CC BY
90
Архипова О.А., Мартынюк Т.В., Чазова И.Е.
ОСОБЕННОСТИ ТАКТИКИ ВЕДЕНИЯ И ВЫБОРА СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ У ВЗРОСЛЫХ ПАЦИЕНТОВ С ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ, АССОЦИИРОВАННОЙ С ВРОЖДЕННЫМИ ПОРОКАМИ СЕРДЦА
Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии»Минздрава России, г. Москва, Россия
РЕЗЮМЕ
ЛАГ, ассоциированная с ВПС, по данным Российского регистра легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) и хронической тромбоэмболической легочной гипертензии (ХТЭЛГ), имеет высокую распространённость и занимает второе место после идиопатической легочной гипертензии (ИЛГ) по распространенности среди всех форм ЛАГ и первое место среди ассоциированных форм. При развитии ЛАГ пациенты с врожденными пороками сердца (ВПС) нуждаются в назначении постоянной ЛАГ-специфической терапии. В статье представлен обзор клинических исследований лекарственных препаратов,
зарегистрированных в Российской Федерации в настоящее время в данной когорте больных, включающий антагонисты рецепторов эндотелина (бозентан, мацитентан, амбризентан), ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5 (силденафил), стимуляторы растворимой гуанилатциклазы (риоцигуат) и аналоги простациклина (илопрост).
Ключевые слова: ЛАГ, ассоциированная с ВПС; терапия ЛАГ, ассоциированной с ВПС; антагонисты рецептов эндотелина; бозентан; мацитентан; амбризентан; ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5; силденафил; стимуляторы растворимой гуанилатциклазы; риоцигуат; аналоги простациклина; илопрост.
Сведения об авторах:
Мартынюк Тамила Витальевна Д.м.н., руководитель отдела легочной гипертензии и заболеваний сердца института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Минздрава России, 121552, г. Москва, 3-я Черепковская, д. 15 а. Тел.: 8-495-414-64-50.
Чазова Ирина Евгеньевна Академик РАН, профессор, директор института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Минздрава России. 121552, г. Москва, 3-я Черепковская, д. 15 а. Тел.: 8-495-414-63-05.
Автор, ответственный за связь с редакцией: Архипова Ольга Александровна к.м.н., научный сотрудник отдела легочной гипертензии и заболеваний сердца института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Минздрава России. 121552, г. Москва, 3-я Черепковская, д. 15 а. Тел.: 8-495-414-68-33., Olga_ark@list.ru
И Olga_ark@list.ru
Для цитирования: Архипова О.А., Мартынюк Т.В., Чазова И.Е. Особенности тактики ведения и выбора специфической терапии у взрослых пациентов с легочной артериальной гипертензией, ассоциированной с врожденными пороками сердца. Евразийский кардиологический журнал. 2018, Февраль 25; 1:48-53 / Arkhipova O.A., Martynyuk T.V., Chazova I.Ye. Tactics features of conducting and choosing specific therapy for adult patients with pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease. Eurasian heart journal. 2018, February 25; 1:48-53 [in Russian]
Легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с врожденными пороками сердца (ЛАГ-ВПС), относится к 1 группе в классификации легочной гипертензии (ЛГ) (табл. 1), которая характеризуется следующими критериями: повышение среднего давления в легочной артерии (ДЛАср) >25 мм рт. ст. и легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) >3 ед. Вуда, нормальное давление заклинивания легочной артерии (ДЗЛА) <15 мм рт. ст., нормальный или сниженный сердечный выброс (СВ), измеренные по данным катетеризации правых отделов сердца в покое, а также отсутствие других причин для повышения давления в легочной артерии (забо-
левания левых отделов сердца и легких, хроническая тромбоэмболия ветвей легочной артерии, другие редкие формы со смешанным генезом ЛГ) [1,2].
Точные эпидемиологические данные о распространенности ЛАГ-ВПС отсутствуют. По данным Европейских регистров распространенность ЛАГ-ВПС составляет 4-28% среди больных с ЛАГ, из них синдром Эйзенменгера регистрируется у 1-6% пациентов [3].
ЛАГ не всегда сопровождает ВПС. Так, например, развитие ЛАГ можно ожидать только у 3% больных с открытым артериальным протоком (ОАП), у 10-17% больных с дефектом
Таблица 1. Структура легочной артериальной гипертензии в клинических рекомендациях
1. Идиопатическая
2. Наследуемая
3. Индуцированная при-
емом лекарственных пре-
паратов или токсинов
4. Ассоциированная с:
Группа 1: Легочная Системными заболеваниями
артериальная гипертензия соединительной ткани
ВИЧ-инфекцией
Портальной гипертензией
Врожденными
пороками сердца
Шистосомозом
Таблица 3. Рекомендации по коррекции врожденных пороков с преимущественным системно-легочным направлением шунтирования крови
ЛСС (Wood) Индекс ЛСС (Wood х м2) Показания Класс и уровень доказательности
< 2,3 <4 Да 11а С
> 4,6 >8 Нет 11а С
2,3 - 4,6 4-8 На усмотрение центра 11а С
межпредсердной перегородки (ДМПП), у половины пациентов при наличии дефекта межжелудочковой перегородки (ДМЖП), в 90% случаях при наличии дефекта атриовентрику-лярной перегородки и у всех пациентов с общим артериальным стволом [3].
Вместе с тем, ВПС является наиболее частой причиной развития ЛАГ в нашей стране. По данным Российского регистра легочной артериальной гипертензии и хронической тромбо-эмболической легочной гипертензии, доля взрослых больных ЛАГ-ВПС составляет 34% и занимает второе место по распространенности среди всех форм ЛАГ и первое место среди ассоциированных форм [4].
Клиническая классификация системно-легочных шунтов, ассоциированных с ЛАГ, представлена в таблице 2, включает синдром Эйзенменгера, ЛАГ, ассоциированную с преобладанием системно-легочного шунтирования крови, ЛАГ при мелких / случайных дефектах и резидуальную ЛАГ.
Как правило, пациенты с ВПС при наличии ЛАГ являются уже неоперабельными. Единственная группа больных, которые могут быть подвергнуты хирургической или эндоваску-лярной коррекции - это пациенты с ЛАГ, связанной с преобладающим системно-легочным шунтированием крови при наличии средних и больших дефектов, при которых легочное сосудистое сопротивление (ЛСС) повышено умеренно. Проведение оперативного вмешательства оправдано при ЛСС <2,3 единиц Вуда и противопоказано при ЛСС >4,6 единиц Вуда; при промежуточных значениях может быть определено дополнительно, основываясь на опыте хирургического центра (табл. 3) [1]. У пациентов с синдромом Эйзенменгера оперативное вмешательство противопоказано, так как устранение функционирующего шунта неизбежно приведет к перегрузке правых отделов сердца, правожелудочковой сердечной недостаточности и гибели пациента. У больных с ЛАГ, связанной
с малыми дефектами (ДМЖП <1 см и ДМПП <2 см), хирургическая коррекция малоэффективна и поэтому экспертами не рекомендуется, а у больных с резидуальной ЛАГ не обсуждается. Таким образом, практически всем пациентам с ЛАГ-ВПС необходимо назначение постоянного медикаментозного лечения.
Основу лекарственной терапии составляет так называемая ЛАГ-специфическая терапия. Для лечения больных ЛАГ-ВПС могут использоваться лекарственные препараты, воздействующие на три наиболее изученные в настоящее время патогенетические механизма формирования ЛГ. В РФ зарегистрированы препараты, влияющие на уровень эндотелина (бозентан, амбризентан и мацитентан), оксида азота (NO) (силденафил и риоцигуат) и активирующие простаноидные рецепторы (ингаляционный илопрост).
Большинство рандомизированных клинических исследований (РКИ) проведено у пациентов с синдромом Эйзенменгера. Пациенты с малыми дефектами и с резидуальной ЛАГ включались во многие РКИ, проводимые для больных ЛАГ. Применение ЛАГ-специфической терапии практически не изучено лишь у пациентов с большими дефектами и преимущественным шунтированием крови в покое слева направо. Это обусловлено тем, что, во-первых, у ряда таких пациентов еще можно провести хирургическую коррекцию порока, а во-вторых, при назначении патогенетического препарата есть потенциальная возможность увеличить объем крови, попадающий в легочную артерию, тем самым активировать каскад патологических реакций, включающих эндотелиальную дисфункцию, пролиферацию, прокоагулянтные реакции и так далее, что может ухудшить ситуацию.
