Лечение легочной артериальной гипертензии: актуальные вопросы Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Лечение легочной артериальной гипертензии: актуальные вопросы

Клименко A.A., Шостак H.A., Андрияшкина Д.Ю., Кондрашов A.A.

ФГБОУ ВО «Российский научно-исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия

Легочная гипертензия (ЛГ) - это группа потенциально опасных и жизнеугрожающих заболеваний, характеризующихся прогрессирующим повышением давления в легочной артерии (ДЛА) и легочного сосудистого сопротивления (ЛСС), а также быстрым развитием правожелудочковой недостаточности. Лечение пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ) складывается из следующих основных этапов: общие мероприятия; начальная ЛАГ-специфическая терапия; комбинированная ЛАГ-специфическая терапия и интервенционные методы (при недостижении адекватного ответа на проводимую таргетную медикаментозную терапию). В настоящей статье рассмотрены возможности таргетной терапии известными 4 классами препаратов: антагонисты рецепторов эндотелина, простаноиды, ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (иФДЭ-5) и стимуляторы растворимой гуанилатциклазы (рГЦ), - основанные на опубликованных в 2019 г. обновленных клинических рекомендациях Американской коллегии специалистов в области торакальной медицины (ACCP или CHEST) по лечению взрослых пациентов с ЛАГ. В качестве клинически релевантного исхода рабочей группой рекомендаций CHEST была выбрана дистанция в тесте 6-минутной ходьбы. Это позволило извлечь данные из исследований AMBITION и GRIPHON. Большое внимание уделено вопросам стартовой комбинированной терапии пациентов с ЛАГ, приведены результаты ряда рандомизированных контролируемых исследований по сочетанному приему амбризентана и тадалафила, продемонстрированы промежуточные результаты проспективного открытого исследования стартовой комбинации амбризентана и риоцигуата. Представлены современные данные из обновленных рекомендаций консенсусной конференции в Кельне 2018 г., которые свидетельствуют в пользу стартовой комбинированной терапии для «наивных» молодых пациентов с ЛАГ и воздержания от нее пожилых пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями. В рамках обновленных рекомендаций предусмотрена смена препаратов с иФДЭ-5 на стимуляторы рГЦ на индивидуальной основе, что в ряде случаев может стать оптимальным подходом по сравнению с эскалацией терапии.

Для цитирования: Клименко А.А., Шостак Н.А., Андрияшкина Д.Ю., Кондрашов А.А. Лечение легочной артериальной гипертензии: актуальные вопросы // Кардиология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 7, № 3. С. 46-55. doi: 10.24411/2309-1908-2019-13005. Статья поступила в редакцию 05.09.2019. Принята в печать 27.09.2019.

Treatment of pulmonary arterial hypertension: current questions

Klimenko A.A., Shostak N.A., Andriyashkina D.Yu., KondrashovA.A.

N.I. Pirogov Russian National Research Medical University (RNRMU), Moscow, Russia

Ключевые слова:

легочная

гипертензии,

легочная

артериальная

гипертензия, ЛАГ-

специфическая

терапия,

стимуляторы

растворимой

гуанилатциклазы,

риоцигуат,

ингибиторы

фосфодиэстеразы

5-го типа,

антагонисты

рецепторов

эндотелина,

стартовая

комбинированная

терапия

Pulmonary hypertension (PH) is a group of potential and life-threatening diseases characterized by a progressive increase of pulmonary artery pressure (PAP) and pulmonary vascular resistance (PVR) with the rapid outcome as the right ventricular failure. The treatment of patients with pulmonary arterial hypertension (PAH) consists of some essential steps: general measures; initial PAH-specific therapy; combined PAH-specific therapy and interventional methods (in case of inadequate response to the targeted therapy). This article aims to demonstrate the possibilities of targeted therapy for PAH in adults with the known four classes of drugs: endothelin receptor antagonist, prostacyclin analogues, phosphodiesterase type 5 inhibitor (PDE5 inhibitor), soluble guanylate cyclase (sGC stimulator) based on updated of the CHEST guideline and Expert panel report (The American College of Chest Physicians - ACCP or CHEST) published in 2019. The 6-minute walking distance was chosen as a clinically relevant outcome, which allowed ACCP experts to extract data from clinical studies AMBITION and GRIPHON. Great attention is paid to the initial combined therapy for patients with PAH, the results of a series of randomized controlled trials of the combination of ambrisentan and tadalafil are discussed, the interim results of a prospective open-label study of the initial combination of ambrisentan and riociguat are demonstrated. In addition, contemporary data from updated recommendations from the Cologne Consensus Conference 2018 are also presented, which testify in favor to initial combination therapy for naive young patients with PAH without significant cardiopulmonary comorbidities and abstinence from it for elderly patients with significant cardiopulmonary comorbidities. As part of the updated recommendations, it is also possible to change PAH-specific therapy from PDE5 inhibitor to sGC stimulators on an individual basis, which in some cases may be the best approach in comparison with escalation of therapy.

For citation: Klimenko A.A., Shostak N.A., Andriyashkina D.Yj., Kondrashov A.A. Treatment of pulmonary arterial hypertension: current questions. Kardiologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Cardiology: News, Opinions, Training]. 2019; 7 (3): 46-55. doi: 10.24411/23091908-2019-13005. (in Russian)

Received 05.09.2019. Accepted for publication 27.09.2019.

Keywords:

pulmonary hypertension, pulmonary artery hypertension, PAH-specific therapy, soluble guanylate cyclase stimulator, riociguat, phosphodiesterase type 5 inhibitor, endothelin receptor antagonist, initial combination therapy

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ), как правило, ассоциируется с неблагоприятным прогнозом, но эта картина усугубляется, если заболевание не было диагностировано своевременно или (и) было поздно начата (по разным причинам) жизненно необходимая специфическая терапия. Период от дебюта заболевания до установления окончательного диагноза составляет около 2 лет, при медиане выживаемости пациентов без таргетной терапии, к примеру, с идиопати-ческой легочной артериальной гипертензией (иЛАГ) 2,8 года, а для пациентов с IV функциональным классом (ФК) ЛАГ по рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) - 6 мес [1, 2]. Все это, а также лежащее в основе патогенеза ЛАГ постоянно прогрессирующее сосудистое ремоделирование, приводящее к необратимым изменениям в сосудистой стенке и неуклонно ухудшающемуся качеству жизни пациентов, привело к пересмотру подходов к ЛАГ-специфической терапии [3].

До недавнего времени в основе подходов к ведению пациентов с ЛАГ лежали Российские клинические рекомендации по легочной гипертензии (2016), а также Рекомендации по диагностике и лечению легочной гипертензии (ЛГ), принятые Европейским обществом кардиологов и Европейским респираторным обществом (ESC/ ERS, 2015) [1, 4]. Однако за последние годы мы стали свидетелями разработки и внедрения в клиническую практику новых лекарственных препаратов специфической терапии, доказавших свою эффективность и безопасность в значительном числе рандомизированных клинических исследований (РКИ), что требует периодического обновления руководящих принципов лечения, основанных на доказательствах [1, 2, 5-7].

