CC BY
22
Деветьярова Е.А., Дюжиков А.А., Дюжикова А.В., Собин С.В., Сумин А.В., Пащенко Е.В.
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ ПЕРЕВОДА ПАЦИЕНТА С ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ С АНТАГОНИСТА РЕЦЕПТОРОВ ЭНДОТЕЛИНА (БОЗЕНТАН) НА СТИМУЛЯТОР РАСТВОРИМОЙ ГУАНИЛАТЦИКЛАЗЫ (РИОЦИГУАТ)
Государственное бюджетное учреждение Ростовской области «Ростовская областная клиническая больница»,
г. Ростов-на-Дону, Россия
АННОТАЦИЯ
Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) является жизнеу-грожающим заболеванием, которое характеризуется прогрессивным увеличением легочного сосудистого сопротивления (ЛСС), повышенными значениями среднего давления в легочных артериях (ср.ДЛА), снижением минутного объема сердца (МОС), а также иными гемодинамическими, функциональными и биохимическими нарушениями. Существующий алгоритм терапии ЛАГ, изложенный в Европейских и Российских рекомендациях, подразумевает, главным образом, стратегию последовательной комбинированной терапии в случае неадекватного ответа на начальную монотерапию. При этом переход с одного ЛАГ-специфического препарата на другой изучен в меньшей степени. На сегодняшний день подобный подход уже тестировался, например, при переходе с одного антагониста рецепторов эндотелина (ЭРА) на другой или с ингибитора фос-фодиэстеразы 5 типа (иФДЭ-5) на стимулятор растворимой гуанилатциклазы (срГЦ). Практически отсутствуют данные о смене монотерапии, когда препараты воздействуют на разные молекулярные пути регуляции сосудистого тонуса, в частности, в сосудах малого круга кровообращения.
В настоящей статье описан клинический случай пациентки с легочной артериальной гипертензией ФК III (ВОЗ), переведенной с терапии антагониста рецепторов эндотелина-1 (бо-зентана) на стимулятор растворимой гуанилатциклазы (ри-оцигуат). Женщина 37 лет с верифицированным по данным катетеризации правых отделов сердца (КПОС) диагнозом иди-опатическая ЛАГ (иЛАГ) получала ЛАГ-специфическую монотерапию бозентаном. В связи с ухудшением состояния на фоне увеличения дозы бозентана по решению консилиума врачей было принято решение о переводе пациентки на другой класс ЛАГ-специфической терапии (срГЦ риоцигуат) с дальнейшим контролем и оценкой состояния пациентки. При этом было показано улучшение общего состояния пациентки, улучшение показателей гемодинамики, увеличение толерантности к физической нагрузке по сравнению с предыдущей терапией.
Данный клинический случай демонстрирует безопасный и успешный переход с бозентана на риоцигуат у пациентки с идиопатической ЛАГ. Подобную тактику смены терапии необходимо изучать в дальнейших клинических исследованиях.
Ключевые слова: легочная гипертензия, легочная артериальная гипертензия, риоцигуат, бозентан, терапия
Сведения об авторах:
Дюжиков Александр Акимович Д.м.н., профессор, директор кардиохирургического центра ГБУ РО «РОКБ», тел. 8 (863) 297-02-66, 344015, Ростов-на-Дону, Западный жилой массив, ул. Благодатная, д. 170
Дюжикова Анастасия Владимировна К.м.н., врач ультразвуковой диагностики ГБУ РО «РОКБ», тел. 8 (863) 224-35-29, 344015, Ростов-на-Дону, Западный жилой массив, ул. Благодатная, д. 170
Собин Сергей Викторович К.м.н., заведующий кардиологическим отделением №2 ГБУ РО «РОКБ», тел. 8 (863) 297-02-69, 344015, Ростов-на-Дону, Западный жилой массив, ул. Благодатная, д. 170
Сумин Александр Владимирович Сердечно-сосудистый хирург кардиологического отделения №2 ГБУ РО «РОКБ», тел. 8 (863) 297-02-69, 344015, Ростов-на-Дону, Западный жилой массив, ул. Благодатная, д. 170
Пащенко Екатерина Владимировна Заведующая приемным отделением ГБУ РО «РОКБ», тел. 8 (863) 224-82-56, 344015, Ростов-на-Дону, Западный жилой массив, ул. Благодатная, д. 170, e-mail: [email protected]
Автор, ответственный за связь с редакцией: Деветьярова Елена Алмазовна Врач-кардиолог кардиологического отделения №2 ГБУ РО «РОКБ», тел. 8 (863) 297-02-69, e-mail: [email protected] 344015, Ростов-на-Дону, Западный жилой массив, ул. Благодатная, д. 170
Для цитирования: Деветьярова Е.А., Дюжиков А.А., Дюжикова А.В., Собин С.В., Сумин А.В., Пащенко Е.В. Клинический случай перевода пациента с легочной артериальной гипертензией с антагониста рецепторов эндотелина (бозентан) на стимулятор растворимой гуанилатциклазы (риоцигуат). Евразийский кардиологический журнал. 2018, Май 25; 2:42-46 / Devetyarova E.A., Dyuzhikov A.A., Dyuzhikova A.A., Sobin S.V., Sumin A.V., Pashchenko E.V/ Clinical case of replacement of endothelin receptor antagonist (bosentan) by soluble guanylate cyclase stimulator (Riociguat) in the patient with pulmonary arterial hypertension. Eurasian heart journal. 2018, May 25; 2:42-46 [in Russian]
Введение
Легочная гипертензия (ЛГ) - это группа заболеваний, характеризующихся прогрессирующим повышением легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) и давления в легочной артерии (ДЛА), которое приводит к развитию правожелудочко-вой сердечной недостаточности и преждевременной гибели пациентов [1,2].
Легочная артериальная гипертензия - это клиническое состояние, характеризующееся наличием прекапиллярной ЛГ при отсутствии других причин повышения среднего ДЛА (ср.ДЛА), таких как заболевания легких, хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия и т.д., в том числе редких болезней [1,2,3].
В зависимости от этиологии ЛАГ может быть идиопати-ческой, наследуемой. Также выделяют формы ЛАГ, ассоциированной с другими болезнями, такими как системные заболевания соединительной ткани, портальная гипертензия, ВИЧ-инфекция, врожденные пороки сердца, шистосомоз. ЛАГ также может быть вызвана воздействием лекарств или токсинов, а именно аноректическими препаратами и другими причинами [1,3,11].
