CC BY
26
i venericheskikh boleznei. 2015; 18(2): 34-39. (In Russ.)]
11. Хайрутдинов B.P., Самцов А.В. Особенности терапии больных псориазом с метаболическим синдромом. Вестник дерматологии и венерологии. 2018. Т. 94. № 4. С. 68-72. [Khairutdinov V.R., Samtsov A.V. Features of treatment of patients with psoriasis with metabolic syndrome. Vestnik dermatologii i venerologii. 2018; 94 (4): 68-72. (In Russ.)] https://doi.org/10.25208/0042-4609-2018-94-4-68-72
12. Nestle FO, Kaplan DH, Barker J. Psoriasis. N. EnglJMed, 2009, 361: 496-509.
13. Дерматовенерология. Национальное руководство. Краткое издание / Под ред. Бутова Ю.С., Скрипкина Ю.К, Иванова О.Л. М.: ГЭОТАРМедиа, 2013: 896 е.. [Butov Yu.S., Skripkin Yu.K, Ivanov O.L., editors. Dermatovenerologiya. Natsional'noe rukovodstvo. Kratkoe izdanie. Moscow: GEOTARMedia. 2013: 896 p. (InRuss.)]
14. Мельниченко O.O. Современные подходы к терапии тяжелых форм псориаза II Медицинский
совет. 2017. № 11. С. 208-211. [Mel'nichenko O.O. Sovremennye podhody k terapii tyazhelykh form psoriaza. Meditsinskii sovet. 2017; (11): 208-211. (In Russ).] https://doi.org/10.21518/2079-701X-2017-ll-208-211
15. Сидорчик Т.Г., Линев B.A., Радзыня M.A., Рубине А.Я., Рубине С.А. Энтезит и псориатическая онихопатия как предрасполагающие факторы псо-риатического артрита у пациентов, больных псориазом. Вестник дерматологии и венерологии. 2018; 94(1): 38-50. [Sidorchik T.G., Linev VA., Radzynya M.A., Rubins A.J., Rubins S.A. Enthesitis and psoriatic onychopathy as a factor for prediction of psoriatic arthritis in psoriasis. Vestnik dermatologii i venerologii. 2018; 94 (1): 38-50. (In Russ.)] https://doi.org/10.25208/0042-4609-2018-94-1-38-50
16. Endicott J., Nee J., Harrison W., Blumenthal R.: Quality of Life Enjoyment and Satisfaction Questionnaire: A new measure. Psychopharmacology Bulletin. 1993; 29: 321-326.
УДК: 615.036.08 DOI 10.24411/2220-7880-2019-10014
РЕГИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИИЕРТЕНЗИИ НА ПРИМЕРЕ КИРОВСКОЙ ОБЛАСТИ
'МазинП.В., 2ГреховаЛ.В., 'ГагариноваМ.А., 'МазинаН.К.
'ФГБОУ ВО Кировский государственный медицинский университет Минздрава России, Киров, Россия (610998, г. Киров, ул. К. Маркса, 112), e-mail: ang-car-sur-maz@mail.ru
2Кировский кардиологический диспансер, Киров, Россия (610017, г. Киров, Октябрьский проспект, 82а)
Легочная артериальная гипертензия отличается эпидемиологическими особенностями, которые обосновывают необходимость организации регистров учета пациентов с заболеваниями этой группы. Иди-опатическая легочная артериальная гипертензия относится к редким (орфанным) заболеваниям, из-за неблагоприятности прогноза требует специфической терапии дорогостоящими инновационными лекарственными средствами. Внимание было акцентировано на современной фармакологической группе - неспецифических антагонистах рецепторов эндотелина. Приведены данные о фактической распространенности разных форм ЛАГ и их специфической терапии в Кировской области.
Ключевые слова: легочная артериальная гипертензия, мацитентан, бозентан, амбризентан, силденафил.
REGIONAL PHARMACOEPIDEMIOLOGY OF PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION IN KIROV REGION
MazinP.V.1, GrekhovaL. V.2, GagarinovaM.A.',MazinaN.K.1
1Kirov State Medical University, Kirov, Russia (610998, Kirov, K. Marx St., 112), e-mail: ang-car-sur-maz@mail.ru 2Kirov Cardiological dispensary, Kirov, Russia (610017, Kirov, Oktyabrsky Avenue, 82a)
Pulmonary arterial hypertension (PAH) has epidemiological features which prove need to develop registers of patients with such diseases. Idiopathic pulmonary arterial hypertension is rare (orphan) disease with poor prognosis and great expenses for specific innovative therapy. The attention was focused on modern pharmacological group - nonspecific antagonists of endotelin receptors. Data on the actual prevalence and specific therapy of PAH in the Kirov Region are provided.
Key words: pulmonary arterial hypertension, macitentan, bosentan, ambrisentan, sildenafil.
Введение
Общие положения об эпидемиологии первичной легочной гипертензии. Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) является редким, но тя-
желым заболеванием с разнообразными причинами и неблагоприятным прогнозом [1, 3, 6, 7]. Одна из форм - идиопатическая/первичная ЛАГ (ИЛАГ) -
внесена в правительственный список редких нозоло-гий (орфанных заболеваний), составляя 3,6-4,3% от их общего числа [3]. Эпидемиологии ЛАГ уделяется пристальное международное внимание, и многие
развитые страны в течение десятилетий ведут ретроспективные и проспективные многоцентровые регистры, куда заносятся сведения о пациентах с этим диагнозом [22] (табл. 1).