Публикация обновленных рекомендаций консен-сусной конференции в Кельне (2018) и обновленных клинических рекомендаций Американской коллегии специалистов в области торакальной медицины (CHEST, 2019) изменила подход и базовые принципы ЛАГ-специфической терапии, в частности в отношении стартовой комбинированной терапии впервые выявленных пациентов с ЛАГ, или «наивных» пациентов. ЛАГ-специфическая монотерапия больше не считается оптимальным подходом для лечения пациентов с впервые выявленной ЛАГ [5, 6].

ОБНОВЛЕННЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ АМЕРИКАНСКОЙ КОЛЛЕГИИ СПЕЦИАЛИСТОВ В ОБЛАСТИ ТОРАКАЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ ПО ЛЕЧЕНИЮ ВЗРОСЛЫХ ПАЦИЕНТОВ С ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ (CHEST, 2019)

В начале 2019 г. на страницах журнала «CHEST» были представлены обновленные клинические рекомендации Американского общества торакальных врачей по диагностике и лечению ЛАГ у взрослых. Обновленная версия

рекомендаций 2018 г., в отличие от предыдущего документа 2014 г., более наглядная - присутствуют таблицы и схемы, которые существенно упрощают понимание алгоритмов и вместе с тем систематизируют подходы к лекарственной терапии пациентов с ЛАГ. Данные рекомендации представляют собой обновленный систематический обзор исследований, опубликованных после выхода рекомендаций CHEST 2014 г. Систематический обзор проводили с использованием ресурса MEDLINE через PubMed и Кохрановскую библиотеку. Каждый метод либо исследование по лечению пациентов с ЛАГ, представляющий интерес для определения уровня убедительности рекомендаций, оценивали с помощью шкалы GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) и по результатам экспертной оценки по модифицированной методике Делфи (Delphi) [5].

Следует отметить, что специалисты CHEST в процессе разработки обновленных рекомендаций следовали строгим правилам создания рекомендаций CHEST в соответствии со строгими стандартами Национальной академии медицины США (National Academy of Medicine). Создание рекомендаций CHEST-2019 было сопряжено с появлением ряда спорных вопросов, заслуживающих внимания. Некоторые опубликованные новые исследования использовали комбинированную конечную точку в качестве первичной, свидетельствующей о прогрес-сировании ЛАГ. Сложность в анализе таких данных исследований заключалась в том, что данные первичных конечных точек были неодинаковыми (часто использовались разные составляющие показатели). Авторы рекомендаций CHEST приходят к выводу, что анализ таких первичных конечных точек может быть затруднен, учитывая их различия, поэтому рабочая группа рекомендаций CHEST в качестве клинически релевантного исхода решила выбрать дистанцию теста 6-минутной ходьбы (Д6МХ), что позволило извлечь данные из исследований AMBITION (NCT01178073) и GRIPHON (NCT01106014).

Данное решение привело к тому, что стартовая комбинация амбризентан + тадалафил в сравнении со стартовой монотерапией любым препаратом данной комбинации в лечении «наивных» пациентов с ЛАГ II-III ФК по ВОЗ получила уровень неубедительных рекомендаций со средним качеством научных данных. Однако научных данных для того, чтобы дать какие-либо рекомендации («за» или «против») о применении селексипага, оказалось недостаточно. Несмотря на то что в исследовании селексипага III фазы GRIPHON был получен статистически значимый результат (12 м; 99% ДИ 24) в группе селексипага, этот результат не соответствовал заранее предусмотренной в CHEST минимально значимой разнице (MID) по показателю Д6МХ в 33 м для ЛАГ. Минимально значимая разница по Д6МХ в 33 м соответствует клинически значимому улучшению. Поскольку в исследовании GRIPHON использовали комбинированную первичную конечную точку, из-за отсутствия клинически релевантного изменения Д6МХ рабочая группа настоящих рекомендаций пришла к выводу, что в настоящее время недостаточно данных, для того чтобы давать какие-либо рекомендации («за» или «против») о применении селексипага

[5, 8]. Однако рабочая группа признает, что для некоторых врачей и пациентов важнее именно факт снижения темпов прогрессирования ЛАГ, а не улучшение функциональных показателей, поэтому они могут отдать предпочтение применению комбинированной терапии или селексипага, что позволит увеличить время до развития клинического ухудшения (и это будет их обоснованием использования данных терапевтических опций при лечении ЛАГ).

Алгоритм лечения, имеющий научное обоснование -составленный на основе консенсуса экспертов, был создан в помощь клиницисту. В общих рекомендациях подчеркивается необходимость определять тяжесть ЛАГ при систематическом обследовании больного с одновременной оценкой как ФК по ВОЗ, так и толерантности к физической нагрузке, эхокардиографических (ЭхоКГ), лабораторных, гемодинамических и прочих необходимых параметров. Так, «наивным» пациентам с ЛАГ I ФК (ВОЗ) рекомендовано постоянное наблюдение за прогрессированием заболевания. Основная цель такой рекомендации - определить, когда следует начинать таргетную терапию. Важно мони-торировать симптомы заболевания (одышку при нагрузке, утомляемость, общую слабость, отеки нижних конечностей как проявление правожелудочковой недостаточности), появление которых зачастую свидетельствует о прогрессиро-вании заболевания и необходимости инициации терапии [2, 3]. Пациенты следующих групп риска по развитию ЛАГ также должны регулярно проходить скрининговое обследование для выявления симптомов ЛГ:

■ семейные случаи ЛАГ;

■ известные генетические мутации у родственников первой линии родства (BMPR2, TBXA2, KNCK3, EIF2AK4, Caveolin-1);

■ лимитированная форма системной склеродермии или смешанное заболевание соединительной ткани:

а) FVC/DLCO >1,6;

б) DLCO <60%;

в) уровень мозгового натрийуретического пептида (BNP) более 2 верхних границ нормы;

■ ВИЧ-инфекция;

■ портальная гипертензия;

■ прием лекарственных препаратов или токсинов:

а) фенфлурамин/фентермин;

б) аминорекс;

в) метамфетамин;

г) дазатиниб;

■ врожденный порок сердца с хирургически восстановленным шунтом слева направо в течение 3-6 мес.

Известно, что диагностика пациентов с ЛГ сводится к выполнению ЭхоКГ и является неинвазивным скринин-говым методом обследования, позволяющим определить не только ДЛА, но и ряд других параметров и ответить на целый спектр дифференциально-диагностических вопросов ЛГ, однако окончательная диагностика основана главным образом на данных катетеризации правых отделов сердца (КПОС) в покое [3]. Важным компонентом в КПОС является оценка вазореактивности (острая фармакологическая проба - ОФП), которая выполняется с помощью ингаляционного илопроста или оксида азота (NO).