Патофизиология ЛАГ является многофакторной и включает увеличение экспрессии вазоконстрикторов эндотелина-1 и тромбоксана наряду с дефицитом простациклина и оксида азота (N0). Совместно с нарушением баланса вазоконстрик-тивных и вазодилатационных факторов при ЛАГ наблюдается сердечно-сосудистое ремоделирование как адаптивный механизм. Возникшее ремоделирование легочных сосудов включает утолщение сосудистой стенки, повышение ее резистив-ности и возникновения сужения артериальных просветов, что приводит к клинически значимому нарушению сердечно-легочной гемодинамики. По мере прогрессирования болезни компенсаторное напряжение на правом желудочке (ПЖ) ослабляет сердечную мышцу, что в конечном итоге приводит к сердечной недостаточности [1,12].
ЛАГ относится к числу орфанных заболеваний [1]. По эпидемиологическим данным в общей популяции распространенность и заболеваемость ЛАГ составляет 15-60 случаев на миллион населения и 2,4-10 пациентов на миллион в год, соответственно [3].
Гемодинамически ЛАГ определяется наличием ср.ДЛА. >25 мм рт. ст., давления заклинивания в легочной артерии (ДЗЛА) <15 мм рт. ст., ЛСС >3 ед. Вуда по данным катетеризации правых отделов сердца при отсутствии других причин прекапил-лярной формы ЛГ, таких как ЛГ вследствие заболеваний легких, хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЭЛГ) или других редких заболеваний [3,4].
Пациентам обычно присущи одышка, снижение толерантности к физическим нагрузкам, повышенная утомляемость, сердцебиение, синкопальные состояния, боль в грудной клетке, кровохарканье, отеки нижних конечностей и другие сим-
птомы. Медиана продолжительности жизни при первичной ЛГ без ЛАГ-специфического лечения составляет 2,8 года [1,3,5].
Согласно последним Европейским рекомендациям по диагностике и лечению легочной гипертензии (ESC/ERS 2015), основной целью терапии ЛАГ является достижение пациентом статуса низкого риска смерти в течение 1 года (<5%), что подразумевает достижение пациентом следующих показателей: I, II ФК по ВОЗ; дистанция в тесте с 6-минутной ходьбой (6-МТХ) >440 м, пиковое потребление кислорода >15 мл/мин/ кг; VE/VCO2 slope <36; BNP <50 нг/л; NT-proBNP <300 нг/л; площадь правого предсердия <18 см2; давление в правом предсердии <8 мм рт. ст; сердечный индекс >2,5 л/мин/м2; сатурация смешенной венозной крови >65%; отсутствие пе-рикардиального выпота, симптомов прогрессии заболевания, синкопов, а также клинических признаков правожелудочко-вой сердечной недостаточности [3,13].
В настоящее время в России для лечения ЛГ широко используются четыре класса ЛАГ-специфических препаратов, работающих за счет воздействия на различные мишени регуляции сосудистого тонуса при ЛГ: два стимулятора (проста-ноиды и стимуляторы растворимой гуанилатциклазы [срГЦ]) и два ингибитора (антагонисты рецепторов эндотелина [ЭРА] и ингибиторы фосфодиэстеразы 5-типа [иФДЭ-5]). Начальный выбор терапии во многом определяет ФК пациента по ВОЗ. Каждый из этих классов препаратов имеет определенную молекулярную мишень воздействия, определенные преимущества и недостатки. Особый интерес представляет собой препарат риоцигуат, учитывая особенности молекулярного механизма действия [1,3,13].
Риоцигуат - первый представитель нового класса препаратов, называемый стимуляторами растворимой гуанилатциклазы. Известно, что легочная гипертензия ассоциируется с эндотелиальной дисфункцией и нарушением синтеза NO-молекулы, которая является триггером процесса вазодила-тации в молекулярном пути NO-рГЦ-цГМФ. Риоцигуат имеет двойной механизм действия. Он сенсибилизирует рГЦ к эндогенному оксиду азота (NO) путем стабилизации NO-рГЦ связи, а также риоцигуат напрямую стимулирует рГЦ через другой механизм связывания, независимо от NO. Риоцигуат восстанавливает метаболический путь NO-рГЦ-циклического гуано-зинмонофосфата (цГМФ) и приводит к увеличению синтеза цГМФ. Прямая стимуляция рГЦ вместе с сенсибилизацией рГЦ к эндогенному NO является новым механизмом действия, который направлен на восстановление метаболического пути NO-рГЦ-цГМФ [8,9,14].
В клинических испытаниях риоцигуата у пациентов с ЛАГ было продемонстрировано значительное статистически значимое улучшение толерантности к физическим нагрузкам, а также улучшение ряда вторичных конечных точек, включая легочную гемодинамику, ФК по ВОЗ и время до развития клинического ухудшения [10].
Описание клинического случая
Пациенка М., 37 лет. Согласно анамнестическим сведениям с 2001 года длительное время наблюдалась и лечилась по поводу опухоли матки гормональными препаратами у гинеколога по месту жительства (м/ж) после аборта. До этого момента пациентка к врачам не обращалась. С 2014 года стала отмечать появление одышки при нагрузке, в связи с чем обратилась к терапевту по м/ж. В 2015 году пациентка была направлена на консультацию к кардиологу в ГБУ РО «РОКБ» с нарастанием одышки. При обследовании в РОКБ дистанция в 6-МТХ составила 313 м; на эхокардиографии (ЭхоКГ) выявлены признаки легочной гипертензии: повышение давления в ПЖ до 90 мм рт. ст., индекс TAPSE 2,4 см, ЛА 37 мм, расчетное ср.ДЛА 33 мм рт. ст., недостаточность ЛА I-II степени, ТК III степени, ПЖ 50 мм, КДО 53 мл, ФВ 50%. Пациентка была направлена для установления диагноза ЛАГ в Федеральный центр ССХ им. А.Н. Бакулева г. Москва, где пациентке выполнено дообследование, в том числе катетеризация правых отделов сердца. По данным КПОС систолическое ДЛА 90 мм рт. ст, диастолическое ДЛА 30 мм рт. ст., ср.ДЛА 50 мм рт. ст.