В настоящее время наибольшую доказательную базу у этой категории больных имеет бозентан по итогам многоцентрового, двойного слепого, рандомизированного, плацебо-контро-лируемого исследования BREATHE-5 (Bosentan Randomized trial of Endothelin Antagonist THErapy-5) [5]. Бозентан - неселективный антагонист рецепторов эндотелина (АРЭ), бло-
Таблица 2. Клиническая классификация врожденных системно - легочных шунтов, ассоциированных с ЛАГ
I Синдром Эйзенменгера Пациенты с большими внутри- и внесердечными дефектами, у которых вследствие про-грессирования заболевания отмечалось возрастание ЛСС, что привело к формированию двунаправленного потока или право - левого шунтирования крови. Для них характерно наличие центрального цианоза, вторичного эритроцитоза и полиорганной недостаточности.
II ЛАГ, ассоциированная с преобладанием системно-легочного шунтирования крови Включает средние и большие дефекты, при которых ЛСС повышено умеренно, в основном сохраняется системно-легочный поток крови. В покое цианоза нет.
III ЛАГ при мелких / случайных дефектах Отмеченное повышение ЛСС при наличии маленьких дефектов (обычно дефекты МЖП <1 см и дефекты МПП <2 см, измеренные при помощи ЭхоКГ), которые самостоятельно не объясняют повышение ЛСС. Клиническая картина схожа с ИЛГ.
IV ЛАГ после проведения корригирующей операции Коррекция ВПС была проведена, однако ЛАГ регистрируется сразу после операции или появляется спустя месяцы /годы при отсутствии значимых послеоперационных остаточных повреждений или врожденных дефектов
евразийский кардиологический журнал
кирующий оба типа рецепторов (ЭТА и ЭТВ). В исследование было включено 54 пациента с синдромом Эйзенменгера III функционального класса (ФК) по классификации ВОЗ, из которых у 67% имелась ЛАГ вследствие ДМПП, у 24% вследствие ДМЖП и у 9% сочетание ДМПП+ДМЖП. Больные были рандомизированы 2:1 для приема бозентана в начальной дозе 62,5 мг 2 раза в день в течение 4 недель с последующим увеличением дозы до 125 мг 2 раза в день и для приема плацебо. К 16-ой неделе лечения бозентан продемонстрировал снижение ЛЛС (-472 динхсек/см5, р = 0,038), среднее давление в ЛА (ДЛАср) (-5,5 мм рт. ст., р = 0,036) и увеличение толерантности к физическим нагрузкам: дистанция в тесте 6 минутной ходьбы (Т6МХ) увеличилась на 53,1м, р = 0,0079. 35% больных из группы активной терапии против 13% из группы плацебо улучшили ФК до II, и только у 3% против 6% больных зарегистрировано ухудшение ФК до IV. При этом терапия бозентаном не ухудшала насыщение крови кислородом и характеризовалась хорошей переносимостью.
37 пациентов продолжили наблюдение в рамках открытой фазы до 24 недели терапии. В группе, получавшей ранее плацебо, было зарегистрировано увеличение дистанции в Т6МХ на 33,2±23,9 м; в группе, ранее получающей активную терапию, дополнительный прирост составил 6,7±10,0 м, суммарно за весь период наблюдения 61,3±8,1 м. К концу исследования 64,9% больных имели II ФК и 35,1% - оставались в III ФК.
Результаты исследования BREATHE-5 позволили рекомендовать бозентан для лечения пациентов с синдромом Эйзен-менгера при ФК III по классификации ВОЗ с классом и уровнем доказательной базы IB [1,2].
Пациенты ЛАГ-ВПС, в том числе 17% с синдромом Эйзенменгера, II ФК были включены в РКИ EARLY наряду с пациентами другой этиологии ЛАГ. Спустя 24 недели терапии было зарегистрировано достоверное снижение ЛСС (-22,6%, р<0,0001), был отмечен прирост дистанции в Т6МХ +19,1 м, что оказалось недостаточным для достижения статистической значимости [6].
В конце 2015 г. в РФ был зарегистрирован новый неселективный антагонист рецепторов эндотелина мацитентан для лечения больных с ЛАГ II-III ФК, в том числе для пациентов с простыми некоррегированными ЛАГ-ВПС. Создание ма-цитентана явилось результатом интенсивного поиска новых лекарственных препаратов, при котором более 2500 молекул были синтезированы и исследованы в отношении активности, эффективности и профиля безопасности. Основная задача состояла в том, чтобы найти молекулу с более высокой эффективностью при ЛАГ, а также с благоприятным профилем безопасности и переносимости, с минимальными рисками развития нежелательных явлений, особенно в отношении активности печеночных ферментов.
Мацитентан в сравнении с другими представителями класса АРЭ обладает такими физико-химическими свойствами, которые способствуют проникать в ткани. В эксперименте было показано, что потенциал проникновения в ткани у ма-цитентана в 600 раз больше, чем у амбризентана и в 60 раз выше, чем у бозентана [7]. Время связывания мацитентана с рецепторами-мишенями (T1/2) в 15 раз больше по сравнению с амбризентаном и бозентаном, что позволяет сократить кратность приема до 1 раза в сутки [8]. Мацитентан остается высокоактивным при повышенной концентрации ET-1 в отличие от амбризентана и бозентана [8], что является чрезвычайно актуальным при ЛАГ.
Позитивные эффекты мацитентана были показаны в крупном многоцентровом двойном слепом, плацебо-контроли-руемом исследовании SERAPHIN, направленном на оценку заболеваемости и смертности у пациентов с ЛАГ [9]. В исследование было включено 742 пациента, из которых 8,7% были больные с резидуальной ЛАГ после хирургической коррекции простых дефектов (ДМПП, ДМЖП, ОАП). Средний возраст составил 46,6±16,3л; 52,5% имели I/II ФК, 47,5% III/ IV ФК. Пациенты были рандомизированы в группы в соотношении 1:1:1 и получали 3 мг или 10 мг мацитентана или плацебо один раз в день. Причем больше половины пациентов (63,7%), включенных в исследование, находились на стабильной ЛАГ-специфической терапии как минимум в течении 3 месяцев до рандомизации ингибиторами фосфодиэстера-зы типа 5 (ИФДЭ5) (61,4%), пероральными / ингаляционными простаноидами (5,4%), блокаторам кальциевых каналов или L-аргинином.
Первичной конечной точкой было время до наступления первого события, включающего смерть от всех причин или предсердную септостомию, или трансплантацию легких, или потребность в назначении внутривенной / подкожной терапии простаноидами или другое ухудшение ЛАГ (ухудшение ФК или правожелудочковая декомпенсация + ухудшение дистанции в Т6МХ >15% + потребность в эскалации терапии -присоединение другого ЛАГ - специфического препарата или парентерального диуретика).
В результате исследования была показана способность мацитентана в дозе 10 мг в сутки снижать риск возобновления неблагоприятных событий и смерти на 45%. На 55% снижалась заболеваемость и смертность при назначении мацитен-тана в качестве монотерапии и на 38% - при назначении его в качестве второго препарата. Было зарегистрировано 49,8% снижение частоты госпитализаций, связанных с ЛАГ, и 52,3% - снижение количества дней госпитализации. При оценке вторичных конечных точек к 6 месяцу терапии выявлен прирост дистанции в Т6МХ на 22,8м (р=0,007), при этом более значимо дистанция увеличилась у пациентов с III/IV ФК (+37 м), при I/II ФК (+12,3 м). Улучшение ФК выявлено у 22% больных (р=0,006). При оценке гемодинамических показателей по сравнению с группой плацебо мацитентан значимо снижал ЛСС и увеличивал сердечный индекс (СИ): терапевтический эффект, скорректированный на плацебо, составил 61,5% (97,5% ДИ: 51,0, 74,3) и 0,63 (97,5% ДИ: 0,28, 0,97), соответственно.