Таблица 1
Крупнейшие зарубежные регистры пациентов с легочной артериальной гипертензией
Название регистра/ страна Дизайн и период N центров/ N пациентов Заболеваемость/ распространенность на 1 млн. взрослого населения Соотношение видов ЛАГ
Scottish-SMR, СК Ретроспективн., 1986-2001 N/A - /374 7,6/26 (ИЛАГ - 9) ИЛАГ 47%; СтЗСТ-ЛАГ - 30%
French, Франция Проспективн., 2002-2003 17/ 674 2,4/15 (ИЛАГ - 5,9) ИЛАГ 39%; СтЗСТ-ЛАГ - 15%
REVEAL, США Проспективн., 2006-2009 54/3515 (все возр. группы) 2,0/10,6 ИЛАГ 46%; СтЗСТ-ЛАГ - 25%
Spanish Ретроспективн., 1998-2006, проспективн., 2007-2008 31/866 3,2/16 (ИЛАГ - 4,6 ) ИЛАГ 30%; СтЗСТ-ЛАГ - 15%
Примечание: СтЗСТ-ЛАГ-ЛАГпри системных заболеваниях соединительной ткани.
В РФ электронный регистр пациентов, страдающих ЛАГ (www.pul-hyp.meibase.ru), действует с 2012 года [10, 35]. В него вносятся данные только тех больных, которые прошли процедуру высокотехнологичной диагностики с применением катетеризации правого отдела сердца (КПОС) и имеют возможность получать современную ЛАГ-специфическую терапию [10]. В нашей стране, тем не менее, реальные эпидемиологические оценки численности пациентов с ЛАГ производятся с учетом распространенности, заболеваемости за рубежом для последующей экстраполяции на региональные условия РФ [1, 2, 8, 9].
Благодаря данным регистров ЛАГ на сегодняшний день удается отследить изменение течения, исходов и особенностей наиболее социально значимых форм этого заболевания в течение последних десятилетий. Изменения эти существенны и проявляются практически во всем - в возрасте, поле, выживаемости заболевших. Если по данным первых регистров (начало 1980-х) средний возраст начала заболевания был 36±15 лет, то в наше время оно все чаще впервые выявляется у пожилых, со средним возрастом постановки первичного диагноза между 50±14 и 65±15 лет [22]. Отчасти это связано с тем, что общество конца прошлого века было индустриальным, и преобладала массовая трудовая занятость населения
на работах, сопряженных со значительными физическими нагрузками. Поэтому ЛАГ выявлялась чаще из-за невозможности больных выдерживать повседневный темп трудовой деятельности. Общество сегодняшнего дня - постиндустриальное. В большинстве своем работники заняты в офисах, на сидячих должностях, а опасные и трудоемкие функционалы роботизированы. Большинство профессий сегодня не требуют толерантности к физическим нагрузкам, а ЛАГ выявляется, в основном, по достижении 2 и больших функциональных классов (ФК). Это видно и потому, что во многих регистрах не приводятся данные по 1-му ФК [17, 22], а указываются доли страдающих разными формами ЛАГ со 2-го по 4-й ФК. Так же все более стертым становится преобладание женщин среди заболевших, а в пожилом возрасте оно вовсе может исчезать [17, 22]. Наконец, многие отмечают заметный прогресс в выживаемости больных (табл. 2).
Если в конце 1980-х после 5 лет выживала только треть больных с идиопатической ЛАГ (ИЛАГ), то в наши дни процент выживших с этим диагнозом уверенно приближается к 70% на пятом году после постановки диагноза [22]. То есть для пациентов с ЛАГ имеет место практически двукратное увеличение шансов выжить в отдаленной перспективе.
Таблица 2
Выживаемость больных ИЛАГ по данным первоначальных и современных регистров [11,17,22]
Источник Выживаемость пациентов с ИЛАГ, %
1 год 3 года 5 лет
Регистр US NIH Rich 1987 68 48 34
Alonso-González R2015 91 78 69
Ling 2012 93 73 61
Эти эпидемиологические сдвиги связывают как с внедрением новых мощных препаратов специфической терапии, так и с лучшей настороженностью практикующих врачей в отношении ЛАГ. Так же нельзя отрицать улучшения качества скрининга
и диагностики разных форм ЛАГ [22]. Несмотря на то, что по данным большинства регистров отчетливо заметен прогресс в лечении ЛАГ, достигнутый за последние 20-30 лет, по-прежнему существует ряд проблем, препятствующих новым победам в борьбе с
этим недугом. По-прежнему через 3-5 лет после постановки диагноза умирает много больных и среди лиц с выявленной ЛАГ разных форм много тех, кто имеют 3-4 ФК заболевания.
Региональная эпидемиология ЛАГ в Кировской области: моделирование и реальные оценки. Распространенность ИЛАГ. В 2014 году распространенность ПЛАТ в среднем по России составляла 0,26 случаев, а в 2015-м - 0,35 случая на 100 тыс. населения [3]. У детей до 18 лет ПЛАТ встречается только в 24,7% случаев. Если по данным Е.Ю. Кра-сильниковой, в Кировской области на начало 2015 года насчитывалось 83 больных с орфанными заболеваниями (6,36 на 100 тыс. населения), то количество страдающих ПЛАТ в этом субъекте Федерации должно составлять 4-6 человек [3].