Критериями положительной ОФП являются снижение ДЛАср. >10 мм рт.ст. при достижении абсолютной величины <40 мм рт. ст. и увеличении или неизмененном СВ. Около 10-25% пациентов с иЛАГ имеют положительную пробу, как правило, многие из них отвечают на терапию блокаторами медленных кальциевых каналов (БМКК) [1].

Стоит отметить, что ОФП бывает осложнена гипотен-зией. Неправильная интерпретация результатов может привести к тому, что пациентам будет ошибочна назначена терапия БМКК, без положительного клинического эффекта для больного. Специалисты, которые проводят ОФП, должны пройти специальное обучение по проведению данного теста и интерпретации его результата. У пациентов с ЛАГ и положительной ОФП при отсутствии признаков правожелудочковой недостаточности и противопоказаний следует рассмотреть возможность назначения БМКК. Не рекомендуется их назначение эмпирически [5].

В данных рекомендациях особая роль отводится стартовой комбинированной терапии (см. рисунок), представляющей собой одновременное применение более чем одного класса специфических лекарственных средств при лечении пациентов с ЛГ. В настоящих рекомендациях эксперты обозначают необходимость назначения стартовой комбинированной специфической терапии «наивным» пациентам с ЛАГ II и III ФК, где предпочтение отдается комбинации амбризентана с тадалафилом.

У «наивных» пациентов с ЛАГ II или III ФК (ВОЗ) (без признаков быстрой прогрессии заболевания или неблагоприятного прогноза) лишь в случае ожидаемой плохой переносимости или невозможности комбинированной терапии назначается инициация монотерапии препаратами из групп антагонистов рецепторов эндотелина (АРЭ), иФДЭ-5 или стимуляторов рГЦ (табл. 1, 2).

Важно отметить, что для «наивных» пациентов с ЛАГ II ФК (ВОЗ) парентеральные или ингаляционные простаноиды в качестве стартовой терапии не должны назначаться.

Для лечения «наивных» пациентов с ЛАГ III ФК (ВОЗ) с признаками быстрого прогрессирования заболевания и маркерами плохого клинического прогноза эксперты рекомендуют сразу инициировать терапию с парентеральных простаноидов (табл. 3). Также для пациентов с продолжающимся прогрессированием заболевания и/ или маркерами плохого прогноза на фоне терапии одним или двумя классами пероральной ЛАГ-специфической терапии предлагается рассмотреть добавление парентерального или ингаляционного простаноида.

Пациентам с ЛАГ III-IV ФК (ВОЗ) с неприемлемым или ухудшающимся клиническим статусом, несмотря на стабильную ЛАГ-специфическую терапию двумя классами препаратов, рекомендовано назначение дополнительной терапии ЛАГ-специфическим препаратом из третьего класса. Лечение «наивных» пациентов с ЛАГ IV ФК (ВОЗ) эксперты рекомендуют сразу инициировать терапию парентеральными простаноидами, при невозможности их назначения - ингаляционными простаноидами в комбинации с иФДЭ-5 и АРЭ (табл. 4). Алгоритм ведения больных ЛАГ с неадекватным ответом на инициирующую терапию представлен в табл. 5.

В настоящее время нет данных, указывающих на превосходство какого-либо одного препарата, применяемого для лечения ЛАГ, над другими. В этой ситуации при принятии решения о назначении того или иного препарата следует учитывать такие факторы, как предпочтения пациента, стоимость и страховое покрытие.

Лечение пациентов с впервые выявленной ЛАГ I ФК

Продолжить наблюдение за пациентом

Лечение пациентов с впервые выявленной ЛАГ II ФК

Готовность пациента к комбинированной терапии?'

Пациенты с ЛАГ IV ФК

Возможно назначение парентеральных простаноидов?

Пациенты с неадекватным ответом на назначенную терапию

Пациенты с ЛАГ III и IV ФК с неадекватным ответом на максимальную таргетную терапию

Пациенты с ЛАГ III или IV ФК с отрицательной динамикой клинического статуса несмотря

на ЛАГ-специфическую монотерапию простаноидов?

Пациенты с ЛАГ III или IV ФК с отрицательной динамикой клинического статуса несмотря на ЛАГ-специфическую терапию двумя классами препаратов

Является ли пациент кандидатом на трансплантацию легких?

Лечение пациентов с впервые выявленной ЛАГ III ФК без признаков быстрого прогрессирования заболевания или плохого прогноза

Возможна комбинированная терапия?

Пациенты с ЛАГ III ФК с признаками быстрого прогрессирования заболевания или плохого прогноза

Возможно назначение парентеральных простаноидов?

Определить сроки инициации лечения

Комбинированная терапия амбризентаном и тадалафилом (низкий класс рекомендаций и уровень доказательности)

Монотерапия [бозентан, мацитентан, амбризентан, риоцигуат, силденафил, тадалафил (см. табл. 1)]

Комбинированная терапия амбризентаном и тадалафилом (слабая рекомендация, доказательство средней силы)

Монотерапия бозентаном, либо мацитентаном, либо амбризентаном, либо риоцигуатом, либо силденафилом, либо тадалафилом (см. табл. 2)

Продолжить внутривенно эпопростенол, внутривенно трепростинил или подкожно трепростинил (см. табл. 3)

Рассмотреть добавление ингаляционного или перорального простаноида**

Продолжить внутривенно эпопростенол, внутривенно трепростинил или подкожно трепростинил (см. табл. 4)

Назначить ингаляционный простаноид в сочетании с пероральным иФДЭ-5 и пероральным АРЭ (на основе консенсуса экспертов)

Добавить второй класс препаратов ЛАГ-специфической терапии (см. табл. 5)

Добавить третий класс препаратов

ЛАГ-специфической терапии (на основе консенсуса экспертов)

Включение в лист ожидания трансплантации легких***

Включить услуги паллиативной помощи в ведение пациента с ЛАГ (на основе консенсуса экспертов)

нет

нет

ЛАГ-специфическая терапия взрослых пациентов (алгоритм лечения)

ЛГ - легочная гипертензия; ЛАГ - легочная артериальная гипертензия; ФК - функциональный класс; ПЖСН - правожелудоч-ковая сердечная недостаточность; БМКК - блокаторы медленных кальциевых каналов; иФДЭ-5 - ингибиторы фосфодиэсте-разы 5-го типа; АРЭ - антагонисты рецепторов эндотелина; * - комбинированная терапия приводит к дополнительным расходам, а кроме того, увеличивает вероятность нежелательных явлений; ** - нет доступных данных о замене парентеральных простаноидов, в случае невозможности их применения на пероральные или ингаляционные формы; *** - вопрос трансплантации легких выходит за рамки этих рекомендаций, которые сфокусированы на фармакотерапии пациентов с ЛАГ. Таким образом, оценку доказательной базы трансплантации легких у пациентов с ЛАГ не проводили.