Мацитентан имеет оптимальный профиль безопасности. Так, при назначении его в дозе 10 мг в сутки частота развития периферических отеков была сопоставима с группой плацебо (44% против 45%, соответственно), более чем 3-х кратное увеличение уровня верхней границы нормы (х ВГН) печеночных трасаминаз зарегистрировано реже, чем в группе плацебо (3,6% против 4,5%, соответственно), незначительно чаще регистрировалось >3-х ВГН печеночных трансаминаз в сочетании с > 2-х ВГН уровнем билирубина (2,1% против 1,7%, соответственно). Появление анемии было единственным критерием, регистрируемым чаще при лечении мацитен-таном (13,2% против 3,2% при плацебо), однако для больных ЛАГ-ВПС характерно значительное повышение уровня гемоглобина и эритроцитов, в связи с чем это побочное действие еще не имеет клинической оценки.
В настоящее время уже появились первые результаты замены стабильной терапии бозентаном на мацитентан [10].
Таблица 4. Эффекты переключения больных ЛАГ-ВПС с терапии бозентаном на мацитентан
Факторы, определяющие прогноз Бозентан Мацитентан p
Госпитализация в связи с сердечной недостаточностью*, % 7,5 2,5 0,50
Синкопальное состояние, % 2,5 2,5 1,00
ФК по ВОЗ III или IV, % 48 23 0,004
Т6МХ, мин±SD 394±125 397±123 0,79
SaO2, %, ИКШ 87 [81-93] 85 [81-94] 0,42
Ферритин, нг/л, ИКШ 45 [22-89] 63 [28-110] 0,41
NT-proBNP, нг/л, ИКШ 723 [311-1328] 488 [215-1291] 0,02
TAPSE, mm±sd 19±4 21±5 0,002
Примечание: ИКШ - интерквартильная широта; SD - стандартное отклонение; TAPSE - систолическое смещение трикуспидального кольца
Так в многоцентровое проспективное когортное исследование было включено 40 пациентов с ЛАГ-ВПС (синдром Эй-зенменгера 75%, с системно-легочными шунтами 7,5%, с небольшими дефектами 2,5% и с резидуальной ЛАГ 15%) [11]. Эти пациенты ранее получали бозентан в течение длительного времени (медиана длительности составила 7,2 года). Замена бозентана на мацитентан осуществлялась после 24 часовой отмены. Спустя 6 месяцев терапии мацитентаном зарегистрировано значительное уменьшение процента тяжелых пациентов с III/IV ФК (23% против 48% исходно, р= 0,004), снижение уровня NT-proBNP с 723 (311-1328) до 488 (215-1291) (р=0,02), увеличилась систолическая экскурсия кольца трикуспидального клапана (TAPSE) (21±5 против 19±4 мм, р=0,002) (табл. 4). В исследовании 40% пациентов имели синдром Дауна, что, вероятно, могло повлиять на отсутствие прироста дистанции в Т6МХ. После перехода на мацитентан серьезных нежелательных явлений отмечено не было. Зарегистрирован один летальный исход по причине сепсиса.
Еще в одно проспективное открытое исследование Herbert S. с соавторами (2017 г.) [12] было включено 15 взрослых пациентов с ЛАГ-ВПС в возрасте 38 (23-61) лет, 46,7% из которых были женщины, 8 пациентов с синдромом Дауна. У 8 пациентов имелся сложный ВПС, что встречается достаточно редко в клинических исследованиях. 9 пациентов ранее получали бозентан, в том числе в комбинации с ИФДЭ5, 2 пациента получали монотерапию ИФДЭ5 и 4 ранее не лечились. Медиана периода терапии мацитентаном составила 289 (0694) дней. В результате исследования было показано достоверное увеличение дистанции в Т6МХ с 286 (120-146) до 360 (150-450) метров (р<0,05) несмотря на большое количество включенных пациентов с синдромом Дауна. Медианы ФК, сатурации артериальной крови (SaO2) в покое и после нагрузки, индекс одышки по Боргу, TAPSE имели тенденцию к улучшению, однако не набрали статистической значимости.
Перевод на мацитентан у взрослых пациентов с ЛАГ-ВПС в большинстве случаев переносился хорошо, с удовлетворительными показателями сатурации крови кислородом и обнадеживающими результатами оценки эффективности. Нарушений функциональных проб печени или снижения уровня гемоглобина выявлено не было. Был зарегистрирован 1 летальный исход спустя 10 дней лечения у пациента IV ФК с исходной SaO2 67%; 2 пациента были исключены: 1 случай из-за побочного эффекта (сыпь), второй из-за несоблюдения схемы лечения в связи с проблемами обучения при синдроме Дауна.
К сожалению, крупное (n=226) многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование MAESTRO (MAcitentan in Eisenmenger Syndrome To RestOre exercise capacity), стартовавшее в 2013 г., досрочно завершилось в августе 2016 г. в связи с отсутствием достоверной положительной динамики в оценке дистанции в Т6MХ на фоне проводимой терапии мацитентаном 10 мг в сутки против плацебо у больных с ЛАГ-ВПС. Было показано 20% снижение уровня NT-proBNP (р=0,006), снижение индекса ЛСС -409,8 дин-сек/см5/м2 против +79,4дин-сек/см5/м2 у плацебо (р=0,018) [13].
Если проводить параллель с результатами исследований BREATHE-5 и EARLY, то становятся очевидными недостатки дизайна исследования MAESTRO. В него было включено 59,7% больных со II ФК, в тоже время в BREATHE-5 все пациенты были III ФК. В исследовании EARLY, в котором участвовали исключительно пациенты со II ФК, также не удалось достичь статистической значимости динамики в Т6MХ. Кроме того, в исследовании MAESTRO допускалось включение пациентов, получающих препараты из группы ИФДЭ5 (27,4%).
Таким образом, анализируя итоги исследования MAESTRO можно заключить, что в него были включены заведомо более легкие пациенты, а учитывая низкую скорость прогрессиро-вания заболевания у больных с ЛАГ-ВПС, часть из которых уже получала лечение, вероятно требуется более длительный, чем 16 недель, период наблюдения.
Еще один представитель класса АРЭ амбризентан является селективным по отношению к рецепторам эндотелина типа А. В открытом проспективном одноцентровом плацебо-неконтролируемом исследовании у 17 пациентов с синдромом Эйзенменгера спустя 163±57 дня было выявлено достоверное улучшение дистанции в Т6MХ с 389±74 до 417±77 метров (р=0,03), 2 пациента из 15 улучшили ФК. Не было выявлено значимого отрицательного воздействия терапии амбризента-ном на уровень гемоглобина (р=0,11) и SaO2 (р=0,75) [14]. При долгосрочном наблюдении (до 2,5±0,5 лет) при сравнении с исходными и кратковременными результатами была отмечена стабильность показателей SaO2, гемоглобина и ФК.
Для воздействия на дефицит NO в настоящее время применяются ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5 (ИФДЭ5) и стимуляторы растворимой гуанилатциклазы. Первые блокирует ФДЭ-5, снижая распад циклического гуанозинмонофосфата (цШФ). Крупных плацебо-контролируемых РКИ с ИФДЭ5 у больных ЛАГ-ВПС не проводилось. Единственным двойным-слепым, плацебо-контролируемым 12 недельным исследова-
евразийский кардиологический журнал
нием по применению силденафила у пациентов с ЛАГ является SUPER-1 (Sildenafil Use in Pulmonary Arterial Hypertension), в которое в том числе было включено 7% пациентов с резидуаль-ной ЛАГ. По результатам терапии было показано достоверное увеличение дистанции в Т6МХ (р<0,0001), сердечного выброса (р<0,05), снижение ЛСС (p,0,0001) и ДЛА ср (р<0,05). Вместе с тем, субанализа у больных с ВПС проведено не было [15].