Пациентке был поставлен диагноз: Идиопатическая легочная артериальная гипертензия. Недостаточность три-куспидального клапана 3 степени, недостаточность кровообращения 2А, ФК II. Пациентке рекомендовано начать ЛАГ-специфическую терапию препаратом бозентан 62,5 мг 2 раза в сутки, а также поддерживающую терапию амлодипи-ном 2,5 мг в сутки (системное давление 136/80 мм рт. ст.), варфарином под контролем МНО крови, диувером. Данная терапия начата с октября 2015 года.
В июне 2016 года за время очередного периодического наблюдения пациентке повторно выполнено ЭхоКГ в ГБУ РО «РОКБ». Расчетное давление в правом желудочке на фоне проводимой терапии увеличилось до 112 мм рт. ст., и пациентка была повторно направлена в НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева для определения дальнейшей тактики ведения.
В декабре 2016 года пациентка была обследована в условиях поликлиники НЦССХ им. А.Н. Бакулева: отмечалось снижение дистанции в 6-МТХ до 308 м; на ЭхоКГ - высокое систолическое ДЛА 114-118 мм рт. ст.; SvO2 93-94%. В связи с прогрессированием ЛГ было рекомендовано увеличить дозу бозентана до 125 мг 2 раза в сутки.
С января 2017 года консилиумом врачей по месту жительства было принято решение увеличить дозу препарата бозентана до рекомендуемой в Федеральном центре дозы.
В мае 2017 года при очередном периодическом обследовании дистанция в 6-МТХ 310 м; SvO2 94%; на ЭхоКГ были зафиксированы сохраняющиеся высокие цифры систолического ДЛА 112-114 мм рт. ст., ср.ДЛА 58 мм рт. ст., TAPSE 2,2 см, появление перикардиального выпота до 10 мм жидкости, что свидетельствовало о дальнейшем прогрессировании заболевания. Терапия была откорректирована в виде увеличения дозы мочегонных препаратов, замены амлодипина на дилти-азем с сохранением ЛАГ-специфической терапии в прежнем объеме: бозентан по 125 мг 2 раза в сутки.
Через месяц в июне 2017 года пациентка повторно осмотрена в условиях поликлиники ГБУ РО «РОКБ». Клинически отмечала ухудшение общего самочувствия в виде нарастания резкой слабости, одышки, снижение толерантности к физической нагрузке. При обследовании: дистанция в 6-МТХ 290 м, SvO2 93%, по данным ЭхоКГ систолическое ДЛА 120-125 мм рт. ст, среднее расчетное ДЛА 58 мм рт. ст, TAPSE 2,3 см, сохраняется жидкость в перикарде до 5 мм. Кроме того, было отмечено повышение активности «печеночных» трансаминаз АЛТ/АСТ более чем в 3 раза от верхней границы нормы.
В связи с отсутствием ожидаемого эффекта от увеличения дозы бозентана в течение 6 месяцев, наличием нежелательных явлений, признаками ухудшения состояния пациентки, невозможностью добавления другого ЛАГ-специфического препарата к уже получаемому по экономическим соображениям консилиумом врачей было принято решение о «переводе» пациентки с препарата бозентан на препарат риоцигуат с титрацией дозы последнего и оценкой состояния пациентки через 3 месяца. Из-за необходимости льготного получения данного препарата и оформления необходимых документов в течение недели для сохранения непрерывности лечения дозу бозентана пациентке пришлось уменьшить до 62,5 мг 2 раза в сутки. В течение этого периода существенного изменения своего состояния пациентка не отмечала. Через 7 дней был начат прием препарата риоцигуат с начальной дозы 1 мг 3 раза в сутки с последующим титрованием дозы по схеме, как указанно в инструкции.
Период титрации дозы занимал несколько более продолжительное время в связи с появлением у пациентки гипотонии, и через 2 недели от начала приема риоцигуата было
Таблица 1. Показатели состояния пациента в зависимости от проводимой терапии и периода наблюдения
Периоды наблюдения, год 2015a 2016b Май 2017c Июнь 2017c Сентябрь 2017d Декабрь 2017e
Дистанция в 6-МТХ, м 313 308 310 290 350 390
Гемодинамические характеристики SvO2, % - 93-94 94 93 96 98
сис. ДЛА, мм.рт.ст. - 114-118 112-114 120-125 119-123 118-120
ЭхоКГ ср. ДЛА, мм.рт.ст. 33 - 58 58 - -
TAPSE,см 2.4 - 2.2 2.3 2.3 2.3
перекардиаль-ный выпот, мм нет нет до 10 до 5 до 5 до 5
Примечание: 6-МТХ — тест с 6-минутной ходьбой; ЭхоКГ — эхокардиография; сист.ДЛА — систолическое давление в легочной артерии; ср.ДЛА — среднее давление в легочной артерии; TAPSE—амплитуда экскурсии фиброзного кольца трикуспидального клапана, SvO2 — сатурация смешанной венозной крови. a без ЛАГ-специфической терапии;b бозентан 62,5 мг 2 р/сут.;c бозентан 125 мг 2 р/сут.; d риоцигуат;e риоцигуат.
44 I-
принято решение об отмене блокатора кальциевых каналов (дилтиазем).
После начала терапии риоцигуатом пациентка стала отмечать постепенное улучшение состояния в виде некоторого уменьшения одышки при нагрузке, уменьшения акроцианоза, увеличения переносимости физической активности в течение дня. Объективно: дистанция в 6-МТХ 350 м; SvO2 96%; по данным ЭхоКГ систолическое ДЛА 119-123 мм рт. ст, TAPSE 2,3 см; жидкость в перикарде сохраняется.
В декабре 2017 года при очередном визите пациентки было выявлено: дистанция в 6-МТХ 390 м, SvO2 98%, на ЭхоКГ систолическое ДЛА 118-120 мм рт. ст, TAPSE 2,3 см; жидкость в перикарде сохраняется до 5 мм. Максимальная переносимая дозировка, которую удалось достичь во время титрации - 2 мг 3 раза в сутки (табл. 1). Субъективно пациентка сообщала об улучшении общего состояния на риоцигуате, особенно в виде увеличения переносимости физической нагрузки. Она стала выходить из дома, ходить самостоятельно в магазин за небольшими покупками, выполнять небольшую домашнюю работу.