Таблица 1. Лечение ранее не леченных пациентов с легочной артериальной гипертензией II функционального класса (ВОЗ)

Препарат Исход Класс

Амбризентан Улучшение показателя Д6МХ Сильная рекомендация, доказательства низкого качества

Бозентан Увеличение времени до развития клинического ухудшения На основе консенсуса экспертов

Мацитентан Увеличение времени до развития клинического ухудшения На основе консенсуса экспертов

Силденафил Улучшение показателя Д6МХ Сильная рекомендация, доказательства низкого качества

Тадалафил Улучшение показателя Д6МХ На основе консенсуса экспертов

Риоцигуат Улучшение показателя Д6МХ На основе консенсуса экспертов

Уменьшение ФК ЛАГ На основе консенсуса экспертов

Увеличение времени до развития клинического ухудшения На основе консенсуса экспертов

Парентеральные или ингаляционные простаноиды не следует назначать в качестве стартовой терапии либо в качестве препаратов второй линии На основе консенсуса экспертов

Примечание. Здесь и в табл. 2-5: расшифровка аббревиатур дана в тексте.

Таблица 2. Лечение ранее не леченных пациентов с легочной артериальной гипертензией III функционального класса (ВОЗ)

Препарат Исход Класс

Бозентан Улучшение показателя Д6МХ Сильная рекомендация, доказательства среднего качества

Уменьшение госпитализаций, связанных с ЛАГ, в ближайшем периоде Слабая рекомендация, доказательства низкого качества

Амбризентан Улучшение показателя Д6МХ Сильная рекомендация, доказательства низкого качества

Мацитентан Уменьшение ФК ЛАГ На основе консенсуса экспертов

Увеличение времени до развития клинического ухудшения На основе консенсуса экспертов

Силденафил Улучшение показателя Д6МХ Сильная рекомендация, доказательства низкого качества

Уменьшение ФК ЛАГ На основе консенсуса экспертов

Тадалафил Улучшение показателя Д6МХ На основе консенсуса экспертов

Уменьшение ФК ЛАГ На основе консенсуса экспертов

Увеличение времени до развития клинического ухудшения На основе консенсуса экспертов

Риоцигуат Улучшение показателя Д6МХ На основе консенсуса экспертов

Уменьшение ФК ЛАГ На основе консенсуса экспертов

Увеличение времени до развития клинического ухудшения На основе консенсуса экспертов

Таблица 3. Лечение пациентов с легочной артериальной гипертензией III функционального класса (ВОЗ) с признаками быстрого прогрессирования заболевания или плохого прогноза

Препарат Исход Класс

Постоянное внутривенное введение эпопростенола Уменьшение ФК ЛАГ На основе консенсуса экспертов

Улучшение показателя Д6МХ На основе консенсуса экспертов

Постоянное внутривенное введение трепростинила Улучшение показателя Д6МХ На основе консенсуса экспертов

Постоянное подкожное введение трепростинила Улучшение показателя Д6МХ На основе консенсуса экспертов

Для пациентов с продолжающимся прогрессированием заболевания и/или маркерами плохого прогноза, несмотря на проводимую терапию одним или двумя классами пероральной ЛАГ-специфической терапии, предлагается рассмотреть добавление парентерального или ингаляционного простаноида:

Внутривенно эпопростенол Уменьшение ФК ЛАГ На основе консенсуса экспертов

Улучшение показателя Д6МХ На основе консенсуса экспертов

Внутривенно трепростинил Улучшение показателя Д6МХ На основе консенсуса экспертов

Пациентам с ЛАГ, у которых сохраняются симптомы заболевания на адекватных дозах АРЭ и иФДЭ-5 предлагается добавить:

Ингаляционный трепростенил Улучшение показателя Д6МХ Слабая рекомендация, доказательства низкого качества

Ингаляционный илопрост Уменьшение ФК по ВОЗ На основе консенсуса экспертов

Замедление прогрессирова-ния заболевания На основе консенсуса экспертов

Таблица 4. Лечение пациентов с легочной артериальной гипертензией IV функционального класса (ВОЗ)

Препарат Исход Класс

Постоянное внутривенное введение эпопростенола Уменьшение ФК по ВОЗ На основе консенсуса экспертов

Улучшение показателя Д6МХ На основе консенсуса экспертов

Постоянное внутривенное введение трепростинила Улучшение показателя Д6МХ На основе консенсуса экспертов

Постоянное подкожное введение трепростинила Улучшение показателя Д6МХ На основе консенсуса экспертов

Таблица 5. Лечение пациентов с неадекватным ответом на назначенную терапию

Препарат Исход Класс

Пациентам с ЛАГ, у которых сохраняются симптомы заболевания на адекватных дозах АРЭ и иФДЭ-5 предлагается добавить:

Ингаляционный илопрост Улучшение показателя Д6МХ На основе консенсуса экспертов

Ингаляционный трепростенил Улучшение показателя Д6МХ Сильная рекомендация, доказательства низкого качества

Пациентам с ЛАГ, у которых сохраняются симптомы заболевания на адекватных дозах внутривенного введения эпопростенола предлагается один из следующих вариантов:

Добавление силденафила Улучшение показателя Д6МХ На основе консенсуса экспертов

Повышение дозы эпопростенола Улучшение показателя Д6МХ На основе консенсуса экспертов

Пациентам с ЛАГ, у которых сохраняются симптомы заболевания на адекватных дозах бозентана, амбризентана или ингаляционных простаноидах, предлагается добавить:

Риоцигуат Улучшение показателя Д6МХ На основе консенсуса экспертов

Уменьшение ФК по ВОЗ На основе консенсуса экспертов

Замедление прогрессирования заболевания На основе консенсуса экспертов

Пациентам с ЛАГ, у которых сохраняются симптомы заболевания на адекватных дозах иФДЭ-5 либо ингаляционных простаноидах предлагается:

Мацитентан Улучшение показателя Д6МХ На основе консенсуса экспертов

Уменьшение ФК ЛАГ На основе консенсуса экспертов

Замедление прогрессирования заболевания На основе консенсуса экспертов

Пациентам с ЛАГ, у которых сохраняются симптомы заболевания, получавших предшествующую терапию амбризентаном:

Добавить тадалафил Улучшение показателя Д6МХ На основе консенсуса экспертов

Также во всех существующих рекомендациях важными пунктами в ведении больных ЛАГ являются вакцинации против гриппа и пневмококковой инфекции, поддержание сатурации крови кислородом >91%, сохранение физической активности, а также предохранение от беременности, которая неблагоприятно влияет на прогноз [5].