Распространенность ВИЧ-ассоциированной ЛАГ. По данным сайта Центра по профилактике и борьбе со СПИД в Кировской области (http://www. aids43.ru) [33], показатель заболеваемости СПИД в регионе составил к 2017 году 21,1 случай на 100 000 населения, а смертности - 1,38 на 100 000 населения. То есть соотношение «выявление/смертность от ВИЧ/ СПИД» составляет 15,3:1, что можно использовать как стабильный ориентир убыли в когорте ВИЧ-инфицированных при нелинейной динамике ежегодного роста обоих эпидемиологических показателей [33]. Общее число случаев выявления ВИЧ на территории Кировской области за весь период наблюдений (1989-2018 гг.) - 2330. Следовательно, общее количество выбывших из когорты по смерти можно оценивать, как 152-153 человека [33]. Таким образом, действительный размер когорты ВИЧ-инфицированных в Кировской области без учета миграционного оттока в 2018 году составляет примерно 2177 человек.
При столь подробной эпидемиологической проработке ВИЧ-инфекции популяционная динамика ВИЧ-ассоциированных тяжелых заболеваний не всегда освещается в доступных источниках так же детально. Это касается и распространенности ЛАГ среди ВИЧ-инфицированных и больных со СПИД. Одной из самых серьезных работ на эту тему уже 11 лет остается отчет 8йЬоп О. й а1. (2008), посвященный верификации и учету всех случаев ЛАГ в когорте из 7648 ВИЧ-позитивных взрослых пациентов 14 специализированных центров во Франции. По данным этих исследователей, было выявлено 35 ВИЧ-инфицированных с доказанной ЛАГ из всех задействованных в исследовании. Это позволило говорить о распространенности 0,46% (95% ДИ 0,32 - 0,64%) и о том, что с 1990-х годов этот показатель не изменился [31].В более позднем обзоре 8ауа1е Ь. й а1. (2012) вновь была подтверждена распространенность ЛАГ среди ВИЧ-инфицированных, равная 0,5% [27].
Если экстраполировать данные французских авторов [27, 31] на Кировскую область, то распространенность ВИЧ-ассоциированной ЛАГ в этом регио-
не по состоянию на 2018 год может составить 10-11 случаев. С учетом того, что заболеваемость ВИЧ растет и в ближайшие годы выявляться будет 270-300 новых инфицированных в год, то 0,5% от этого количества будет поражено ВИЧ-ассоциированной ЛАГ. Вместе с первичной ЛАГ, выявляемой достаточно редко, можно ожидать появление 1-2 пациентов с этими двумя формами легочной гипертензии каждый год в масштабе всей Кировской области.
Распространенность ЛАГ при системных заболеваниях соединительной ткани (ЛАГ-СтЗСТ). К этой группе относится более десятка диагнозов, при некоторых из которых ЛАГ хорошо изучена, обнаруживается регулярно (3-12%, по данным разных авторов) и существенно утяжеляет основную нозологию [10, 18]. В частности, наиболее часто ЛАГ сопровождает системную склеродермию (ССД), системную красную волчанку (СКВ), смешанное заболевание соединительной ткани (синдром Шарпа, СЗСТ), значительно реже - ревматоидный артрит, дерматомиозит и синдром Шегрена [10].
В случае развития на фоне СтЗСТ ЛАГ имеет плохой прогноз и становится главной причиной смерти таких больных, поскольку ее течение, как правило, становится наиболее тяжелым, а выживаемость по сравнению с другими подгруппами ЛАГ худшая [10, 14]. Если пациенты с ИЛГ в среднем остаются живы до 5-6 лет от момента установления диагноза, то для больных ЛАГ-ССД этот период сокращается до 2-3 лет [14]. Для американской популяции ЛАГ-ССД составляет почти 75% случаев ЛАГ-СтЗСТ, остальные случаи ассоциированы с СКВ (8-19%), синдромом Шарпа (8-9%), дерматомиозитом/полимиозитом (4%), ревматоидным артритом (3-5%), синдромом Шегрена (1%) [13].
В большинстве стран ССД диагностируют у 138-286 человек на миллион [10, 21]. ССД - заболевание довольно редкое, и воспроизводимость эпидемиологических данных при оценке его распространенности в разных регионах составляет отдельную проблему. Цифры этого показателя в разных исследованиях могут отличаться в разы (табл. 3), и это имеет как методологические, так и популяционные причины (высокая гетерогенность в зависимости от этнических и социально-географических факторов). Например, Meyer A. et al. (2016) предприняли наиболее точную и методологически выверенную попытку оценить распространенность ССД в одном из регионов Восточной Франции (Эльзас) и получили значение 228,42 на 1 млн. взрослого населения [24]. Чуть ранее сообщалось о распространенности ССД - 277 на 1 млн. населения старше 15 лет в северных обла-стяхИспании [12].
Распространенность ЛГ (с верифицированым диагнозом, прекапиллярная форма) в больших когортах пациентов с ССД варьирует от 5 до 12%, наиболее точный показатель - 7,85% [19].