Опубликованы результаты ряда плацебо-неконтролируемых работ, наиболее крупными из которых являются работы из Китая. В первой в открытое многоцентровое исследование было включено 60 пациентов, в том числе 48 с синдромом Эйзенменгера, 4 с резидуальной ЛАГ, 8 с прочими ВПС. Спустя 12 недель терапии силденафилом 75 мг в сутки выявлено достоверное улучшение дистанции в Т6МХ (+50,95 м [42-69], р<0,0001), уменьшение одышки по Боргу (-0,47 балла, р = 0,03), ДЛАср (-6,42±13,36 мм рт ст, р = 0,0002), ЛСС (-518,28±759,05 дин-сек/см5/м2, р<0,0001) и увеличение СИ (+1,09±4,38 л/мин/м2, р <0,0001). В общей сложности 43,34% пациентов улучшили ФК: у 21,67% (исходно не одного пациента) ФК увеличился до I, снизилось количество пациентов с III ФК с 22% до 10% и МФК (ни одного против 3%) [16].
Второе открытое многоцентровое исследование было более продолжительным. В него было включено 84 пациента с синдромом Эйзенменгера II-III ФК. Спустя 12 месяцев терапии силденафилом 60 мг в сутки выявлено достоверное увеличение дистанции в Т6МХ (+56м [42-69], р<0,0001), SaO2 (+2,4%, р <0.0001), снижение ДЛАср (-4,7 (-7,9;-1,5) мм рт. ст., р <0,001), индекса ЛСС (-774 (-314;-634) дин-сек/см5/м2, р<0,0001) [17].
Риоцигуат является представителем нового класса лекарственных препаратов - стимулятором растворимой гуани-латциклазы (рГЦ). Риоцигуат способен повышать биосинтез цГМФ двумя путями: посредством прямой стимуляции рГЦ подобно NO, а также путем повышения чувствительности цГМФ в условиях низких концентраций эндогенного NO, что выгодно отличает его от силденафила.
Риоцигуат был изучен в 12 недельном рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании PATENT у пациентов с ЛАГ. В последующем был проведен субанализ для больных ЛАГ-ВПС [18]. 35 пациентам с резидуальной ЛГ после коррекции ВПС (ДМПП 40%, ДМЖП 34%, ОАП 23%, другие пороки 3%) назначался риоцигуат по схеме с титрацией дозы от 1,5 до 2,5 мг х 3 раза в день. Было показано значительное снижение уровня NT-proBNP (-164±317; плацебо -46±697 пг/мл), ЛСС (-250±410; плацебо -66±632 дин-сек/см5/м2), прирост дистанции в Т6МХ (+ 39±60; плацебо 0±42 м) и улучшение ФК (21/79/0% против 8/83/8% в плацебо для II/III/IV, соответственно). Однако, несмотря на эти данные, в инструкции по применению в настоящее время среди форм ЛАГ представлены идиопатическая ЛГ, наследуемая ЛАГ и ЛАГ, ассоциированная с системными заболеваниями соединительной ткани.
Из аналогов простациклина в РФ зарегистрирован только илопрост для ингаляционного применения. Двенадцати пациентам с синдромом Эйзенменгера (ДМПП - 4, ДМЖП - 5, ДМПП + ДМЖП - 2, ОАП - 1), 75% из которых имели III ФК и 25% - IV, назначался илопрост в дозе 60 мкг в сутки. Спустя в среднем 18,6±7,4 месяцев зарегистрировано значительное увеличение дистанции в Т6МХ (349,4±134,7 по сравнению с 255,8±120,4 исходно, р = 0,013), SaO2 (84,9±13,0 против 80,6±14,2, р = 0,04), 10 пациентов улучшили ФК как минимум на 1 (р = 0,007). Не было зарегистрировано значимых изменений размеров правого желудочка и ДЛАср по данным эхокардиографии. Терапия хорошо переносилась, не было ни
одного отказа от лечения, из побочных эффектов наиболее часто встречались легкая головная боль и одышка. Не зарегистрировано ни одного летального случая, несмотря на то, что это были достаточно тяжелые пациенты. У илопроста в инструкции по применению также нет показаний для ЛАГ-ВПС.
Несмотря на потенциальную привлекательность, результаты исследований, посвященных изучению преимуществ комбинированной ЛАГ-специфической терапии с использованием классов ЛАГ препаратов, влияющих на различные пути патогенеза, являются противоречивыми. В одних исследованиях было показано, что добавление силденафила к терапии бозентаном или бозентана к эпопростенолу может улучшить гемодинамические показатели и толерантность к физической нагрузке [19, 20], другие не показали никакой пользы такой комбинации [21]. В настоящее время отсутствуют данные крупных длительных РКИ по применению комбинированной терапии в этой когорте больных.
Таким образом, учитывая проведенные РКИ, в настоящее время сформулированы следующие рекомендации по применению ЛАГ-специфической терапии [1]:
1. АРЭ бозентан показан пациентам с синдромом Эйзенмен-гера при ФК III по классификации ВОЗ (I B)
2. Другие АРЭ, ИФДЭ5 и простаноиды следует рассматривать у больных с синдромом Эйзенменгера (IIa C)
3. Комбинированная терапия может рассматриваться у больных с синдромом Эйзенменгера (IIb C)
4. У пациентов с синдромом Эйзенменгера применение антагонистов кальция не рекомендуется (III C)
Что же касается рекомендаций по применению ЛАГ-специфической терапии при других группах системно-легочных шунтов, то есть надежда, что в ближайшее время экспертами будет проанализирован весь опыт проведенных РКИ и регистров, что позволит разработать рекомендации и для этой категории больных.
В целом, больные с ЛАГ-ВПС отличаются от других форм ЛАГ более благоприятным прогнозом, а соблюдение рекомендаций по диагностике и лечению способствует лучшей выживаемости. Современные расчетные показатели выживаемости составляют 87% (77-93%) и 86% (60-96%) за 20 лет с момента установления диагноза для синдрома Эйзенменгера и системно-легочных шунтов, соответственно; несколько хуже для ЛАГ, связанной с небольшими дефектами (66% (1691%) за 15 лет). Пациенты, у которых ЛАГ сохраняется или развилась после хирургической коррекции, имеют наихудший прогноз: выживаемость 36% (12-72%) за 20 лет наблюдения [22]. Низкая выживаемость последней группы диктует, с одной стороны, потребность взвешенного подхода к выбору хирургической тактики лечения, а с другой - рациональный выбор медикаментозной специфической терапии.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Galiè N, Humbert M.,Vachiery J.L. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2015; 46:903-975.
2. Клинические рекомендации. Легочная гипертензия 2016 г. http://cr.rosminzdrav.ru/schema.html?id=136#/text / Clinical guidelines. Pulmonary hypertension. 2016, http:// cr.rosminzdrav.ru/schema.html?id=136#/text/[in Russian]
3. D'Alto M., Mahadevan V.S. Pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease. Eur Respir Rev. 2012; 21:126, 328-337
4. Архипова О.А., Мартынюк Т.В., Наконечников С.Н., Чазова И.Е. Сравнительная оценка демографических характеристик и функциональной способности пациентов с ЛАГ в Российском регистре и наиболее крупных зарубежных регистрах. В книге: Лёгочная гипертензия, сборник тезисов III Всероссийского конгресса. 2015. С. 35-36 / O.A. Arkhipova, T.V. Martynyuk, S.N. Nakonechnikov, I.Ye. Chazova. Comparative assessment of demographic characteristics and functional abilities of patients with PAH in the Russian register and the major foreign registers. Book: abstracts of the III Russian Congress of Pulmonary hypertension. 2015. P. 35-36 [in Russian].
5. Galiè N, Beghetti M, Gatzoulis MA et al. Bosentan therapy in patients with Eisenmenger syndrome: a multicenter, doubleblind, randomized, placebo-controlled study. Circulation. 2006;114(1):48-54.
6. Galiè N, Rubin Lj, Hoeper M, et al. Treatment of patients with mildly symptomatic pulmonary arterial hypertension with bosentan (EARLY study): a double-blind, randomised controlled trial. Lancet. 2008 Jun 21;371(9630):2093-100.
7. Iglarz M, Binkert C, Morrison K, et al. Pharmacology of macitentan, an orally active tissue-targeting dual endothelin receptor antagonist. J Pharmacol Exp Ther. 2008 Dec;327(3):736-45.