Трансплантация легких не является предметом рассмотрения рекомендаций CHEST-2019, которые главным образом сфокусированы на фармакотерапии пациентов с ЛАГ. Таким образом, научные данные, касающиеся трансплантации легких у больных с ЛАГ, не изучались авторами, однако приведены ниже на основе рекомендаций Международного общества по трансплантации сердца и легких:

■ ЛАГ III ФК по ВОЗ (ухудшение симптомов, несмотря на оптимальную терапию);

■ ЛАГ IV ФК по ВОЗ;

■ быстрое прогрессирование заболевания;

■ использование парентеральной ЛАГ-специфической терапии независимо от симптомов или ФК;

■ подтвержденная или высокая вероятность вено-окклюзионной болезни легких либо капиллярного гемангиоматоза легких.

СТАРТОВАЯ КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ БОЛЬНЫХ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

Согласно действующим рекомендациям Европейского общества кардиологов и Европейского респираторного общества (ESC/ERS, 2015), современный алгоритм лечения ЛАГ строится на использовании специфической монотерапии в качестве метода первой линии с последующим добавлением второго или третьего препарата (последовательная двойная/тройная комбинированная терапия) при недостаточном клиническом ответе на стартовую терапию, кроме пациентов с ЛАГ IV ФК (ВОЗ), где стартовая комбинированная терапия является оптимальным выбором [1, 4].

H. Liu и соавт. в метаанализе РКИ пациентов с ЛАГ изучали влияние препарата на смертность, а также отдельно

Таблица 6. Результат оценки терапии амбризентан + риоцигуат через 4 мес лечения

Показатель Значение до и после терапии через 4 мес Достоверность различий

Среднее давление в легочной артерии 53±7,6 vs 41,5±4 мм рт.ст. р<0,01

СИ 2,0±0,63 vs 3,8±0,63 л/мин/м2 р<0,01

Ударный индекс 27±3 vs 54±7 мл/м2 р<0,01

ЛСС 12,4±3,1 vs 4,6±1,2 единиц по Вуду р<0,01

Д6МХ 343±163 vs 412±166 м р=0,03

NT-proBNP 1789 (размах 236-10299) vs 439,5 (размах 52-4523) нг/л р=0,25

эффект от монотерапии и комбинированной специфической терапии наряду с эффективностью и безопасностью терапии ЛАГ. В данном метаанализе изучали иФДЭ-5 (силденафил, тадалафил, варденафил), стимулятор рГЦ (риоцигуат), АРЭ (бозентан, амбризентан, мацитентан), простаноиды (эпопростенол, трепростинил, илопрост, берапрост и селексипаг) и ингибитор Rho-киназы (фа-суд ил). В данный метаанализ было включено 35 РКИ с участием в общей сложности 6702 пациентов, представляющих собой сравнение монотерапии с плацебо (или базовой терапией) или сравнение монотерапии с комбинированной терапией. В сравнении с контрольной группой ЛАГ-специфическая терапия, в целом, была ассоциирована со статистически значимым снижением смертности [отношение шансов (ОШ) 0,71; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,56-0,90; р=0,004]. Данные 18 РКИ позволили сравнить монотерапию ЛАГ с плацебо или базисной терапией, где был получен статистически значимый результат в плане снижения смертности (ОШ 0,50; 95% ДИ 0,33-0,76; р=0,001). Для оценки комбинированной терапии по сравнению с монотерапией подходили 15 РКИ, где было продемонстрировано, что комбинация препаратов в сравнении с монотерапией не приводит к снижению смертности (ОШ 0,98; 95% ДИ 0,57-1,68; р=0,94), однако связана со значительным улучшением функционального и гемодинамического статуса [9]. Данный метаанализ позволил врачам задуматься о том, всегда ли последовательная комбинированная терапия является оптимальным подходом.

Одним из наиболее показательных исследований, в котором изучался вопрос преимущества стартовой комбинации, является РКИ AMBITION с применением стартовой комбинированной терапии амбризентаном и тадала-филом1, что нашло отражение в рекомендациях Европейского респираторного общества и обновленных практических рекомендациях ЛАГ Германского респираторного общества, Германского кардиологического общества и Германского общества детской кардиологии [1, 6, 10].

Исследование AMBITION продемонстрировало преимущества стартовой комбинированной терапии у «наивных» пациентов. AMBITION - это двойное слепое плацебо-контролируемое РКИ с участием 500 пациентов с ЛАГ II-III ФК (ВОЗ), которые были рандомизированы на 3 группы: получающие стартовую комбинированную терапию амбри-

зентаном и тадалафилом, получающие монотерапию амбризентаном и получающие комбинацию тадалафила с плацебо. Стартовая двойная комбинированная терапия амбризентаном и тадалафилом привела к 50% сокращению частоты клинических ухудшений по сравнению с группами монотерапии [отношение рисков (ОР) 0,50; 95% ДИ 0,350,72; р<0,001]. Следует отметить, что в это исследование не были включены пациенты с ЛАГ IV ФК по ВОЗ [11].

Несмотря на сообщения об ассоциации комбинированной терапии со значительным увеличением частоты отмены из-за неблагоприятных эффектов в сравнении с монотерапией, комбинированная специфическая терапия является привлекательным подходом, учитывая злокачественный характер течения и сложность патогенеза ЛАГ, а также успешный опыт применения комбинации препаратов в лечении системной артериальной гипертензии и сердечной недостаточности. Подтверждения пользы от комбинированной терапии можно также встретить в обновленных рекомендациях консенсусной конференции в Кельне 2018 г. [6, 12].

Учитывая, что стимуляторы рГЦ обладают рядом преимуществ перед иФДЭ-5 с точки зрения механизма действия препаратов и патофизиологических особенностей легочной гипертензии, представляется весьма интересным вопрос изучения стартовой комбинированной терапии АРЭ (например, амбризентаном) и риоцигуатом, как первым и пока единственным представителем класса стимуляторов рГЦ в лечении легочной гипертензии [13].

На данный момент опубликованы лишь промежуточные результаты проспективного открытого исследования стартовой комбинации амбризентана и риоцигуата [14]. В исследование планируется включить 20 пациентов с впервые диагностированной ЛАГ, в настоящее время включены уже 8 пациентов (средний возраст - 47 лет, 86% женщины), 6 из них прошли оценку терапии через 4 мес. Продолжительность исследования - 12 мес, оценка результатов лечения проводится через 4 и 12 мес. В качестве первичных конечных точек используются легочное сосудистое сопротивление (ЛСС) и сердечный индекс (СИ), а также ряд вторичных показателей эффективности: переносимость физических нагрузок, NT-proBNP, функция правого желудочка по данным ЭхоКГ и МРТ сердца. Уже через 4 мес лечения наблюдалось статистически значимое улучшение большинства показателей эффективности (см. табл. 6).

1 Тадалафил не зарегистрирован на территории РФ для лечения легочной гипертензии.