По результатам полученных данных консилиумом врачей было принято решение о сохранении у пациентки терапии риоцигуатом и динамическом наблюдении каждые 3 месяца.
Наряду с улучшением состояния пациентки на фоне лечения риоцигуатом был отмечен благоприятный профиль безопасности при смене терапии с бозентана на риоцигуат.
Обсуждение
Выделяют два раздела лекарственной терапии у больных ЛГ: поддерживающая терапия (оральные антикоагулянты и дезагреганты, диуретики, сердечные гликозиды, оксигеноте-рапия) и специфическая терапия, включающая антагонисты кальция, простаноиды, антагонисты рецепторов эндотелина (ЭРА), ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5 [1].
Последние российские клинические рекомендации по диагностике и лечению легочной гипертензии 2016 года и обновленные рекомендации ESC/ERS по диагностике и лечению легочной гипертензии 2015 года включили риоцигуат как возможный вариант для начальной монотерапии и в качестве препарата для последовательной комбинированной терапии с антагонистами рецепторов эндотелина (в частности) у пациентов ЛАГ с ФК II-III по ВОЗ с классом рекомендаций и уровнем доказательности IB [1,3].
Согласно результатам рандомизированного двойного слепого международного многоцентрового плацебо-контролиру-емого исследования III фазы (PATENT-1) отмечалось значительное и стойкое повышение толерантности к физической нагрузке на фоне лечения риоцигуатом в виде монотерапии и, что важно, в комбинациях с ЭРА или аналогами простаци-клина. Результаты показали изменение дистанции 6-МХТ к 12 неделе в группе риоцигуата на 36 м по сравнению с плацебо (р<0,001); существенное снижение ЛСС р<0,001, плаце-бо-корригированное среднее изменение от исходного -226 динхсхсм-5; 95% ДИ от -281 до -170; p<0,001; существенное снижение NT-proBNP, плацебо-корригированное среднее изменение от исходного -432 нг/л, 95% ДИ от -782 до -82 (р<0,001) в группе риоцигуата по сравнению с плацебо; существенное улучшение как минимум на один ФК в группе риоцигуата у 21 % пациентов, в группе плацебо — 14 % (p=0,003); увеличение времени до развития клинического ухудшения отмечалась в группе риоцигуата (р=0,005). Также наблюдались некоторые другие улучшения. В долгосрочном исследовании
PATENT-2 наблюдались дальнейшие улучшения со стороны дистанции 6-МХТ и ФК. Выживаемость пациентов составила 97% (95% ДИ 95-98) к концу 1 года исследования и 93% (9095) к концу 2 года исследования [10,14,16-18].
На момент смены терапии с бозентана на риоцигуат, описанной в данном клиническом случае, не было обнаружено протоколов/алгоритмов, регламентирующих перевод пациента с ЭРА на стимуляторы растворимой гуанилатциклазы. Перевод, выполненный с предварительным уменьшением базовой дозы бозантана со 125 мг до 62,5 мг 2 раза в сутки на риоцигуат, оказался безопасным, успешным и имеет потенциально положительный эффект для улучшения качества и продолжительности жизни пациентки.
Выводы
ЛАГ представляет собой жизнеугрожающее состояние, которое при отсутствии лечения может привести к смерти в течение 2-3 лет - ожидаемая продолжительность жизни меньше, чем при многих видах злокачественных онкологических заболеваний. [15,19-20]. Это заболевание требует высокой осведомленности и профессионализма врачей, регулярного обследования и мониторинга пациентов для того, чтобы как можно раньше выявлять прогрессирование заболевания и нежелательные явления на фоне применения назначенных препаратов для своевременной коррекции терапии. Лечение данной категории пациентов осложняется множественными проблемами лекарственного обеспечения.
У данной пациентки из-за тяжелого течения заболевания, невозможности обеспечения комбинированной терапией было принято решение о коррекции путем замены одной монотерапии бозентаном на другую монотерапию препаратом риоцигуат. Данное практическое решение требует дальнейшего наблюдения за пациенткой, мониторинга основных показателей в условиях медицинской организации. Перевод пациентов с одного класса ЛАГ-специфических препаратов на другой является, в некоторых случаях, привлекательной терапевтический опцией. Однако данный подход необходимо изучить в формате масштабных рандомизированных контролируемых исследованиях для того, чтобы можно было делать выводы об эффективности и безопасности подобной смены препаратов.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению легочной гипертензии 2016. Российское медицинское общество по артериальной гипертонии. Ссылка: http://cr.rosminzdrav.ru/#!/schema/136 / Russian clinical guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension 2016. Russian Medical Society for Arterial Hypertension. Link: http://cr.rosminzdrav.ru/#!/schema/136 [in Russian].
2. Чазова И. Е, Авдеев С. Н, Царева Н. А, Волков А. В., Мар-тынюк Т. В., Наконечников С.Н. Клинические рекомендации по диагностике и лечению легочной гипертонии. Терапевтический архив. 2014; 9:4-23. / Chazova IE, Avdeev SN, Tsareva NA, VolkovAV, Martynyuk TV, NakonechnikovSN Clinical recommendations for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Therapeutic archive. 2014; 9: 4-23 [in Russian].
3. Galie N, Humbert M, Vachiery JL, et al. 2015 ESC/ERS Guidelines
for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS). EurRespir J. 2015; 46(4):903-75.
4. MM Hoeper, HJ Bogaard, R. Condliffe et al. Definitions and Diagnosis of Pulmonary Hypertension. J Am Coll Cardiology. 2013; Vol. 62, Suppl D: D42-50.
5. D'Alonzo GE et al. Survival in Patients with Primary Pulmonary
Hypertension Ann Intern Med 1991;115:343-349.
6. Galie N, Hoeper MM, Humbert M et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J. 2009;30:2493-2537.
7. McLaughlin VV, Archer SL, Badesch DB et al. ACCF/AHA 2009expert consensus document on pulmonary hypertension: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents and the American Heart Association: developed in collaboration with the American College of Chest Physicians, American Thoracic Society, Inc., and the Pulmonary Hypertension Association. Circulation. 2009;119:2250-2294
8. Humbert M, Ghofrani H-A. The molecular targets of approved
treatments for pulmonary arterial hypertension. Thorax. 2016;71:73-83.