Таблица 3
Доля ЛАГ-ССД среди всех больных с ЛАГ по данным крупнейших зарубежных регистров [22]
Название/ страна N центров/ пациентов Заболеваемость/ распространенность на 1 млн. взрослого населения Соотношение причин ЛАГ Доля ЛАГ по причине ССД
Scottish-SMR, СК N/A -/ 374 7,6/ 26 (ИЛАГ - 9) ИЛАГ 47%; СтЗСТ-ЛАГ - 30% N/A
French, Франция 17/ 674 2,4/ 15 (ИЛАГ - 5,9) ИЛАГ 39%; СтЗСТ-ЛАГ - 15% 76% из всех СтЗСТ-ЛАГ
REVEAL, США 54/ 3515 (все возр. группы) 2,0/ 10,6 ИЛАГ 46%; СтЗСТ-ЛАГ - 25% 62% из всех СтЗСТ-ЛАГ
Spanish 31/ 866 3,2/ 16 (ИЛАГ - 4,6) ИЛАГ 30%; СтЗСТ-ЛАГ - 15% 61% из всех СтЗСТ-ЛАГ
В связи с вышеизложенным для Кировской области распространенность СтЗСТ моделировалась следующим образом. Согласно данным сайта Федеральной службы государственной статистики [34], население Кировской области на начало 2018 года составило 1 283 238 человек. Следовательно, распространенность ССД для этого региона варьирует от 177 до 367 человек на весь субъект Федерации. При распространенности ССД-ЛАГ около 7,85% всех лиц с диагнозом ССД [19] действительное количество пациентов с ССД-ЛАГ в Кировской области окажется от 14 до 29 человек. Это 2/3 от всех больных с СтЗСТ-ЛАГ, которых в регионе интереса, скорее всего, 25-43 пациента. Средним арифметическим является 34 и для определенности именно эта цифра распространенности СтЗСТ-ЛАГ в Кировской области может быть положена в основу расчетов. Такое усреднение оправдано еще и тем, что региональное здравоохранение не обладает достаточными ресурсами для своевременного выявления и мониторинга абсолютно всех больных рассматриваемых категорий.
Ожидаемые эпидемиологические показатели
При заболеваемости ССД 1,2-2,3 на 100 тыс. населения старше 15 лет (болезнь развивается, в основном, у представителей старших возрастных групп) [12], в Кировской области ежегодно можно ожидать прирост 16-30 впервые выявленных больных с данным диагнозом. С учетом того, что ЛАГ имеется у 7,85% из них и что это количество составляет 2/3 от всех больных СтЗСТ-ЛАГ, можно говорить о 2-3 новых случаях СтЗСТ-ЛАГ в год для всей Кировской области (табл. 4).
Фактическое состояние медицинской помощи больным ЛАГ в Кировской области. С 2016 года в Кировской области в рамках регистра орфан-ных заболеваний «24-нозологии» наблюдалось 32 пациента с ЛГ: 26 пациентов с ЛАГ (8 мужчин и 18 женщин), из которых 10 пациентов с ИЛАГ, 1 пациент с СЗСТ, 15 пациентов с врожденными пороками сердца (ВПС) и 6 пациентов с хронической тром-боэмболической легочной гипертензией (ХТЭЛГ, 5 женщин и 1 мужчина).
Таблица 4
разным формам ЛАГ для Кировской области
Форма ЛАГ Заболеваемость Распро страненно сть
ИЛАГ 4-6
ВИЧ-ЛАГ 1 - 2 (ИЛАГ+ВИЧ-ЛАГ) 10-11
СтЗСТ-ЛАГ 2-3 34
ИТОГО 3-5 48-51
Возраст пациентов колеблется от 19 лет до 64 лет (39 + 15 лет). В 2017 году умерли: из 10 пациентов с ИЛАГ - один в возрасте 29 лет и из 15 пациентов с ВПС - один пациент в возрасте 24 года. Из 32 пациентов с ЛГ имели инвалидность 2-й группы 23 человека, 3-ю группу - 8 человек. На сегодня среди 24 пациентов с ЛАГ 23 пациента имеют группы инвалидности: 16 пациентов - 2-ю группу, 7 пациентов -3-ю группу, 1 - без инвалидности.
17 пациентов с разными формами ЛАГ обследовались и получали высокотехнологичную помощь в специализированных центрах г. Москвы и СПб. 3 пациента отказываются от обследования в специализированных центрах РФ, остальные - в очереди и ждут вызова. 17 пациентов с ЛАГ являются жителями отдаленных районных центров и населенных пунктов Кировской области, что за время данной работы затруднило мониторинг состояния пациентов и доступ к их амбулаторным картам. 19 пациентов получали и получают специализированную фармакотерапию ЛАГ: 3 - монотерапию силденафилом, 6 - монотерапию бозентаном, 1 - монотерапию мацитентаном, 2 - комбинацию силденафил+бозентан, 5 - монотерапию риоцигуа-том, 1 - комбинацию бозентан+риоцигуат, 1 - комбинацию силденафил+амбризентан.
Ведение и медикаментозное лечение больных с ЛАГ. В общем виде можно выделить следующие
блоки прямых медицинских расходов на ведение и терапию данной категории больных: расходы по периодическому контролю состояния, расходы на поддерживающую терапию и хирургическое лечение, расходы на специфическую терапию [5-7, 30].