Через 4 мес лечения у 6 пациентов СИ достиг значений >2,5 л/мин/м2, прошедших точку оценки на 4-м месяце терапии - >2,5 л/мин/м2. Нежелательные явления отмечались лишь у 1 пациента в виде значительной задержки жидкости на фоне применения амбризентана. Исследование в настоящее время продолжается.

ПРОБЛЕМА ЗАМЕНЫ ОДНОГО ЛАГ-СПЕЦИФИЧЕСКОГО ПРЕПАРАТА НА ДРУГОЙ

В последние несколько лет публикуется все большее количество работ, в которых изучается совершенно новая ЛГ-стратегия - замена одного ЛАГ-специфического препарата на другой. Особое внимание уделяется замене терапии с иФДЭ-5 (например, силденафила) на стимуляторы рГЦ (риоцигуат), поскольку, несмотря на определенные сходства для стимуляторов рГЦ, описаны некоторые существенные преимущества с точки зрения особенностей молекулярного механизма действия [15, 16].

Два класса ЛАГ-специфической терапии: иФДЭ-5 и стимуляторы рГЦ - оказывают благоприятные эффекты при ЛГ за счет увеличения содержания цГМФ в гладко-мышечной мускулатуре легочных артерий, что приводит к расслаблению сосудов, подавлению пролиферации, воспалительного процесса и фиброза, однако механизмы, приводящие к увеличению цГМФ, для препаратов иФДЭ-5 и стимуляторов рГЦ отличны [6, 15].

На сегодняшний день известно, что до 60% пациентов с ЛАГ не отвечают на терапию иФДЭ-5 типа, что свидетельствует о серьезном нарушении синтеза цГМФ. Несмотря на то что силденафил является наиболее изученным иФДЭ-5, клиническая эффективность которого в отношении ЛАГ изучалась в ряде РКИ: SUPER-1, PACES, Sastry и Singh, в настоящее время продемонстрировано, что часть пациентов с ЛАГ недостаточно отвечают на терапию иФДЭ-5. В исследовании SERAPHIN (в контрольной группе) лишь у половины пациентов, получавших монотерапию иФДЭ-5 в течение 3 лет, не отмечалось прогрессирования заболевания [13]. Научные данные свидетельствуют о том, что пациенты могут становиться неответчиками из-за низких уровней NO или нарушенной чувствительности рГЦ к NO (следует отметить, что рГЦ - это ключевой фермент, рецептор эндогенного NO, при воздействии которого рГЦ стимулирует синтез цГМФ), и это приводит к меньшей продукции цГМФ. Другой причиной неэффективности силденафила может быть разрушение цГМФ изоферментами ФДЭ, в отношении которых активность иФДЭ-5 невелика или отсутствует. Учитывая различия в механизмах действия вышеупомянутых классов соединений, стимуляторы рГЦ становятся подходящей альтернативой иФДЭ-5, так как риоцигуат обладает двойным механизмом действия [13, 17-20]:

■ способствует повышению биосинтеза цГМФ посредством прямой стимуляции рГЦ, подобно оксиду азота и независимо от него;

■ сенсибилизирует рГЦ к эндогенному оксиду азота путем стабилизации связи NO-рГЦ, что приводит к восстановлению естественного метаболического пути NO-рГЦ-цГМФ и вызывает увеличение продукции цГМФ.

Это дает возможность предполагать, что способность риоцигуата стимулировать синтез цГМФ даже в условиях дефицита оксида азота у больных ЛГ является значимым его преимуществом перед иФДЭ-5, и это легло в основу «стратегии переключения» с одной специфической терапии на другую у пациентов с ЛАГ [1, 6, 13, 15].

Теоретические основы смены терапии с иФДЭ-5 на стимуляторы рГЦ были подкреплены результатами ряда исследований. Одним из них является международное многоцентровое открытое исследование IIIb фазы RESPITE, целью которого стала оценка эффективности и безопасности перехода с терапии иФДЭ5 на риоцигуат у пациентов с ЛАГ, не достигших целей лечения при применении иФДЭ5 [13, 19]. В исследование были включены пациенты, принимающие стабильные дозировки иФДЭ5 (силденафил до 80 мг 3 раза/сут или тадалафил 40 мг 1 раз/сут). Многие больные получали также АРЭ. Пациенты характеризовались ДЛАср. >30 мм рт.ст., ДЗЛК <15 мм рт.ст., ЛСС > 400 дин/см/с-5, с III ФК по ВОЗ, Д6МХ 165440 м, СИ <3,0 л/мин/м2. Конечными точками являлись Д6МХ и ряд гемодинамических параметров к 24-й неделе. Оценивали также динамику ФК (ВОЗ), уровень NT-proBNP, качество жизни, долю больных с развитием клинического ухудшения к 12-й и 24-й неделе наблюдения. После отмены иФДЭ5 больные получали риоцигуат. По данным промежуточного анализа, к 24-й неделе у 50% пациентов отмечалось улучшение ФК по ВОЗ с III до II, увеличение Д6МХ с 353+78 до 392+112 м (n=25); улучшение гемодинамических параметров и уровня NT-proBNP, указывающее на то, что замена терапии иФДЭ5 на риоцигуат у пациентов с недостаточным ответом перспективна.

ПУТИ СОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ АЛГОРИТМОВ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

В июне 2016 г. члены Германского респираторного общества, Германского кардиологического общества и Германского общества детской кардиологии провели совещание в Кельне (Германия) с целью создания практических рекомендаций по ведению пациентов с ЛАГ [6]. Результаты данной конференции были опубликованы в обновленной версии документа в 2018 г., где приводятся новые рекомендации и освещаются следующие основные вопросы.

1. Изменение алгоритма лечения ЛАГ у пациентов старшей возрастной группы, которые имеют серьезные сердечно-легочные сопутствующие заболевания.

2. Для вновь диагностированных пациентов с классическими формами ЛАГ: для молодых пациентов без значимых (серьезных) сердечно-легочных коморбидных состояний/заболеваний рекомендуется использовать стартовую комбинированную терапию в качестве стандарта лечения. Монотерапия больше не считается оптимальной для таких пациентов, хотя такая возможность и не исключается при необходимости:

■ пациенту с вновь диагностированной классической ЛАГ низкого или промежуточным риском должна

быть назначена двойная пероральная комбинированная терапия АРЭ + иФДЭ-5 или АРЭ + стимуляторы рГЦ соответственно;

■ пациенту с классической ЛАГ высокого риска рекомендуется тройная стартовая комбинированная терапия, состоящая из внутривенных или подкожных аналогов простациклина, АРЭ и иФДЭ-5.

3. Для пациентов с ЛАГ и значимыми кардиопульмональ-ными коморбидными состояниями/заболеваниями рекомендуется инициировать лечение в режиме монотерапии. Назначение комбинированной терапии таким пациентам необходимо рассматривать в индивидуальном порядке.