9. Evgenov OV, Pacher P, Schmidt PM et al. NO-independent stimulators and activators of soluble guanylate cyclase: discovery and therapeutic potential. Nat Rev Drug Discov. 2006;5:755-68.
10. Ghofrani HA et al. Riociguat for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med, 2013,369:330-40. (DOI: 10.1056/NEJMoa1209655) + Protocol + Supplementary appendix.
11. Simonneau G, Gatzoulis MA, Adatia I, et al. Updated clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol. 2013;62(25 suppl D):34D-41D.
12. Tuder RM, Archer SL, Dorfmuller P, et al. Relevant issues in the pathology and pathobiology of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol. 2013;62(25 suppl D):4D-12D.
13. Чазова И.Е., Мартынюк Т.В. Легочная гипертензия. М.: Практика, 2015. / Chazova I.Ye., Martynyuk T.V. Pulmonary hypertension. М.: Practice, 2015 [in Russian].
14. Адемпас. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата. ЛП-002639-051017. Источник: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_ v2.aspx?routingGuid=8bea0e5b-b5d6-4154-b047-f667ce7430d7&t/Adempas. Instructions for the medical use of the medicinal product. LP-002639-051017. Source: http://grls. rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=8bea0e5b-b5d6-4154-b047-f667ce7430d7&t[in Russian].
15. Verdecchia A, Francisci S, Brenner H et al. Recent cancer survival in Europe: a 2000-02 period analysis of EUROCARE-4 data. Lancet Oncol/2007;8:784-796.
16. Ghofrani HA, Galie N, Grimminger F et al. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension: a randomized, double-blind, placebo-controlled study (PATENT-1). Chest. 2013, Atlanta GA, USA, 26-31 October 2013.
17. Rubin L, Galie N, Grimminger F et al. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension (PAH): a phase
III longterm extension study (PATENT-2). Am J Resp Crit Care Med. 2013;187:A3531.
18. Hossein-Ardeschir Ghofrani et al. Predictors of long-term outcomes in patients treated with riociguat for pulmonary arterial hypertension: data from the PATENT-2 open-label, randomised, long-term extension trial. Lancet Respir Med. 2016; 4:361-371.
19. D'Alonzo GE, Barst RJ, Ayres SM et al. Survival in patients with primary pulmonary hypertension. Results from a national prospective registry. Ann Intern Med. 1991;115:343-349.
20. Thenappan T, Shah SJ, Rich S et al. Survival in pulmonary arterial hypertension: a reappraisal of the NIH risk stratification equation. Eur Respir J. 2010;35:1079-1087.
Принята к публикации: 27.04.2018 г.
РОССИЙСКОЕ МЕДИЦИНСКОЕ ОБЩЕСТВО ПО АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ ОБЩЕСТВО СПЕЦИАЛИСТОВ ПО ИЗУЧЕНИЮ ЛЁГОЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ
\ \ \\
VI ВСЕРОССИЙСКИЙ
КОНГРЕСС
«ЛЁГОЧНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ»
Тезисы принимаются до 15 октября 2018 года
МОСКВА • 10-11 декабря 2018
www.event.cardioweb.ru www.gipertonik.ru
Devetyarova E.A., Dyuzhikov A.A., Dyuzhikova A.A., Sobin S.V., Sumin A.V., Pashchenko E.V.
CLINICAL CASE OF REPLACEMENT OF ENDOTHELIN RECEPTOR ANTAGONIST (BOSENTAN) BY SOLUBLE GUANYLATE CYCLASE STIMULATOR (RIOCIGUAT) IN THE PATIENT WITH PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION
Rostov region state budgetary institution Rostov region clinical hospital, Rostov-on-Don, Russia
Abstract
Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a life-threatening disease characterized by progressive increase in pulmonary vascular resistance (PVR), higher pulmonary arteries mean pressure (mPAP), decrease in cardiac minute output (CMO) and other hemodynamic, functional and biochemical disorders. Existing PAH therapeutic algorithm, described in the European and Russian clinical guidelines, mainly suggest strategy of sequential combination therapy in the case of inadequate response to initial monotherapy. At this, switching from one PAH-specific drug to another is studied to a lesser extent. At the present similar approach (switching) has already been tested, for example, in switching from one endothelin receptor antagonist (ERA) to another, or from phosphodiesterase type 5 inhibitor (iPDE-5) to soluble guanylate cyclase stimulator (sGC). There are virtually no data about change of monotherapy when drugs target different molecular pathways of vascular tone regulation, in particular, in the pulmonary circulation vessels.
This article describes clinical case of female patient with FC III pulmonary arterial hypertension (WHO) switched from therapy by endothelin-1 receptor antagonist (bosentan) to soluble guanylate cyclase stimulator (riociguat). Female, 37 years old, with verified by the right heart catheterization (RHC) diagnosis of idiopathic PAH (iPAH) received PAH-specific monotherapy of bosentan. Due to condition deterioration on the background of bosentan dose increase, medical conference decided to switch this patient to another class of PAH-specific therapy (sGC stimulator riociguat) with consequent follow-up. As a result of such approach positive changes in patient's condition, improvement of hemodynamic parameters, increased tolerance of physical exercise was demonstrated in comparison with previous therapy.
This clinical case demonstrates safe and successful transfer from bosentan to riociguat in the patient with idiopathic PAH. Similar tactic for the change of therapy should be studied in further clinical trials.