Периодический контроль состояния больных желательно выполнять раз в 3-4 месяца. На практике такой темп удается выдерживать далеко не всегда даже при том, что это наименее затратный блок прямых медицинских расходов. Ухудшение состояния пациента с ИЛАГ делает необходимой инвазивную диагностическую процедуру - катетеризацию правых отделов сердца [5-7, 30].
Поддерживающая терапия включает в себя лечебную физкультуру при ЛАГ небольшой тяжести, назначение антикоагулянтов и антиагрегантов, диуретиков, сердечных гликозидов препаратов железа и антиаритмических препаратов. Паллиативной хирургической процедурой является атриосептостомия при тяжелых формах ЛАГ. Трансплантация сердца на порядки удорожает ведение больных с ЛАГ, однако доступна абсолютному меньшинству из их числа.
К специфической терапии относят блокаторы кальциевых каналов, которые оказываются эффективными далеко не у всех больных ЛАГ, препараты простагландинов, ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (сильденафила цитрат), а также дорогостоящие инновационные препараты, которые появились в по-
следние годы и составляют основную статью прямых медицинских расходов по лечению пациентов с ЛАГ. Это риоцигуат и антагонисты рецепторов эндотелина (АРЭ) [5-7, 30, 32].
Одним из самых подробно исследованных препаратов для специфической терапии ЛАГ остается антагонист эндотелиновых рецепторов бозентан. С момента своего выхода на рынок в начале 2000-х годов этот препарат аккумулировал наибольшее количество рандомизированных клинических исследований (РКИ) в своей доказательной базе [32]. Одной из особенностей этой доказательной базы является проведение РКИ в группах с жесткой стратификацией по ряду эпидемиологических признаков - например, только среди больных со 2-м ФК [16], или только с 3-4 ФК [26]. Такой дизайн значительно отдаляет проведенные исследования от условий RWP (реальной практики, real-world practice) и, следовательно, серьезным образом снижает ценность и применимость полученных результатов для экстраполяции на условия стандартной медицинской деятельности большинства кардиологов и для моделирования ресурсных последствий использования препарата.
Другая особенность доказательной программы бозентана - небольшой временной горизонт учета конечных точек. Например, в исследованиях BREATHE-1 и COMPASS-2 динамика показателей интереса фиксировалась на отметке 16 недель (по ряду клинических параметров - на 28-й неделе) [23, 26, 32]. То есть исследователи учитывали только изменения за несколько месяцев в течение первого года применения препарата. Этого достаточно для регистрационной процедуры и получения доступа к коммерческой окупаемости расходов на разработку лекарства, но недостаточно для решения проблем дальнейшего общецивилизационного прогресса в борьбе с ЛАГ. В частности, потому, что опубликованные в отчетах об упомянутых РКИ оптимистические результаты 4-7 месяцев лечения несколько размываются последними показателями независимых регистров выживаемости больных с ЛАГ [17, 22]. Так, в исследовании BREATHE-1 к 4-й неделе лечения 42% пациентов, принимавших бозентан, улучшили свой ФК, некоторые даже из 3-го ФК перешли в 1-й [26]. Однако по данным почти всех крупных регистров даже к 2013-17 гг., спустя почти 10 лет после выхода бозентана на рынок, в экономически развитых странах продолжают умирать от 4,5 до 6,5% больных с ЛАГ в год [17,22]. Это может говорить о нелинейном характере приращения эффективности лечения на больших промежутках времени (3-5 лет), о вероятных феноменах медленно нарастающей толерантности к специфической терапии ЛАГ. То есть чем больше сроки, в течение которых принимается препарат группы АРЭ, тем слабее ежемесячный прирост его эффективности.
Если BREATHE-1 проводилось в досильде-нафиловую эру, и в него включались больные, которые физически не могли получать ингибиторы ФДЭ5 (сильденафил-naive), то дизайн исследования COMPASS-2 отличался по демографии групп сравнения [23, 26, 32]. В COMPASS-2 входили только те участники, которые ранее принимали сильденафил, а бозентан в экспериментальной группе был адьюван-том [23]. Статистика клинических конечных точек в BREATHE-1 и COMPASS-2 сильно отличается. При том, что бозентановая группа в BREATHE-1 насчи-
тывала 144 человека, 60 из них на 4-м месяце продемонстрировали уменьшение ФК [26]. Принимавших бозентан в COMPASS-2 было больше (159 человек), но улучшение ФК на 4-м месяце приема было отмечено только у 25 больных [23]. Это значит, что любой препарат специфической терапии ЛАГ (кроме БКК) при своем назначении «в первой линии» запускает резерв быстрого, но мимолетного клинического улучшения, который исчерпывается за несколько месяцев, после чего дальнейшее назначение мощных средств специфической терапии той же или других групп приводит к менее заметным увеличениям эффекта лечения. Этот «эффект первой линии» имел место в случае с контингентом BREATHE-1, в котором у naïve-пациентов именно бозентан раскрыл резерв быстрой эффективности в ответ на назначение первого препарата специфической терапии. В то же время у участников COMPASS-2 этот резерв был растрачен ранее назначавшимся сильденафилом, что и отразилось на показателях эффективности бозентана.