4. Рекомендуется замена иФДЭ-5 на стимуляторы рГЦ на индивидуальной основе, что в ряде случаев более предпочтительно по сравнению с эскалацией терапии.

ОБСУЖДЕНИЕ

Современные ЛАГ-специфические препараты позволяют улучшить функциональное состояние организма, ге-модинамические и лабораторные показатели пациентов, страдающих от ЛАГ. Примечательно, что их применение ассоциировано с достаточно высокими показателями выживаемости пациентов, что подтверждает ряд клинических исследований и регистров [12]. Применение комбинированной таргетной терапии не приводит к снижению смертности по сравнению с монотерапией, однако связано со значительным улучшением функционального и гемодинамического статуса пациентов [9].

Комбинированная терапия ЛАГ остается белым пятном в массиве информации, который дают нам клинические исследования, и является проблемной зоной в лечении пациентов. Новые исследования комбинированной терапии в будущем, вероятно, дадут какие-либо знания клиницистам о возможном аддитивном или даже синергетическом эффекте ЛАГ-специфических препаратов [5]. Интерес к комбинированной специфической терапии продолжает расти, ведутся исследования с различным дизайном, разрабатываются алгоритмы ведения пациентов. Публикация обновленных рекомендаций консенсусной конференции в Кельне стала ключевой для 2018 г. и изменила отношение клиницистов к стартовой комбинированной терапии, предлагая ее для «наивных» пациентов и воздержание от нее для пожилых пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями. ЛАГ-специфическая монотерапия уже больше не считается оптимальным подходом у пациентов с впервые выявленной ЛАГ [6].

Рекомендации Кельнской конференции (2018) также предусматривают смену препаратов с иФДЭ-5 на стимуляторы рГЦ на индивидуальной основе [13].

Таким образом, главная цель терапии больных ЛАГ -это улучшение клинического прогноза и качества жизни пациентов с применением всех существующих на сегодняшний день методов лечения, в том числе с применением всех классов ЛАГ-специфических препаратов.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Клименко Алеся Александровна (Klimenlo Alesya A.) - кандидат медицинских наук, врач-терапевт, ревматолог, доцент кафедры факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ФГБОУ ВО «Российский научно-исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия E-mail: [email protected]

Шостак Надежда Александровна (Shostak Nadezhda A.) - профессор, доктор медицинских наук, заведующая кафедрой факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ФГБОУ ВО «Российский научно-исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-4669-1006

Андрияшкина Дарья Юрьевна (Andriyashkina Darya Yu.) - кандидат медицинских наук, доцент кафедры факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ФГБОУ ВО «Российский научно-исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-8266-6022

Кондрашов Артем Александрович (Kondrashov Artem A.) - ассистент кафедры факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ФГБОУ ВО «Российский научно-исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия E-mail: [email protected]

ЛИТЕРАТУРА

1. Galiè N., Humbert M., Vachiery J.L. et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS) // Eur. Respir. J. 2015. Vol. 46, N 4. P. 903-975.

2. Мартынюк Т.В. Легочная гипертензия: диагностика и лечение. М., 2018. 148 с.

3. Чазова И.Е., Мартынюк Т.В. Легочная гипертензия : монография. М. : Практика, 2015. С. 17-108, 121-148, 189-227, 563-606.

4. Российское медицинское общество по артериальной гипертонии, РМОАГ. Клинические рекомендации «Легочная гипертензия», 2016 г. URL: http://cr.rosminzdrav.ru/#!/recomend/136. (дата посе-щения:18.02.2019)

5. Klinger J.R., Elliott C.G., Levine D.J. et al. Therapy for pulmonary arterial hypertension in adults: update of the CHEST Guideline and Expert Panel Report // Chest. 2019. Vol. 155, N 3. P. 565-586. doi: 10.1016/j.chest.2018.11.030.

6. Hoeper M.M. et al. Targeted therapy of pulmonary arterial hypertension: updated recommendations from the Cologne Consensus

Conference 2018 // Int. J. Cardiol. 2018. Vol. 272S. P. 37-45. URL: https://dol.Org/10.1016/j.ljcard.2018.08.082.

7. McLaughlin W., Archer S.L., Badesch D.B. et al. ACCF/AHA. ACCF/AHA 2009 Expert Consensus Document on Pulmonary Hypertension. A Report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents and the American Heart Association. Developed in Collaboration With the American College of Chest Physicians, American Thoracic Society, Inc., and the Pulmonary Hypertension Association // Circulation. 2009. Vol. 119, N 16. P. 2250-2294; J. Am. Coll. Cardiol. 2009. Vol. 53. P. 1573-1619.

8. Sitbon O. et al. Selexipag for the treatment of pulmonary arterial hypertension // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 373. P. 2522-2533.

9. Liu H. et al. Efficacy and safety of pulmonary arterial hypertension-specific therapy in pulmonary arterial hypertension. a meta-analysis of randomized controlled trials // Chest. 2016. Vol. 150, N 2. P. 353-366.

10. Galiè N., Channick R.N., Frantz R.P. et al. Risk stratification and medical therapy of pulmonary arterial hypertension // Eur. Respir. J. 2019. Vol. 53, N 1. pii: 1801889. doi: 10.1183/13993003.01889-2018.

11. Galiè N., Barberà J.A., Frost A.E. et al.; AMBITION Investigators. Initial use of ambrisentan plus tadalafil in pulmonary arterial hypertension // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 373. P. 834-844. doi: 10.1056/NEJMoa1413687.

12. Платонов Д.Ю., Царева Н.А., Авдеев С.Н. Выживаемость пациентов с легочной артериальной гипертензией на фоне терапии таблетированными ЛАГ-специфическими препаратами // Системные гипертензии. 2017. Т. 14, № 3. С. 58-64.

13. Шмальц А.А., Горбачевский С.В. Биохимический путь оксида азота в терапии легочной артериальной гипертензии и результаты исследования RESPITE // Системные гипертензии. 2018. Т. 15, № 2. doi: 10.26442/2075-082X_15.2.

REFERENCES

1. Galle N., Humbert M., Vachlery J.L., et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS). Eur Respir J. 2015; 46 (4): 903-75.

2. Martynyuk T.V. Pulmonary hypertension: diagnostics and treatment. Moscow, 2018: 148 p. [in Russian].

3. Chazova I.E., Martynyuk T.V. Pulmonary hypertension. Monograph. Moscow: Praktika, 2015: 17-108, 121-148, 189-227, 563-606. (in Russian)

4. Russian Medical Society for Arterial Hypertension, RMOAG. Clinical guidelines «Pulmonary hypertension», 2016. URL: http:// cr.rosminzdrav.ru/#!/recomend/136. (date of access February 18, 2019) (in Russian)

5. Klinger J.R., Elliott C.G., Levine D.J., et al. Therapy for pulmonary arterial hypertension in adults: update of the CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest. 2019; 155 (3): 565-86. doi: 10.1016/j. chest.2018.11.030.