8. Gatfield J, Mueller Grandjean C, Sasse T, et al. Slow Receptor Dissociation Kinetics Differentiate Macitentan from Other Endothelin Receptor Antagonists in Pulmonary Arterial Smooth Muscle Cells. PLoS ONE 7(10): e47662.
9. Pulido T, Adzerikho I, Channick RN et al. Macitentan and morbidity and mortality in pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2013; 369:809-18
10. Мартынюк Т.В., Наконечников С.Н., Чазова И.Е. Оптимизация специфической терапии легочной артериальной гипертензии: возможности применения антагонистов рецепторов эндотелина. Евразийский кардиологический журнал. 2017;2:20-27/T.V. Martynyuk, S.N. Nakonechnikov, I.Ye. Chazova. Optimization of specific therapy for pulmonary arterial hypertension: the possibilities of using endothelin receptor antagonists. Eurasian heart journal, 2017; 2: 20-27 [in Russian].
11. Blok I.M., Riel A, Dijk A, et al. From bosentan to macitentan for pulmonary arterial hypertension and adult congenital heart disease: further improvement? Int J Cardiol 2017; 227:51-52
12. Herbert S., Gin-Singa W, Howard L. et al. Early Experience of Macitentan for Pulmonary Arterial Hypertension in Adult Congenital Heart Disease. Heart Lung Circ. 2017;26(10):1113-1116
13. https://www1.actelion.com/investors/news-archive?newsId=2072728
14. Zuckerman WA, Leaderer D, Rowan CA, et al. Ambrisentan for pulmonary arterial hypertension due to congenital heart disease. Am J Cardiol. 2011 May 1;107(9):1381-5.
15. Galiè N1, Ghofrani HA, Torbicki A, et al. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2005 Nov 17;353(20):2148-57.
16. Lu XL, Xiong CM, Shan GL, et al. Impact of sildenafil therapy on pulmonary arterial hypertension in adults with congenital heart disease. Cardiovasc Ther. 2010; 28:350-355
17. Zhang ZN, Jiang X, Zhang R, et al. Oral sildenafil treatment for Eisenmenger syndrome: a prospective, open-label, multicentre study. Heart. 2011; 97:1876-1881
18. Rosenkranz S, Ghofrani HA, Beghetti M, et al. Riociguat for pulmonary arterial hypertension associated with congenital
heart disease. Heart. 2015 Nov;101(22):1792-9
19. D'Alto M, Romeo E, Argiento P, et al. Bosentan-sildenafil association in patients with congenital heart disease-related pulmonary arterial hypertension and Eisenmenger physiology. Int J Cardiol. 2012; 155:378-382.
20. Humbert M, Barst RJ, Robbins IM, et al. Combination of bosentan with epoprostenol in pulmonary arterial hypertension: BREATHE-2. EurRespir J. 2004 Sep;24(3):353-9.
21. Iversen K, Jensen AS, Jensen TV, et al. Combination therapy with bosentan and sildenafil in Eisenmenger syndrome: a randomized, placebo-controlled, double-blinded trial. Eur Heart J. 2010; 31:1124-1131.
22. Manes A, Palazzini M, Leci E, Bacchi Reggiani ML, Branzi A, Galie' N. Current era survival of patients with pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease: a comparison between clinical subgroups. Eur Heart J. 2014;35: 716-724
Arkhipova O.A., Martynyuk T.V., Chazova I.Ye.
TACTICS FEATURES OF CONDUCTING AND CHOOSING SPECIFIC THERAPY FOR ADULT PATIENTS WITH PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION ASSOCIATED WITH CONGENITAL HEART DISEASE
The National Medical Research Centre of cardiology of Ministry of Health,
Moscow, Russia
SUMMARY
PAH associated with CHD according to the Russian Register of Pulmonary Arterial Hypertension (PAH) and Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension (CTEPH) is highly prevalent and ranks second after idiopathic pulmonary hypertension (IPH) in terms of prevalence among all forms of PAH and the first among associated forms. With the development of PAH, patients with congenital heart disease (CHD) require the appointment of a constant PAH-specific therapy. The article presents an overview of clinical trials of medications currently
Pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease (PAH-CHD) belongs to the 1st group in the classification of pulmonary hypertension (PH) (Table 1), which is characterized by the following criteria: increase in mean pulmonary artery pressure (mPAP) >25 mm Hg and pulmonary vascular resistance (PVR) >3 Wood units, normal pulmonary artery wedge pressure (PAWP) <15 mm Hg, normal or decreased cardiac output (CO), measured from right heart catheterization data at rest, and the absence of other causes for increased pulmonary artery pressure (left heart and lung disease, chronic pulmonary embolism of the pulmonary arteries, other rare forms with a mixed PH genesis) [1,2].
There are no precise epidemiological data on the prevalence of PAH-CHD. According to the European registers, the prevalence
registered in the Russian Federation for this cohort of patients, including endothelin receptor antagonists (bosentan, macitentan, ambrisentan), phosphodiesterase type 5 inhibitors (sildenafil), soluble guanylate cyclase stimulants (riociguat) and prostacyclin analogues (iloprost).
Key words: PAH associated with CHD; therapy of PAH associated with CHD; antagonists of endothelin receptors; bosentan; macitentan; ambrisentan; phosphodiesterase type 5 inhibitors; sildenafil; soluble guanylate cyclase stimulants; riociguat; analogs of prostacyclin; iloprost.
of PAH-CHD is 4-28% among patients with PAH, among them Eisenmenger syndrome is registered in 1-6% of patients [3].
PAH does not always accompany CHD. For example, the development of PAH can be expected only in 3% of patients with patent ductus arteriosus (PDA), in 10-17% of patients with atrial septal defect (ASD), in half of patients with ventricular septal defect (VSD), in 90% of cases in the presence of an atrioventricular septal defect and for all patients with a common arterial trunk [3].
At the same time, CHD is the most common cause of the PAH development in our country. According to the Russian registry of pulmonary arterial hypertension and chronic thromboembolic pulmonary hypertension, the proportion of adult patients with PAH-CHD is 34% and is the second most common among all forms of PAH and the first among associated forms [4].
Information about authors:
Martynyuk Tamila V. MD, leading researcher, Head of the department of pulmonary hypertension and heart disease of Scientific research institute of clinical cardiology named after A.L. Myasnikov of the National Medical Research Centre of cardiology of Ministry of Health, 121552, Moscow, 3rd Street Cherepkovskaya, 15a, tel.: 8-495-414-64-50
Chazova Irina Ye. Academician of Russian Academy of Science, MD, Director of Scientific research institute of clinical cardiology named after A.L. Myasnikov of the National Medical Research Centre of cardiology of Ministry of Health, 121552, Moscow, 3rd Street Cherepkovskaya, 15a, tel.: 8-495-414-63-05
Corresponding author: Arkhipova Olga A. PhD, Researcher of department of pulmonary hypertension and heart disease of Scientific research institute of clinical cardiology named after A.L. Myasnikov of the National Medical Research Centre of cardiology of Ministry of Health, 121552, Moscow, 3rd Street Cherepkovskaya, 15a, tel.: 8-495-414-68-33., Olga_ark@list.ru
Olga_ark@list.ru
For citation: Arkhipova O.A., Martynyuk T.V., Chazova I.Ye. Tactics features of conducting and choosing specific therapy for adult patients with pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease. Eurasian heart journal. 2018, February 25; 1:54-58
Table 1. Structure of pulmonary arterial hypertension in clinical recommendations
1. Idiopathic
2. Heritable
3. Drug and toxin induced
Group 1: Pulmonary arterial hypertension 4. Associated with: Connective tissue disease HIV infection Portal hypertension Congenital heart disease Schistosomiasis
Table 3. Recommendations for the correction of congenital malformations with the predominant systemic-to-pulmonary direction of blood shunting
PVR (Wood) PVR Index (Wood х m2) Indication Class and strength of recommendations
< 2,3 <4 Yes IIa C
> 4,6 >8 No I Ia C
2,3 - 4,6 4-8 At center discretion IIa C
The clinical classification of systemic-to-pulmonary shunts associated with PAH is presented in Table 2, including Eisenmenger syndrome, PAH associated with predominance of systemic-to-pulmonary blood shunting, PAH with small / coincidental defects, and residual PAH.