Таким образом, можно говорить о существенном патоморфозе ЛАГ за последние 15-20 лет и о появлении категории пациентов любого функционального класса с первичным ответом на впервые назначенную специфическую терапию. Этот «первичный ответ» длится 3-6 месяцев и должен приниматься во внимание при планировании долговременной многокомпонентной медикаментозной поддержки, при назначении «второй» линии специфической терапии и при оценке прогноза развития заболевания на ближайшие годы. Можно говорить также о степени «стертости» эффекта от «второй» линии специфической терапии и адъювантного использования мощных препаратов специфической терапии ЛАГ разных групп у «пред-леченных» больных [23, 26, 32].
Наблюдаемые попытки многих авторов подразделять участников регистров на категории incident («выявленные», попавшие в регистр менее чем через 6 месяцев после установления диагноза ЛАГ) и prevalent («с анамнезом», попавшие в регистр более чем через 6 месяцев после верификации диагноза ЛАГ) [17, 20, 29] не обеспечивают тождественности «incident-» и «prevalent» пациентов «сильденафил/ АРЭ- naïve»- и «сильденафил/АРЭ-pretreated» пациентам.
Сопоставимость данных об инновационных ЛАГ-специфичных АРЭ. Доказательная программа другого инновационного АРЭ, амбризентана, в качестве краеугольных имеет исследования AR-IES-1 и ARIES-2 [15]. Однако в этих исследованиях были задействованы только naïve-пациенты. Единственной работой, посвященной адьювантному использованию амбризентана во второй линии после ингибиторов ФДЭ5, пока остается ATHENA-1 [28]. Отсутствие группы сравнения и малый объем выборки определили обсервационный формат этого исследования и практически нулевую ценность для задач моделирования долговременных клинических и экономических эффектов. Можно говорить о наименьшей изученности амбризентана из всех ФРЭ, зарегистрированных для обращения на рынках ЛАГ-специфичной терапии РФ. Использование в качестве свидетельств эффективности только суррогатных точек биомаркерного ряда, отсутствие четких ориентиров по количествам улучшений ФК и ухудшений течения ЛАГ на разных сроках лечения, невозможность извлечь показатели ОШ и ОР из результатов
ATHENA-1 для предлеченных больных исключают возможность построения надежных фармако-эконо-мических оценок использования амбризентана в настоящий момент и делают этот препарат наименее прогнозируемым в реальной практике.
Из всех доступных на рынке ЛАГ-специфичных АРЭ мацитентан позже всех закончил программу регистрационных РКИ и вошел в клиническую практику недавно. Однако масштабное мацитентановое РКИ SERAPHIN было выполнено таким образом, что имеет шансы надолго стать эталонным сводом данных для разнообразных оценок эффектов АРЭ в условиях реальной практики и примером исследовательской честности [25]. Набор первичных и вторичных конечных точек оценки эффективности и безопасности мацитентана является самым подробным в группе, а временной горизонт оценок результатов - самым длительным из всех конкурентных РКИ (36 месяцев). В группы сравнения включались как naïve-, так и силь-денафил-предлеченные пациенты, причем последних было больше и в контрольной, и в экспериментальной группах [25]. Этим организаторы исследования принципиально самоограничились от жонглирования эффектом кратковременного всплеска эффективности от первой линии ЛАГ-специфичной терапии и максимизировали свой вклад в воспроизводимость результатов для условий реальной практики.
В целом же группа АРЭ на сегодняшний день остается примером таких конкурирующих препаратов, для сопоставления которых в силу особенностей доказательных программ невозможны не только сетевые метаанализы, но и анализы непрямых сравнений. В самом деле исходная демография амбризентано-вых РКИ не содержит предлеченных ингибиторами ФДЭ5 контингентов больных, что исключает какую-либо сравнимость с мацитентаном [15]. Бозентан оценивался как в первой, так и во второй линиях, но исследования naïve-пациентов разных функциональных классов разведены дизайнерами доказательных баз этого препарата по разным РКИ (для ФКШ/ IV BREATHE-1, для ФКП - EARLY) [23, 26, 32]. При этом в исследовании EARLY внимание заострено только на суррогатных биомаркерных, но не на клинических конечных точках [16]. О сопоставимости мацитентановых и бозентановых результатов можно говорить с очень большой натяжкой, поскольку статистика улучшений ФК по первому препарату фиксировалась на 6-месяце, а по бозентану - на 4-м. Попытка разработки единого методологического основания для сравнительной оценки бозентана и мацитентана была предпринята канадскими исследователями Tran К. et al (2015), и на основании этой работы отечественные специалисты выполнили фар-мако-экономическое сопоставление двух данных терапевтических стратегий при лечении ИЛАГ [4, 32]. Однако даже такой дизайн оказался не свободным от смещения. В оригинальном мета-анализе Tran К et al (2015) из 5 РКИ бозентанового массива одно достаточно представительное исследование оказалось посвящено использованию этого препарата исключительно при синдроме Эйзенменгера (BREATHE-5) [32]. В контингенте пациентов SERAPHIN удельный вес больных с врожденными пороками и последствиями их хирургической коррекции из-за этого был гораздо меньше, чем в демографической базе бозентановых исследований, использованных канадскими учеными [25].
Тем не менее, модель 3-х месячных коэффициентов ухудшения и улучшения канадской группы [32] пока остается наиболее проработанной и достоверной для марковского моделирования ресурных эффектов применения средств специфической терапии ЛАГ и оценки их клинико-экономической эффективности на региональном уровне.
