/j.ijcard.2018.08.082

17. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Республики Карелия от 24 декабря 2015 г. №2504 «Об утверждении ведомственной целевой программы "Предупреждение инвалидиза-ции населения Республики Карелия" на 2016-2018 годы», http://base.garant.ru/23126478/#friends

[Prikaz Ministerstva zdravookhraneniia i sotsial'nogo razvitiia Respubliki Kareliia ot 24 dekabria 2015 g. №2504 "Ob utverzhdenii vedomstvennoitselevoi programmy "Preduprezhdenie invalidi-zatsii naseleniia Respubliki Kareliia" na 2016-2018 gody1. http://base.garant.ru/23126478/#friends (in Russian).]

18. Jenkins D, Madani M, Fadel E et al. Pulmonary endarterectomy in the management of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir Rev 2017; 26:150111.

19. Simonneau G et al. Riociguat for the treatment of chronicthromboembolic pulmonary hypertension: a long-term extension study (CHEST-2). Eur Respir J 2015; 45:1293-302.

20. Stepnowska E, Lewicka E, Dabrowska-Kugacka A et al. Prognostic factors in pulmonary hypertension: literature review. Adv Clin Exp Med 2017; 26 (3): 549-53.

21. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Рева-цио. Регистрационный номер:ЛП-000197.

[Instruktsiia po primeneniiu lekarstvennogo preparata dlia meditsinskogo primeneniia Revatsio. Re-gistratsionnyi nomer: LP-000197 (in Russian).]

22. Авдеев C.H. и др. Легочная гипертензия: руководство для врачей. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019; с. 386^106.

[AvdeevS.N. et al. Pulmonary hypertension: a guide for physicians. Moscow: GEOTAR-Media, 2019; p. 386-406. (in Russian).]

23. Taran I, MartynyukT, Chazova I etal. Initial Riociguat Monotherapy and Transition from Sildenafil to Riociguat in Patients with Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension: Influence on Right Heart Remodeling and Right Ventricular-Pulmonary Arterial Coupling. Lung 2018. 196: 745-53. https://d0i.0rg/l 0.1007/ S00408-018-0160-4

24. D'Alonzo GE, Barst RJ, Ayres SM et al. Survival in patients with pulmonary hypertension: results from a national prospective registry. Ann Intern Med 1991; 115:343-9.

25. Платонов Д.Ю., Царева H.A., Авдеев C.H. Выживаемость пациентов с легочной артериальной гипертензией на фоне терапии таблетированными ЛАГ-специфическими препаратами. Системные гипертензии. 2017; 14 (3): 58-64.

[Platonov D.Yu.,Tsareva N.A., AvdeevS.N. Survival of patients with pulmonary arterial hypertension during therapy РАН-specific drugs. Systemic Hypertension. 2017; 14 (3): 58-64 (in Russian).]

26. Albania S, Biondia F, Stolfoa Det al. Chronicthromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH): what do we know about it? A comprehensive review of the literature. J Cardiovasc Med 2019; 20 (4): 159-68. DOI:10.2459/JCM.0000000000000774

27. Мартынюк T.B., Дадачева 3.X., Чазова И.Е. Возможности медикаментозного лечения хронической тромбоэмболической легочной гипертензии. Атеротромбоз. 2015; 1:87-98. [MartyniukT.V., Dadacheva Z.Kh., Chazova I.E.Vozmozhnosti medikamentoznogo lecheniia khronic-heskoi tromboembolicheskoi legochnoi gipertenzii. Aterotromboz. 2015; 1:87-98 (in Russian).]

28. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Адемпас.ЛП-002639от 25.09.2019. г. https://grls.rosminzdrav.ru/GRLS.aspx?RegNumber=&MnnR=%dO%aO%dO%b8%dO% be%d1 %86%d0%b8%d0%b3%d1 %83%d0%b0%d1 %82&lf=&TradeNmR=&OwnerName=&MnfOrg =&MnfOrgCountry=&isfs=0&isND=1 &regtype=1 %2c&pageSize=10&order=RegDate&orderType= desc&pageNum=1

[Instruktsiia po meditsinskomu primeneniiu lekarstvennogo preparata Adempas. LP-002639 ot 25.09.2019. https://grls.rosminzdrav.ru/GRLS.aspx?RegNumber=&MnnR=%dO%aO%dO%b8% d0%be%d1 %86%d0%b8%d0%b3%d1 %83%d0%b0%d1 %82&l№radeNmR=&OwnerName=&Mn fOrg=&MnfOrgCountry=&isfs=0&isND=-1 &regtype=1 %2c&pageSize=10&order=RegDate&orderTy-pe=desc&pageNum=1 (in Russian).]

Информация об авторах / Information about the authors

Рябков Вадим Александрович - канд. мед. наук, кардиологическое отд-ние ГБУЗ «РБ им. В.А. Баранова», доц. каф. госпитальной терапии медицинского института ФГБОУ ВО ПетрГУ. E-mail: vad-ryabkov@yandex.ru

Везикова Наталья Николаевна-д-р мед. наук, проф., зав. каф. госпитальной терапии медицинского института ФГБОУ ВО ПетрГУ, гл. внештатный терапевт Минздрава Республики Карелия. E-mail: vezikov23@maii.ru

Малыгин Александр Николаевич - врач-кардиолог, зав. кардиологическим отд-нием ГБУЗ «РБ им. В.А. Баранова»

Новожилова Наталья Владимировна - врач функциональной диагностики отд-ния ультразвуковой и функциональной диагностики ГБУЗ «РБ им. В.А. Баранова»

Меренков Владимир Владимирович - анестезиолог-реаниматолог, зав. отд-нием анестезиологии-реанимации №2 ГБУЗ «РБ им. В.А. Баранова»

Статья поступила в редакцию /The article received: 12.08.2019 Статья принята к печати / The article approved for publication: 09.09.2019

Vadim A. Ryabkov - Cand. Sci. (Med.), Baranov Republican Hospital, Petrozavodsk State University. E-mail: vad-ryabkov@yandex.ru

Natalia N. Vezikova - D. Sci. (Med.), Prof., Petrozavodsk State University. E-mail: vezikov23@mail.ru

Aleksandr N. Malygin - cardiologist, Baranov Republican Hospital

Natalia V. Novozhilova-functional diagnostics doctor, Baranov Republican Hospital

Vladimir V. Merenkov - anesthesiologist-resuscitator, Baranov Republican Hospital