As a rule, patients with CHD in the presence of PAH are already inoperable. The only group of patients who can undergo surgical or endovascular correction are patients with PAH associated with predominant systemic-to-pulmonary blood shunting in the presence of medium and large defects, in which the pulmonary vascular resistance (PVR) is moderately elevated. The operative intervention is justified with PVR <2.3 Wood units and is contraindicated with PVR >4.6 Wood units; at intermediate values can be determined additionally, based on the experience of the surgical center (Table 3) [1]. For patients with Eisenmenger syndrome, surgical intervention is contraindicated, since the removal of a functioning shunt will inevitably lead to an overload of the right heart, right ventricular heart failure and death of the patient. For patients with PAH associated with small defects (VSD <1 cm and ASD <2 cm), surgical correction is ineffective and therefore experts are not recommended, but for patients with residual PAH is not discussed. Thus, virtually all patients with PAH-CHD need the appointment of permanent medical treatment.
The basis of medical therapy is the so-called PAH-specific therapy. For the treatment of patients with PAH-CHD can be used medications that affect the most studied at the present three pathways in PAH pathogenesis. Medications affecting the level of endothelin (bosentan, ambrisentan and macitentan), nitric oxide (NO) (sildenafil and riociguat) and activating prostanoid receptors (inhaled iloprost) are registered in Russian Federation.
Most randomized clinical trials (RCTs) have been performed for patients with Eisenmenger syndrome. Patients with small defects and residual PAH were included in many RCTs conducted for patients with PAH. The use of PAH-specific therapy is practically not studied only for patients with large defects and preferential shunting of the blood at rest from left to right. This is due to the fact that, in the first place, a number of such patients can still
perform a surgical correction of the blemish, and secondly, with the appointment of a pathogenetic medication there is a potential opportunity to increase the volume of blood entering the pulmonary artery, thereby activating a cascade of pathological reactions involving endothelial dysfunction, proliferation, procoagulant reactions, and so on, which can worsen the situation.
Currently, the largest evidence base in this category of patients has bosentan following a multicentre, double-blind, randomized, placebo-controlled study BREATHE-5 (Bosentan Randomized trial of Endothelin Antagonist THErapy-5) [5]. Bosentan is a non-selective endothelin receptor antagonist (ERA) blocking both receptor types (ETA and ETB). The study included 54 patients with Eisenmenger syndrome of the WHO functional class III (FC), of which 67% had PAH due to ASD, 24% due to VSD and 9% combination of ASD + VSD. Patients were randomized 2:1 to receive bosentan at an initial dose of 62.5 mg twice daily for 4 weeks, followed by a dose increase of 125 mg twice daily and placebo. By the 16th week of treatment, bosentan demonstrated a decrease in PVR (-472 dyn-s-cm5, p = 0.038), mean pulmonary artery pressure (mPAP) (-5.5 mmHg, p = 0.036) and an increase in exercise tolerance: the distance in 6-minute walking test (6MWD) increased by 53.1 m, p = 0.0079. 35% of patients in the active treatment group compared with 13% of the placebo group improved FC to II, and only 3% compared to 6% of patients reported worsening of FC to IV. In this case, therapy with bosentan did not worsen the saturation of the blood with oxygen and was characterized by good tolerability.
37 patients continued to follow the open phase until 24 weeks of therapy. In the group receiving a placebo earlier, an increase in 6MWD was recorded at 33.2±23.9 m; in the group previously receiving active therapy, the incremental gain was 6.7±10.0 m, in total for the entire observation period 61.3±8.1 m. At the end of the study, 64.9% of patients had FC II and 35.1% remained in FC III.
The results of the BREATHE-5 study allowed us to recommend bosentan for the treatment of patients with Eisenmenger syndrome of WHO FC III with class and level of evidence base IB [1,2].
Patients with PAH-CHD, including 17% with Eisenmenger syndrome, FC II were included in the EARLY study along with patients of another etiology of PAH. After 24 weeks of therapy, a
I Eisenmenger syndrome Patients with large intra- and out-of-cardiac defects, who, due to the progression of the disease, had an increase in PVR, which led to the formation of a bi-directional flow or right-handed blood shunting. They are characterized by the presence of central cyanosis, secondary erythrocytosis and multiple organ failure.
II PAH associated with predominance of systemic-to-pulmonary blood shunting It includes medium and large defects, in which the PVR is moderately elevated, mainly the systemic-to-pulmonary blood flow remains. At rest there is no cyanosis.
III PAH with small/coincidental defects Increase in PVR in the presence of small defects are detected (usually defects of IVC <1 cm and defects of IAC <2 cm, measured by ECHO), which alone do not explain the increase in PVR. The clinical picture is similar to IPH.
IV PAH after the surgical correction Correction of CHD was performed, but PAH is recorded immediately after surgery or appears after months/years in the absence of significant postoperative residual lesions or birth defects
Table 2. Clinical classification of congenital systemic-to-pulmonary shunts associated with PAH
Table 4. Effects of switching patients with PAH-CHD from bosentan therapy to macitentan
Factors determining the forecast Bosentan Macitentan p
Hospitalization due to heart failure *,% 7,5 2,5 0,50
Syncope condition,% 2,5 2,5 1,00
WHO FC III - IV, % 48 23 0,004
6MWD, m±SD 394±125 397±123 0,79
SaO2, %, IQD 87 [81-93] 85 [81-94] 0,42
Ferritin, ng/l, IQD 45 [22-89] 63 [28-110] 0,41
NT-proBNP, ng/l, IQD 723 [311-1328] 488 [215-1291] 0,02
TAPSE, mm±SD 19±4 21±5 0,002
Notes: IQD - Interquartile distance; SD - standard deviation; TAPSE - tricuspid annulus plane systolic excursion
significant decrease in PVR was recorded (-22.6%, p<0.0001), an increase in 6MWD +19.1 m was noted, which was insufficient to achieve statistical significance [6].
At the end of 2015, a new nonselective antagonist of endothelin receptors, macitentan, was registered in the Russian Federation for the treatment of patients with PAH WHO FC II - III, including for patients with a corrected simple congenital heart disease (PAH-CHD). The creation of macitentan was the result of an intensive research for new medications, in which more than 2500 molecules were synthesized and investigated for activity, efficacy and safety profile. The main task was to find a molecule with a higher efficacy in PAH, as well as a favorable safety profile and tolerability, with minimal risks of development of adverse events, especially with regard to hepatic enzyme activity.
Macitentan, in comparison with other representatives of the ERA class, has optimized physicochemical properties, which favor tissue penetration. In the experiment it was shown that the tissue-targeting potential of macitentan is 600 times greater than that of ambrisentan and 60 times higher than of bosentan [7]. Macitentan demonstrated longer receptor occupancy time (t1/2) which is 15 times greater than of ambrisentan and bosentan and allows reducing the frequency of administration up to 1 time per day [8]. Macitentan remains highly active at elevated ET-1 concentrations, in contrast to ambrisentan and bosentan [8], which is extremely relevant for PAH.
The positive effects of macitentan were shown in a large, multicenter, double-blind, placebo-controlled study SERAPHIN, aimed at assessing morbidity and mortality of patients with PAH [9]. The study included 742 patients, of whom 8.7% were patients with residual PAH after surgical correction of simple defects (ASD, VSD, PDA). The average age was 46.6±16.3 years; 52.5% had FC I-II, 47.5% FC III-IV. Patients were randomized into 1:1:1 groups and received 3 mg or 10 mg of macitentan or placebo once per day. Moreover, more than half of the patients (63.7%) included in the study were on stable PAH-specific therapy for at least 3 months prior to randomization by phosphodiesterase type 5 inhibitors (61.4%), oral / inhaled prostanoids (5,4%), calcium channel blockers or L-arginine.
The primary endpoint was the time until the onset of the first event, including death from all causes or atrial septostomy, or pulmonary transplantation, or the need for administration of intravenous / subcutaneous therapy with prostanoids or other worsening of PAH (worsening of FC or right ventricular decompensation + decrease in 6MWD > 15% + need for escalation therapy - addition of another PAH - specific drug or parenteral diuretics).