Keywords: pulmonary hypertension, pulmonary arterial hypertension, riociguat, bosentan, therapy
Information about authors
Dyuzhikov AA MD, professor, director of the cardiosurgical center of the Rostov Regional Clinical Hospital, tel. 8 (863) 297-02-66, 344015, Rostov-on-Don, Western residential area, Blagodatnaya street, 170
Dyuzhikova A.V. PhD, doctor of ultrasound diagnostics of the Rostov Regional Clinical Hospital, tel. 8 (863) 224-35-29, 344015, Rostov-on-Don, Western residential area, Blagodatnaya street, 170
Sobin S.V. PhD, Head of the Cardiology Department №2 of the Rostov Regional Clinical Hospital, tel. 8 (863) 297-02-69, 344015, Rostov-on-Don, Western residential area, Blagodatnaya street, 170
Sumin A.V. Cardiovascular surgeon, Cardiology Department No. 2 of the Rostov Regional Clinical Hospital, tel. 8 (863) 297-02-69, 344015, Rostov-on-Don, Western residential area, Blagodatnaya street, 170
Pashchenko E.V. Head of the hospital admission department f the Rostov Regional Clinical Hospital, tel. 8 (863) 224-82-56, 344015, Rostov-on-Don, Western residential area, Blagodatnaya street, 170, e-mail: [email protected]
The author responsible for communication with the editorial staff: Devetyarova E.A. Cardiologist, Cardiology Department No. 2 of the Rostov Regional Clinical Hospital, tel. 8 (863) 297-02-69, 344015, Rostov-on-Don, Western residential area, Blagodatnaya street, 170; e-mail: [email protected]
For citation: Devetyarova E.A., Dyuzhikov A.A., Dyuzhikova A.A., Sobin S.V., Sumin A.V., Pashchenko E.V/ Clinical case of replacement of endothelin receptor antagonist (bosentan) by soluble guanylate cyclase stimulator (Riociguat) in the patient with pulmonary arterial hypertension. Eurasian heart journal. 2018, May 25; 2:48-51.
Introduction
Pulmonary hypertension (PH) is a group of diseases characterized by progressive increase in pulmonary vascular resistance (PVR) and pulmonary artery pressure (PAP) leading to development of right-ventricular heart failure and patient's untimely death [1,2].
Pulmonary arterial hypertension is a clinical condition characterized by presence of precapillary PH in absence of other reasons for higher pulmonary arteries mean pressure (mPAP) such as lung diseases, chronic thromboembolic pulmonary hypertension, etc. including rare diseases [1,2,3].
Depending on its etiology PAH can be idiopathic or hereditary. Also, there are some PAH forms associated with other diseases such as systemic diseases of connective tissue, portal hypertension, HIV infection, congenital heart defects, schistosomiasis. PAH can be also caused by the drugs or toxins exposure, namely by anorectic drugs and other reasons [1,3,11].
PAH pathophysiology is of multi-factor nature and includes higher expression of endothelin-1 vasoconstrictors and thromboxane together with prostacyclin and nitric oxide (NO) deficiency. Along with disbalance of vasoconstrictive and vasodilating factors in PAH, cardiovascular remodeling as adaptive mechanism is also observed. Developed remodeling of pulmonary vessels includes thickening of vessel walls, increase in its resistance and narrowing of arterial lumens which leads to clinically significant disorder of cardiovascular hemodynamics. With progressing of the disease, compensatory tension on the right ventricle (RV) weakens the heart muscle which in the end leads to heart failure [1,12].
PAH is classified among orphan diseases [1]. According to the epidemiological data in general population, PAH prevalence and incidence is 15-60 cases in million and 2.4-10 patients in million annually, accordingly [3].
Hemodynamic PAH is distinguished by presence of mPAP>25 mmHg, pulmonary artery wedge pressure (PAWP) <15 mmHg, PVR >3 Wood units by the data of right heart catheterization in absence of other reasons of PH precapillary form, such as PH due to lung diseases, chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH) other rare diseases [3,4].
Patients usually suffer from dyspnea, lower tolerance of physical exercises, increased fatigue, palpitation, syncopal conditions, chest pain, hemoptysis, lower extremities swelling and other symptoms. Median survival for primary PH without PAH-specific treatment is 2.8 years [1,3,5].
According to the latest European guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary hypertension (ESC/ERS 2015), main objective of PAH therapy is a patient achieving low mortality risk for 1 year (<5%) which assumes patient achieving following parameters: I, II WHO FC; distance in 6 minute walk test (6-MWT) >440 m, peak oxygen consumption >15 ml/min/kg; VE/VCO2 slope <36; BNP <50 ng/l; NT-proBNP <300 ng/l; right atrium area <18 cm2; right atrium pressure <8 mmHg; cardiac index >2,5 l/min/m2; saturation of mixed venous blood >65%; absence of pericardial effusion, absence of symptoms of disease progression, syncopes and clinical signs of the right ventricular heart failure [3,13].
At the present four classes of PAH-specific drugs working due to effect on different targets of vascular tone regulation are widely used in Russia for PH treatment: two stimulators (prostanoids and soluble guanylate cyclase stimulators [sGC] and two inhibitors (endothelin receptor antagonists [ERA] and phosphodiesterase type 5 inhibitor [iPDE-5]). Initial therapy choice is largely defined
by WHO FC of the patient. Each of these drug classes has specific molecular target, benefits, and disadvantages. If we take into account special aspects of molecular mode of action, riociguat holds particular interest [1,3,13].
Riociguat is the first representation of the new drug class called soluble guanylate cyclase stimulators. It is known that pulmonary hypertension is associated with endothelial dysfunction and disorders in NO-molecule synthesis which triggers vasodilation process in molecular pathway NO-sGC-cGMP. Riociguat has dual mechanism of action. It sensitizes sGC to the endogenic nitric oxide (NO) by the means of NO-sGC link stabilization; also, riociguat directly stimulates sGC through another binding mechanism, independent of NO. Riociguat restores metabolic pathway NO-sGC-cyclic guanosine monophosphate (cGMP) and causes increase in the cGMP synthesis. Direct stimulation of sGC along with sensibilization of sGC to endogenic NO is a new mechanism of action directed to restore metabolic pathway NO-sGC-cGMP [8,9,14].
In the riociguat clinical trials in patients with PAH, prominent statistically significant improvement of tolerance of physical exercises and improvement of some secondary endpoints including pulmonary hemodynamic, WHO FC and time to clinical deterioration were demonstrated [10].
Clinical case report
Female patient M., 37 years old. According to anamnestic information from 2001, patient for a long time was followed-up and treated by hormonal drugs for tumor of uterus by gynecologist at the place of residence (PoR) after abortion. Before that, the patient didn't seek medical help. Starting from 2014 patient started to note dyspnea during exercise and visited therapist at the PoR. In 2015 patient was referred to consultation of cardiologist in GBU RO ROKB with dyspnea augmentation. During examination in ROKB distance in 6-MWT 313m; echocardiography (EchoCG) revealed signs of pulmonary hypertension: increase of pressure in RV up to 90 mmHg, TAPSE index 2,4 cm, PA 37mm, systolic mPAP 33mmHg, I-II level PA failure, TV failure level III, RV 50mm, EDV 53ml, EF 50%. Patient was referred to verify PAH diagnosis to the A.N. Bakulev Federal Center of Cardiovascular surgery in Moscow, where she underwent additional examination including right heart catheterization. According to RHC data, systolic PAP 90 mmHg, diastolic PAP 30 mmHg, mPAP 50 mmHg.