Заключение
К самым острым проблемам медицинской помощи при ЛАГ в Кировской области можно отнести следующие:
1) Слабая настороженность врачей относительно ЛАГ, и отсюда неудовлетворительная интенсивность скрининга на выявление новых случаев. Выявление ВИЧ-ассоциированной ЛАГ не проводится, так же очень мало выявлено СЗСТ-ассоциированных ЛАГ.
2) Проблемы в координации усилий системы здравоохранения Кировской области со специализированными центрами ЛАГ, расположенными в крупных городах. Некоторые пациенты не получают доступа к квотам на высокотехнологичные виды медицинской помощи, на катетеризацию правых отделов сердца попадают с задержками. То же касается и доступности инновационных препаратов из группы антагонистов рецепторов эндотелина.
Эти сложности дополняются и проблематикой текущего уровня научно-инновационного развития по ведению ЛАГ. Перечисленные выше недостатки доказательных баз инновационных АРЭ, несовершенство имеющихся эпидемиологических моделей, неизученность «эффекта предлеченности» и нелинейных эффектов медленного развития толерантности к инновационным препаратам существенно затрудняют планирование бюджетных расходов на ведение пациентов с ЛАГ/ ИЛАГ на региональном уровне.
Литература/References
1. Безмельницына Л.Ю., Хабриев Р.У, Мешков Д.О., Лоскутова О.Ю., Берсенева Е.А., Черкасов С.Н. Современные аспекты организации медицинской помощи пациентам с легочной артериальной гипертензией на региональном уровне II Бюллетень национального научно-исследовательского института общественного здоровья им. Н.А. Семашко, 2015. № 7. С. 5-13. [Bezmelnitsina L.Yu., Khabriev R.Yu., Meshkov D.O., Loskutova O.Yu., Berseneva E.A., Cherkasov S.N., Sovremennye aspekty organizatsii meditsinskoi pomoschi patsientam s legochnoi arteri-alnoi gipertenziei na regionalnom urovne. Bulleten natsionalnogo nauchno-issledovatelskogo instituta obzhestvennogo zdorovya im. N.A. Semashko. 2015; 7:513. (InRuss.)]
2. Королькова O.M. Эффективность бозентана с учетом данных регистра больных легочной гипертензией по Воронежской области II Евразийский кардиологический журнал. 2017. Май 25. № 2. С. 48-50. [Korolkova O.M. Efficiency of bosentan taking into account the data of the register of patients with pulmonary hypertension in the Voronezh region. Evraziiskii kardiologicheskii zhurnal. 2017; 2: 48-50. (InRuss.)]
3. Красильникова Е.Ю., Соколов A.A. Анализ ситуации в сфере оказания медицинской помощи и лекарственного обеспечения пациентов, страдающих редкими заболеваниями, в период 2013-2015 II
Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2016. № 3-4, С. 42-51. [Krasilnikova E.Yu., Sokolov А.А. Analysis of the situation in the field of medical care and drug provision of patients suffering from rare diseases in the period 2013-2015. Problemy standartizatsii v zdravoochranenii. 2016; 3-4: 42-51. (InRuss.)]
4. Моисеева O.M., Рудакова A.B. Фармакоэконо-мические аспекты применения мацитентана при терапии легочной артериальной гипертонии // Терапевтический архив. 2017. № 3. С. 72-77. [Moiseeva О.М. Rudakova A.V. Pharmacoeconomical aspects of the use of macitentan in the treatment of pulmonary arterial hypertension. Terapevticheskii arkhiv. 2017;3: 72-77. (In Russ.)]
5. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 24 декабря 2012 г. № 1446н «Об утверждении стандарта первичной медико-санитарной помощи при легочной артериальной гипертензии». [Federal Law of Russian Federation № 1446, of 24 December 2012. «Ob utverzhdenii standarta pervichnoi mediko-sanitarnoi pomocshi pri legochnoi arterialnoi gipertenzii». (InRuss.)]
6. Чазова Е.И., Авдеев C.H., Царева H.A., Волков А. В. Клинические рекомендации по диагностике и лечению легочной гипертензии // Терапевтический архив. 2014. № 9, С. 4-23. [Chazova E.I., Avdeev S.N., Tzareva N.A., Volkov A.V. Klinicheskie recomendatsii po diagnostike I lecheniyu legochnoi gipertenzii. Terapevticheskii arkhiv. 2014; 9: 4-23. (InRuss.)]
7. Чазова Е.И., Архипова O.K., Валиева 3.C., Наконечников C.H. и др. Легочная гипертензия в России: первые результаты национального регистра // Терапевтический архив. 2014. № 9. С. 56-64. [Chazova E.I., Arkhipova О.А., Pulmonary hypertension in Russia: the first results of the national register. Terapevticheskii arkhiv. 2014; 9: 56-64. (InRuss.)]
8. Черепанова H.A., Дупляков Д.В., Кузьмин В.П., Бухарева О.Н., Суслина Е.А.. Опыт амбулаторной работы Центра легочной гипертензии в Самарской области 11 Комплексные проблемы сердечнососудистых заболеваний. 2018. № 7 (1): С. 108-113. [Cherepanova N.A., Dupliakov D.V., Kuzmin V.P., Buchareva O.N., Suslina E.A. Experience of outpatient work of the Center of pulmonary hypertension in the Samara region. Kompleksnye problemy serdechno-sosudistykh zabolevanii. 2018; 7 (1): 108-113. (In Russ.)]