As a result of the study, the ability of macitentan at a dose of 10
mg per day to reduce the risk of morbidity and mortality events by 45% was shown. Macitentan in monotherapy significantly reduced the risk of a morbidity or mortality event by 55% in the 10 mg and by 38% when it was prescribed as the second drug. A 49.8% reduction in the incidence of PAH-related hospitalization and a 52.3% reduction in the number of hospitalization days were reported. When assessing secondary endpoints by the 6th month of therapy, an increase in 6MWD was found to be 22.8m (p = 0.007), with a more significant distance increase for patients with FC III-IV (+37 m), with FC I-II (+12,3m). Improvement of FC was detected in 22% of patients (p = 0.006). When evaluating hemodynamic parameters compared to the placebo group, macitentan significantly reduced the PVR and increased the cardiac index (CI): the therapeutic effect corrected for placebo was 61.5% (97.5% CI: 51.0, 74.3) and 0, 63 (97.5% CI: 0.28, 0.97), respectively.
Macitentan has an optimal safety profile. Thus, when prescripted at a dose of 10 mg per day, the incidence of peripheral edema was comparable to the placebo group (44% vs 45%, respectively), more than 3 times the upper limit of normal (x UNL) of liver transaminase was registered less frequently than in placebo group (3.6% vs. 4.5%, respectively), slightly more often >3 UNL of hepatic transaminase in combination with >2 UNL of bilirubin (2.1% vs. 1.7%, respectively) was detected. The appearance of anemia was the only criteria registered more often during the treatment by macitentan (13,2% vs 3,2% with placebo), but for patients with PAH-CHD significant increase in hemoglobin and erythrocyte is characteristic, and this side effect is not yet clinically evaluated.
At present, the first results have already appeared of switching stable bosentan therapy for macitentan [10]. So in a multicentre prospective cohort study, 40 patients with PAH-CHD (Eisenmenger syndrome 75%, with systemic-to-pulmonary shunts 7.5%, with minor defects 2.5% and with residual PAH 15%) were included [11]. These patients had previously received bosentan for a long time (the median duration was 7.2 years). The replacement of bosentan with macitentan was performed after 24 hours withdrawal. After 6 months of therapy with macitentan, a significant reduction in the percentage of severe patients with FC III-IV (23% vs 48% baseline, p = 0.004), a decrease in NT-proBNP from 723 (311-1328) to 488 (215-1291) (p = 0.02), tricuspid annular plane systolic excursion (TAPSE) increased (21±5 vs 19±4 mm, p = 0.002) (tab 4). In the study, 40% of patients had Down's syndrome, which probably could influence overall 6MWD levels. After switching to macitentan, no serious adverse events were noted. One death was reported due to sepsis.
Another prospective, open-label study Herbert S et al. (2017) [12] included 15 adult patients with PAH at the age of 38 (23-61)
years, 46.7% of whom were women, and 8 patients with Down syndrome. 8 patients had complex CHD, which is rare in clinical studies. 9 patients had previously received bosentan, including 6 in combination with the PDE5 inhibitors, 2 patients received monotherapy with PDE5 inhibitors and 4 had not previously been treated. The median of the therapy period with macitentan was 289 (0-694) days. The study showed a significant 6MWD increased from 286 (120-146) to 360 (150-450) meters (p<0.05) despite a large number of included patients with Down syndrome. Medians of FC, oxygen saturations (SaO2) at rest and after exercise, Borg Dyspnoea Index, TAPSE tended to improve, but did not gain statistical significance.
Switching to macitentan of adult patients with PAH-CHD in most cases was well tolerated, with satisfactory oxygen saturation and encouraging results of efficacy evaluation. There were no violations of functional liver samples or a decrease in hemoglobin level. One lethal outcome was recorded after 10 days of treatment of patient FC IV with oxygen saturation of 67%; 2 patients were excluded: 1 case due to a side effect (rash), the second because of non-compliance with the treatment regimen due to learning problems with Down's syndrome.
Unfortunately, a large (n=226) multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study MAESTRO (MAcitentan in Eisenmenger Syndrome To Restore exercise capacity), launched in 2013, ended prematurely in August 2016 due to the lack of reliable positive dynamics in the 6MWD estimate background of ongoing therapy with macitentan 10 mg per day versus placebo for patients with PAH. A 20% reduction in the level of NT-proBNP (p = 0.006), a decrease in the PVR index of - 409.8 dyne*s/cm5/m2 was shown compared to + 79.4 dyne*s/cm5/m2 in placebo (p=0.018) [13].
If we draw a parallel with the results of the BREATHE-5 and EARLY studies, then the design flaws of the MAESTRO study become obvious. It included 59.7% of patients with FC II, at the same time in BREATHE-5 all patients were FC III. In the EARLY study, in which only patients with FC II participated, the statistical significance of the dynamics in 6MWD also failed to reach statistical significance. In addition, the MAESTRO study allowed the inclusion of patients receiving drugs from the group of PDE5 inhibitors (27.4%).
Thus, by analyzing the results of the MAESTRO study, it can be concluded that obviously lighter patients were included, and given the low rate of progression of the disease of patients with PAH, some of whom have already received treatment, it probably takes a longer period than 16 weeks observation.
Another representative of the ERA class ambrisentan is selective for endothelin type A receptors. In an open prospective singlecenter placebo-uncontrolled for 17 patients with Eisenmenger syndrome after 163±57 days a significant improvement in 6MWD was revealed from 389±74 to 417±77 meters (p = 0.03), 2 patients out of 15 improved FC. There was no significant adverse effect of ambrisentan therapy on hemoglobin levels (p = 0.11) and SaO2 (p = 0.75) [14]. In long-term follow-up (up to 2.5±0.5 years), when compared with baseline and short-term results, the stability of SaO2, hemoglobin and FC was noted.
To influence the deficiency of NO, phosphodiesterase type 5 inhibitors (PDE5 inhibitors) and stimulants of soluble guanylate cyclase are currently used. The former blocks PDE-5, decreasing the disintegration of cyclic guanosine monophosphate (cGMP). There were no large placebo-controlled RCTs with PDE5 inhibitors for patients with PAH-CHD. The only double-blind, placebo-controlled 12-week trial of the use of sildenafil for patients with PAH is SUPER-1 (Sildenafil Use in Pulmonary Arterial Hypertension), including 7% of patients with residual PAH. According to the results
of therapy, a significant increase in 6MWD (p<0.0001), cardiac output (p<0.05), decrease in PVR (p, 0.0001) and mPAP (p <0.05) was shown. At the same time, subanalysis was not performed for patients with CHD [15].
Results of some placebo-uncontrolled works were published, the largest of which are works from China. In the first, 60 patients were included in the open multicenter study, including 48 with Eisenmenger syndrome, 4 with residual PAH, 8 with other CHD. After 12 weeks of sildenafil 75 mg per day, there was a significant improvement in 6MWD (+50.95 m [42-69], p <0.0001), a decrease in Borg dyspnoea (-0.47 points, p = 0.03), mPAP (-6.42±13.36 mm Hg, p = 0.0002), PVR (-518.28±759.05 dyne*s/cm5/m2, p <0.0001) and increase in CI (+ 1.09±4.38 l/min/m2, p <0.0001). A total 43.34% of patients improved their FC: 21.67% (initially not one patient), FC increased to I, the number of patients with III FC decreased from 22% to 10% and IV FC (none vs. 3%) [16].
The second open multicenter study was longer. It included 84 patients with Eisenmenger syndrome FC II-III. After 12 months of sildenafil 60 mg per day, a significant increase in 6MWD (+ 56m [42-69], p <0.0001), SaO2 (2.4%, p<0.0001), a decrease in mPAP(-4, 7 (-7.9, -1.5) mm Hg, p<0.001), the PVR index (-774 (-314; -634) dyne*s/cm5/m2, p<0.0001) were detected [ 17].
Riociguat is the representative of a new class of medications - a stimulant of soluble guanylate cyclase (sGC). Riociguat is able to increase biosynthesis of cGMP in two ways: by direct stimulation of the sGC like NO, and by increasing the sensitivity of cGMP in conditions of low concentrations of endogenous NO, which distinguishes it from sildenafil.