Patient was diagnosed with idiopathic pulmonary arterial hypertension. 3 level tricuspid valve failure, 2A circulation failure, FC II. Patient was recommended to start PAH-specific therapy with bosentan 62.5mg twice daily and supporting therapy by amlodipine 2.5mg daily (systemic pressure 136/80 mmHg), warfarin under INR control, diuver. This therapy has been started in October 2015.
In June 2016 during scheduled monitoring, repeated EchoCG was made in GBU RO ROKB. Calculated pressure in the right ventricular on the background of continued therapy increased up to 112 mmHg, and patient was repeatedly referred to the A.N. Bakulev Scientific Center of Cardiovascular surgery to determine further treatment tactic.
In December 2016 patient was examined in out-patient facility of A.N. Bakulev Scientific Center of Cardiovascular surgery: it was noted that distance in 6-MWT decreased down to 308 m; EchoCG - high systolic PAP 114-118 mmHg; SvO2 93-94%. Due to PH progressing it was recommended to increase bosentan dose up to 125mg twice daily.
-1 49 I
Starting from January 2017 medical conference at the place of residence decided to increase bosentan dose up to the dose recommended by the Federal Center.
In May 2017 during scheduled periodical examination distance in 6-MWT 310 m; SvO2 94%; EchoCG showed maintained high systolic PAP 112-114 mmHg, mPAP 58 mmHg, TAPSE 2.2 cm, appearance of pericardial effusion up to 10mm of liquid which evidenced further progression of the disease. Therapy was corrected as increase of diuretics dose, replacement of amlodipine by diltiazem while sustaining PAH-specific therapy: bosentan 125 mg twice daily.
After a month in June 2017 the patient was repeatedly examined at the outpatient clinic GBU RO "ROKB". Deterioration of the overall health in the form of augmentation of acute fatigue, dyspnea and decreased tolerance to physical activity were clinically noticed. During the examination: distance in 6 MWT 290 m, SvO2 93%, according to EchoCG systolic PAP 120-125 mm Hg, mean evaluated PAP 58 mm Hg, TAPSE 2.3 cm, liquid remains in the pericardium up to 5 mm. In addition, there was an increase in activity of liver aminotransferases ALT/AST more than 3 times ULN.
Due to absence of the expected effect of bosentan dose increase for 6 months, adverse events, signs of deterioration of the patient's condition, impossibility to add another PAH-specific drug to the received drug for economic reasons a council of physicians made a decision to switch the patient from bosentan to riociguat with dose titration and evaluation of the patient's condition after 3 months. Due to the necessity to receive the drug product at a preferential price and to complete the required documents during a week the dose of bosentan had to be decreased to 62.5 mg 2 times a day to keep the treatment uninterrupted. During the period the patient did not notice significant changes in her condition. After 7 days administration of riociguat was started with initial dose of 1 mg three times a day, which was then titrated according to the scheme described in the drug label.
The dose titration took longer time due to occurrence of hypotension and after 2 weeks of riociguat administration, it was decided to discontinue the calcium channel blocker (diltiazem).
After riociguat therapy initiation the patient noticed gradual improvement of her health condition in the form of some decrease of dyspnea during physical activity, a decrease of acrocyanosis, an increased tolerance to physical activity during a day. Objectively: distance in 6 MWT 350 m, SvO2 96%, according to EchoCG systolic PAP 119-123 mm Hg, TAPSE 2.3 cm, liquid in the pericardium remains.
At the regular patient's visit in December 2017 the following was noticed: distance in 6 MWT 390 m, SvO2 98%, according to EchoCG systolic PAP 118-120 mm Hg, TAPSE 2.3 cm, liquid remains in the pericardium up to 5 mm. The maximum tolerable dose, which was achieved during titration - 2 mg 3 times a day (see Table 1). The patient subjectively informed about improvement of the overall health during riociguat administration, especially in the form of increased tolerability to physical activity. She began to go out of the house, go shopping to buy small things, do simple housework.
On the basis of the received data, the council of physicians decided to continue riociguat therapy and perform dynamic follow-up every 3 months.
After the switch from bosentan to riociguat both improvement of the patient's condition related to treatment with riociguat and favorable safety profile were noticed.
Discussion
Two types of drug therapy are distinguished in patients with PH: a conventional therapy (oral anticoagulants and disaggregants, diuretics, cardiac glycosides, oxygen therapy) and a specific therapy including calcium antagonists, prostanoids, endothelin receptor antagonists (ERA), phosphodiesterase type 5 inhibitors [1].
Recent Russian clinical guidelines for diagnosis and treatment of pulmonary hypertension of 2016 and updated ESC/ERS guigelines on diagnosis and treatment of pulmonary hypertension of 2015 include riociguat as a possible initial monotherapy and as a drug for a sequantial combination therapy with endothelin receptor antagonists (in particular) in PAH patients with FC II-III according to WHO with class of recommendations and level of evidence IB [1,3].
In a randomized, double-blind, international multicenter, placebo-controlled phase III study (PATENT-1) a significant and consistent increase of tolerability to physical activity was noticed during monotherapy with riociguat and, that is important, combination therapy with ERA or prostacyclin analogs. The results showed a 36 m change of 6 MWT distance by week 12 in riociguat group in comparison to placebo (p<0.001); a significant decrease of PVR p<0.001, least-squares mean difference, -226 dynxsecxcm-5; 95% CI from -281 to -170; p<0.001; a significant decrease of NT-proBNP, least-squares mean difference -432 ng/l, 95% CI from -782 to -82 (p<0.001) in riociguat group compared to placebo; significant improvement by at least one FC in riociguat group in 21% of patients, in placebo group - in 14% (p=0.003); prolonged time to a clinical deterioration was noticed in riociguat group (p=0.005).