6. Hoeper M.M., et al. Targeted therapy of pulmonary arterial hypertension: updated recommendations from the Cologne Consensus Conference 2018. Int J Cardiol. 2018; 272S: 37-45. URL: https://doi. org/10.1016/j.ijcard.2018.08.082.

7. McLaughlin W., Archer S.L., Badesch D.B., et al. ACCF/AHA.ACCF/ AHA 2009 Expert Consensus Document on Pulmonary Hypertension. A Report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents and the American Heart Association. Developed in Collaboration With the American College of Chest Physicians, American Thoracic Society, Inc., and the Pulmonary Hypertension Association. Circulation. 2009; 119 (16): 2250-94; J Am Coll Cardiol. 2009; 53: 1573-619.

8. Sitbon O., et al. Selexipag for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2015; 373: 2522-33.

9. Liu H., et al. Efficacy and safety of pulmonary arterial hypertension-specific therapy in pulmonary arterial hypertension. a meta-analysis of randomized controlled trials. Chest. 2016; 150 (2): 353-66.

10. Galiè N., Channick R.N., Frantz R.P., et al. Risk stratification and medical therapy of pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2019; 53 (1). pii: 1801889. doi: 10.1183/13993003.01889-2018.

11. Galiè N., Barberà J.A., Frost A.E., et al.; AMBITION Investigators. Initial use of ambrisentan plus tadalafil in pulmonary arterial

14. Thakrar M.V., Weatherald J.C., Varughese R.A. et al. Initial combination therapy with riociguat and ambrisentan in pulmonary arterial hypertension: a Prospective Open-label Study // J. Heart Lung Transplant. 2018. Vol. 37, N 4. P. S53-S54. URL: https://www. jhltonline.org/article/S1053-2498(18)30116-5/abstract.

15. Taran I., Martynyuk T., Chazova I. et al. Initial riociguat monotherapy and transition from sildenafil to riociguat in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension: influence on right heart remodeling and right ventricular - pulmonary arterial coupling // Lung. 2018. Vol. 196. P. 745-753. URL: https://doi.org/10.1007/ s00408-018-0160-4.

16. Царева Н.А., Авдеев С.Н. Риоцигуат - новый препарат для лечения легочной артериальной гипертензии и хронической тромбоэм-болической легочной гипертензии // Мед. совет. 2016. № 4. С. 20-26.

17. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Адемпас. ЛП-002639 от 25.09.2019 г. URL: https://grls. rosminzdrav.ru/GRLS.aspx?RegNumber=&MnnR = %d0%a0%d0%b8% d0%be%d1%86%d0%b8%d0%b3%d1%83%d0%b0%d1%82&lf=&Tra deNmR = &0wnerName = &Mnf0rg=&Mnf0rgCountry=&isfs = 0&isND=-1&regtype = 1%2c&pageSize = 10&order=RegDate&orderType=desc&p ageNum = 1 (дата посещения: 20.06.2019)

18. Guha M. First-in-class guanylate cyclase stimulator approved for PAH // Nat. Biotechnol. 2013. Vol. 31. P. 1064. doi: 10.1038/ nbt1213-1064b.

19. Hoeper M.M., Simonneau G., Corris P.A. et al. RESPITE: switching to riociguat in pulmonary arterial hypertension patients with inadequate response to phosphodiesterase-5 inhibitors // Eur. Respir. J. 2017. Vol. 50. Article ID 1602425. URL: https://doi. org/10.1183/13993003.02425-2016.

20. Stasch J.P., Pacher P., Evgenov O.V. Soluble guanylate cyclase as an emerging therapeutic target in cardiopulmonary disease // Circulation. 2011. Vol. 123, N 20. P. 2263-2273. doi: 10.1161/ CIRCULATI0NAHA.110.981738.

hypertension. N Engl J Med. 2015; 373: 834-44. doi: 10.1056/ NEJMoa1413687.

12. Platonov D.Yu., Tsareva N.A., Avdeev S.N. Survival of patients with pulmonary arterial hypertension on the background of therapy with tableted LAG-specific drugs. Sistemnye gipertenzii [Systemic Hypertension]. 2017; 14 (3): 58-64. (in Russian)

13. Schmaltz A.A., Gorbachevskiy S.V. Biochemical path of nitrogen oxide in the treatment of pulmonary arterial hypertension and the results of the study RESPITE. Sistemnye gipertenzii [Systemic Hypertension]. 2018; 15 (2). doi: 10.26442/2075-082X_15.2.

14. Thakrar M.V., Weatherald J.C., Varughese R.A., et al. Initial combination therapy with riociguat and ambrisentan in pulmonary arterial hypertension: a Prospective Open-label Study. J Heart Lung Transplant. 2018; 37 (4): S53-4. URL: https://www.jhltonline.org/ article/S1053-2498(18)30116-5/abstract.

15. Taran I., Martynyuk T., Chazova I., et al. Initial riociguat monotherapy and transition from sildenafil to riociguat in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension: influence on right heart remodeling and right ventricular - pulmonary arterial coupling. Lung. 2018; 196: 745-53. URL: https://doi.org/10.1007/ s00408-018-0160-4.

16. Tsareva N. A., Avdeev S. N. Riociguat - a new drug for the treatment of pulmonary arterial hypertension and chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Meditsinskiy sovet [Medical Council] 2016; (4): 20-6. (in Russian)

17. Instructions for medical use of the drug Adempas. LP-002639 from 25.09.2019. URL: https://grls.rosminzdrav.ru/GRLS.aspx9RegNu mber=&MnnR=%d0%a0%d0%b8%d0%be%d1%86%d0%b8%d0%b3%d 1%83%d0%b0%d1%82&lf=&TradeNmR=&0wnerName=&Mnf0rg=&Mn f0rgCountry=&isfs=0&isND=-1&regtype=1%2c&pageSize=10&order=R egDate&orderType=desc&pageNum=1 (date of access June 20, 2019)

18. Guha M. First-in-class guanylate cyclase stimulator approved for PAH. Nat Biotechnol. 2013; 31: 1064. doi: 10.1038/nbt1213-1064b.

19. Hoeper M.M., Simonneau G., Corris P.A., et al. RESPITE: switching to riociguat in pulmonary arterial hypertension patients with inadequate response to phosphodiesterase-5 inhibitors. Eur Respir J. 2017; 50: 1602425. URL: https://doi.org/10.1183/13993003.02425-2016.

20. Stasch J.P., Pacher P., Evgenov O.V. Soluble guanylate cyclase as an emerging therapeutic target in cardiopulmonary disease. Circulation. 2011; 123 (20): 2263-73. doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.110.981738.