Riociguat was studied in a 12-week randomized, doubleblind, placebo-controlled study PATENT for patients with PAH. Subsequently, a subanalysis was performed for patients with PAH-CHD (18). 35 patients with residual PH after correction of CHD (ASD 40%, VSD 34%, OAD 23%, other defects 3%) were assigned riociguat according to a scheme with a titration dose of 1.5 to 2.5 mg 3 times per day. A significant reduction in the level of NT-proBNP (-164±317, placebo -46±697 pg/ml), PVR (-250±410, placebo -66±632 dyne*s/cm5/m2) was shown, 6MWD (+ 39±60; placebo 0±42 m) and improvement in FC (21/79/0% vs 8/83/8% in placebo for II/III/IV, respectively). However, despite these data, the idiopathic PH, heritable PAH and PAH associated with systemic connective tissue diseases are currently represented among the forms of PAH in the instruction for use.
Among the analogs of prostacyclin, only iloprost for inhalation has been registered in the Russian Federation. Twelve patients with Eisenmenger syndrome (ASD - 4, VSD - 5, ASD + VSD - 2, OAD -1), 75% of whom had FC III and 25% IV, were prescribed iloprost at a dose of 60 |jg per day. After an average of 18.6±7.4 months, a significant increase in 6MWD (349.4±134.7 compared with 255.8±120.4 initially, p = 0.013), SaO2 (84.9±13, 0 vs. 80.6±14.2, p = 0.04), 10 patients improved the FC by at least 1 (p = 0.007). There were no significant changes in the size of the right ventricle and mPAP according to ECHO. The therapy was well tolerated, there was no refusal of treatment, side effects most often met mild headache and shortness of breath. No deaths were recorded, despite the fact that they were quite severe patients. In the iloprost instruction for use, there is also no indication for PAH-CHD.
Despite the potential attractiveness, the results of studies on the benefits of combined PAH-specific therapy using classes of PAH drugs that affect different pathogenesis pathways are controversial. Some studies have shown that adding sildenafil to bosentan or bosentan for epoprostenol can improve hemodynamic performance and exercise tolerance [19, 20]; others have shown
no benefit from this combination [21]. At present, there are no data from large long-term RCTs on the use of combination therapy in this cohort of patients.
Thus, taking into account the RCTs conducted, the following recommendations on the conducting of PAH-specific therapy are currently formulated [1]:
1. ERA bosentan is indicated for patients with Eisenmenger syndrome with WHO FC III (I B)
2. Other AREs, PDE5 inhibitors and prostanoids should be considered for patients with Eisenmenger syndrome (IIa C)
3. Combination therapy may be considered for patients with Eisenmenger syndrome (IIb C)
4. Patients with Eisenmenger syndrome are not recommended to use calcium antagonists (III C)
As for the recommendations on the use of PAH-specific therapy with other groups of systemic-to-pulmonary shunts, it is hoped that in the near future experts will analyze all the experience of RCTs and registers, which will allow to develop recommendations for this category of patients.
In general, patients with PAH-CHD differ from other forms of PAH with a more favorable prognosis, and adherence to recommendations for diagnosis and treatment contributes to better survival. Current estimated survival rates are 87% (7793%) and 86% (60-96%) for 20 years from the date of diagnosis for Eisenmenger syndrome and systemic-to-pulmonary shunts, respectively; somewhat worse for PAH associated with small defects (66% (16-91%) over 15 years). Patients in whom PAH persists or developed after surgical correction have the worst prognosis: a survival rate of 36% (12-72%) for 20 years of follow-up [22]. The low survival rate of the latter group dictates, on the one hand, the need for a balanced approach to the selection of surgical treatment tactics, and on the other hand, the rational choice of drug-specific therapy.
BIBLIOGRAPHY
1. Galie N., Humbert M.,Vachiery J.L. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2015; 46:903-975.
2. Clinical guidelines. Pulmonary hypertension. 2016, http:// cr.rosminzdrav.ru/schema.html?id=136#/text/[in Russian]
3. D'Alto M., Mahadevan V.S. Pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease. Eur Respir Rev. 2012; 21:126, 328-337
4. O.A. Arkhipova, T.V. Martynyuk, S.N. Nakonechnikov, I.Ye. Chazova. Comparative assessment of demographic characteristics and functional abilities of patients with PAH in the Russian register and the major foreign registers. Book: abstracts of the III Russian Congress of Pulmonary hypertension. 2015. P. 35-36 [in Russian].
5. Galie N, Beghetti M, Gatzoulis MA et al. Bosentan therapy in patients with Eisenmenger syndrome: a multicenter, doubleblind, randomized, placebo-controlled study. Circulation. 2006;114(1):48-54.
6. Galie N, Rubin Lj, Hoeper M, et al. Treatment of patients with mildly symptomatic pulmonary arterial hypertension with bosentan (EARLY study): a double-blind, randomised controlled trial. Lancet. 2008 Jun 21;371(9630):2093-100.
7. Iglarz M, Binkert C, Morrison K, et al. Pharmacology of macitentan, an orally active tissue-targeting dual endothelin receptor antagonist. J Pharmacol Exp Ther. 2008 Dec;327(3):736-45.
8. Gatfield J, Mueller Grandjean C, Sasse T, et al. Slow Receptor Dissociation Kinetics Differentiate Macitentan from Other Endothelin Receptor Antagonists in Pulmonary Arterial Smooth Muscle Cells. PLoS ONE 7(10): e47662.
9. Pulido T, Adzerikho I, Channick RN et al. Macitentan and morbidity and mortality in pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2013; 369:809-18
10. T.V. Martynyuk, S.N. Nakonechnikov, I.Ye. Chazova. Optimization of specific therapy for pulmonary arterial hypertension: the possibilities of using endothelin receptor antagonists. Eurasian heart journal, 2017; 2: 20-27 [in Russian].
11. Blok I.M., Riel A, Dijk A, et al. From bosentan to macitentan for pulmonary arterial hypertension and adult congenital heart disease: further improvement? Int J Cardiol 2017; 227:51-52
12. Herbert S., Gin-Singa W, Howard L. et al. Early Experience of Macitentan for Pulmonary Arterial Hypertension in Adult Congenital Heart Disease. Heart Lung Circ. 2017;26(10):1113-1116
13.https://www1.actelion.com/investors/news-archive?newsId=2072728
14. Zuckerman WA, Leaderer D, Rowan CA, et al. Ambrisentan for pulmonary arterial hypertension due to congenital heart disease. Am J Cardiol. 2011 May 1;107(9):1381-5.
15. Galiè N1, Ghofrani HA, Torbicki A, et al. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2005 Nov 17;353(20):2148-57.
16. Lu XL, Xiong CM, Shan GL, et al. Impact of sildenafil therapy on pulmonary arterial hypertension in adults with congenital heart disease. Cardiovasc Ther. 2010; 28:350-355
17. Zhang ZN, Jiang X, Zhang R, et al. Oral sildenafil treatment for Eisenmenger syndrome: a prospective, open-label, multicentre study. Heart. 2011; 97:1876-1881
18. Rosenkranz S, Ghofrani HA, Beghetti M, et al. Riociguat for pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease. Heart. 2015 Nov;101(22):1792-9
19. D'Alto M, Romeo E, Argiento P, et al. Bosentan-sildenafil association in patients with congenital heart disease-related pulmonary arterial hypertension and Eisenmenger physiology. Int J Cardiol. 2012; 155:378-382.
20. Humbert M, Barst RJ, Robbins IM, et al. Combination of bosentan with epoprostenol in pulmonary arterial hypertension: BREATHE-2. Eur Respir J. 2004 Sep;24(3):353-9.
21. Iversen K, Jensen AS, Jensen TV, et al. Combination therapy with bosentan and sildenafil in Eisenmenger syndrome: a randomized, placebo-controlled, double-blinded trial. Eur Heart J. 2010; 31:1124-1131.
22. Manes A, Palazzini M, Leci E, Bacchi Reggiani ML, Branzi A, Galie' N. Current era survival of patients with pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease: a comparison between clinical subgroups. Eur Heart J. 2014;35: 716-724