Table 1. Parameters of patient condition depending on used therapy and observation period
Observation periods, year 2015a 2016b May 2017c June 2017c Sep 2017d Dec 2017e
Distance in 6-MWT, m 313 308 310 290 350 390
Hemodynamic parameters SvO2, % - 93-94 94 93 96 98
sys.PAP, mmHg - 114-118 112-114 120-125 119-123 118-120
EchoCG mPAP, mmHg 33 - 58 58 - -
TAPSE, cm 2.4 - 2.2 2.3 2.3 2.3
pericardial effusion, mm no no up to 10 up to 5 up to 5 up to 5
Note: 6-MWT — test with 6-minute walk; EchoCG — echocardiography; syst.PAP — systolic pressure in pulmonary artery; mPAP — mean pressure inpulmonary artery; TAPSE — tricuspid annular plane systolic excursion, SvO2 — mixed venous blood saturation.a without PAH-specific therapy;b bosentan 62.5mg BID;c bosentan 125mg BID;d riociguat;e riociguat.
50 I-
Several other improvements were shown. In longterm study PATENT-2 further improvement of 6 MWT distance and FC were observed. Patient survival was 97% (95% CI 95-98) by the end of the 1 year of the study and 93% (90-95) by the end of the 2 year [10,14,16-18].
At the moment of replacement of bosentan therapy to riociguat described in this clinical case, there were observed no protocols/ algorithms specifying replacement of ERA by soluble guanylate cyclase stimulators. The replacement by riociguat, performed with preliminary decrease of bosentan dose from 125 mg to 62.5 mg two times a day, showed to be safe, successful and to have a potentially positive effect in context of improvement of quality and expectancy of the patient's life.
Conclusions
PAH is a life-threatening condition, which in case of absence of treatment can result in death in the course of 2-3 years -the life expectancy is less than in patients with many different types of malignancies [15,19-20]. This disease requires high awareness and competence of physicians, regular examination and monitoring of patients to detect as early as possible disease progression and adverse events in the setting of administration of prescribed drug products to make therapy adjustments in time. Treatment of this group of patients is complicated by a number of problems related to drug supply.
Due to a severe course of the disease, failure to provide the patient with a combination therapy it was decided to replace bosentan monotherapy by monotherapy with riociguat. This practical solution requires further monitoring of the patient, monitoring of core parameters at a medical setting. Replacement of one class of PAH-specific drugs by another is in some cases an attractive therapeutic option. Nevertheless, this approach should be investigated in course of large-scale randomised controlled studies so that efficacy and safety of such a replacement of drug products may be judged.
REFERENCES
1. Russian clinical guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension 2016. Russian Medical Society for Arterial Hypertension. Link: http://cr.rosminzdrav.ru/#!/ schema/136 [in Russian].
2. Chazova IE, AvdeevSN, Tsareva NA, VolkovAV, Martynyuk TV,
Nakonechnikov SN Clinical recommendations for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Therapeutic archive. 2014; 9:4-23 [in Russian].
3. Galie N, HumbertM, Vachiery JL, etal. 2015ESC/ERS Guidelines
for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS). EurRespir J. 2015; 46(4):903-75.
4. MM Hoeper, HJ Bogaard, R. Condliffe et al. Definitions and Diagnosis of Pulmonary Hypertension. J Am Coll Cardiology. 2013; Vol. 62, Suppl D: D42-50.
5. D'Alonzo GE et al. Survival in Patients with Primary Pulmonary
Hypertension Ann Intern Med 1991;115:343-349.
6. Galie N, Hoeper MM, Humbert M et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by
the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J. 2009;30:2493-2537.
7. McLaughlin VV, Archer SL, Badesch DB et al. ACCF/AHA 2009expert consensus document on pulmonary hypertension: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents and the American Heart Association: developed in collaboration with the American College of Chest Physicians, American Thoracic Society, Inc., and the Pulmonary Hypertension Association. Circulation. 2009;119:2250-2294
8. Humbert M, Ghofrani H-A. The molecular targets of approved
treatments for pulmonary arterial hypertension. Thorax. 2016;71:73-83.
9. Evgenov OV, Pacher P, Schmidt PM et al. NO-independent stimulators and activators of soluble guanylate cyclase: discovery and therapeutic potential. Nat Rev Drug Discov. 2006;5:755-68.
10. Ghofrani HA et al. Riociguat for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med, 2013,369:330-40. (DOI: 10.1056/NEJMoa1209655) + Protocol + Supplementary appendix.
11. Simonneau G, Gatzoulis MA, Adatia I, et al. Updated clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol. 2013;62(25 suppl D):34D-41D.
12. Tuder RM, Archer SL, Dorfmüller P, et al. Relevant issues in the pathology and pathobiology of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol. 2013;62(25 suppl D):4D-12D.
13. Chazova I.Ye., Martynyuk T.V. Pulmonary hypertension. М.: Practice, 2015 [in Russian].
14. Адемпас. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата. ЛП-002639-051017. Источник: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_ v2.aspx?routingGuid=8bea0e5b-b5d6-4154-b047-f667ce7430d7&t/Adempas. Instructions for the medical use of the medicinal product. LP-002639-051017. Source: http://grls. rosminzdrav. ru/Grls_ Vie w_v2.aspx?routin gGuid=8bea0e5b-b5d6-4154-b047-f667ce7430d7&t[in Russian].
15. Verdecchia A, Francisci S, Brenner H et al. Recent cancer survival in Europe: a 2000-02 period analysis of EUROCARE-4 data. Lancet Oncol/2007;8:784-796.
16. Ghofrani HA, Galie N, Grimminger F et al. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension: a randomized, double-blind, placebo-controlled study (PATENT-1). Chest. 2013, Atlanta GA, USA, 26-31 October 2013.
17. Rubin L, Galie N, Grimminger F et al. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension (PAH): a phase III longterm extension study (PATENT-2). Am J Resp Crit Care Med. 2013;187:A3531.
18. Hossein-Ardeschir Ghofrani et al. Predictors of long-term outcomes in patients treated with riociguat for pulmonary arterial hypertension: data from the PATENT-2 open-label, randomised, long-term extension trial. Lancet Respir Med. 2016; 4:361-371.
19. D'Alonzo GE, Barst RJ, Ayres SM et al. Survival in patients with primary pulmonary hypertension. Results from a national prospective registry. Ann Intern Med. 1991;115:343-349.
20. Thenappan T, Shah SJ, Rich S et al. Survival in pulmonary arterial hypertension: a reappraisal of the NIH risk stratification equation. Eur Respir J. 2010;35:1079-1087.
Accepted for publication: April 27,2018