9. Шаповалова Е.П., Крайних Н.И., Суфиано-ва Г.З., Низамова Д.Ф. Эффективность применения специфической терапии у пациентов с диагнозом идиопатическая легочная артериальная гипертензия // Университетская медицина Урала. 2017. № 2. С. 103-105. [ShapovalovaE.V., KrainichN.I., Sufianova G.Z., Nizamova D.F. Efficacy of specific therapy in patients diagnosed with idiopathic pulmonary arterial hypertension. Universitetskaya meditsina Urala. 2017; 2: 103-105. (InRuss.)]
10. Юдкина H.H. Клинические особенности легочной артериальной гипертензии, ассоциированной с системной склеродермией, по данным российского регистра: автореф. дис... канд. мед. наук. Москва, 2018. 23 с. [Yudkina N.N. Klinicheskie osobennosti legochnoi arterialnoi gipertenzii associirovannoi s sistemnoi sklerodermiei po dannim rossiiskogo registra [dissertation], Moscow, 2018. 23 p. (InRuss.)]
11. Alonso-Gonzalez R, Lopez-Guarch CJ., Subirana-Domenech M.T. et al. Pulmonary hypertension
and congenital heart disease: an insight from the REHAP National Registry. Int. J.Cardiol. 2015;184: 717-23.
12. Arias-Nunez MC, Llorca J, Vazquez-Rodriguez TR, Gomez-Acebo I et al. Systemic sclerosis in northwestern Spain: a 19-year epidemiologic study. Medicine (Baltimore). 2008 Sep; 87 (5): 272-80.
13. Chung L, Liu J, Parsons L, Hassoun PM, McGoon M et al. Characterization of connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension from REVEAL: identifying systemic sclerosis as a unique phenotype. Chest. 2010 Dec; 138 (6): 1383-94.
14. Clements PJ, Tan M, McLaughlin VV, Oudiz RJ et al. The pulmonary arterial hypertension quality en hancement research initiative: comparison of patients w ith idiopathic PAH to patients with systemic sclerosis-associated PAH. Ann Rheum Dis. 2012 Feb; 71 (2): 24952.
15. Galiè N, Olschewski H, Oudiz RJ, Torres F et al. Ambrisentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension: results of the ambrisentan in pulmonary arterial hypertension, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, efficacy (ARIES) study 1 and 2. Circulation. 2008 Jun 10; 117 (23): 3010-9.
16. Galiè N, Rubin Lj, Hoeper M, Jansa P et al. Treatment of patients with mildly symptomatic pulmonary arterial hypertension with bosentan (EARLY study): a double-blind, randomised controlled trial. Lancet. 2008 Jun21; 371 (9630): 2093-100.
17. Gall H, Felix JF, Schneck FK, Milger K et al. The Giessen Pulmonary Hypertension Registry: Survival in pulmonary hypertension subgroups. J Heart Lung Transplant. 2017. Sep; 36 (9): 957-967.
18. Hachulla E., de Groote P., Gressin V., Sibilia J et al. The three-year incidence of pulmonary arterial hypertension associated with systemic sclerosis in a multicenter nationwide longitudinal study in France. Arthritis and rheumatism. 2009; 60 (6): 1831-9.
19. Hachulla E., Gressin V, Guillevin L., Carpen-tier P. et al. Early detection of pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis: a French nationwide prospective multicenter study. Arthritis Rheum. 2005. Dec; 52 (12): 3792-800.
20. Humbert M., Sitbon O., Yaici A., et al. Survival in incident and prevalent cohorts of patients with pulmonary arterial hypertension. Eur. Respir. J. 2010; 36: 549-55.
21. Mayes M.D. Scleroderma epidemiology.
Rheum Dis Clin North Am. 2003 May; 29 (2): 239-54.
22. McGoon M.D, Benza R.L, Escribano-Subias P., Jiang X. et al. Pulmonary arterial hypertension: epidemiology and registries. J Am Coll Cardiol. 2013 Dec 24; 62 (25 Suppl): D51-9.
23. McLaughlin V, ChannickR.N., GhofraniH.A., Lemarié J.C. et al. Bosentan added to sildenafil therapy in patients with pulmonary arterial hypertension. Eur RespirJ. 2015 Aug; 46 (2): 405-13.
24.MeyerA., ChifflotH., ChatelusE.,KleinmannJ.F. et al. Brief Report: Spatial Heterogeneity of Systemic Sclerosis in France: High Prevalence in the Northeast Region. Arthritis Rheumatol. 2016 Jul; 68 (7): 1731-7.
25. Pulido T., Adzerikho I., Channick R.N., Del-croix M. et al. Macitentan and morbidity and mortality in pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2013 Aug 29; 369 (9): 809-18.
26. Rubin L.J., Badesch D.B., Barst R.J., Galie N. et al. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. NEnglJMed. 2002 Mar21; 346 (12).
27. Savale L, LadorF, Jais X, Montani D et al. HIV-related pulmonary arterial hypertension. RevMalRespir., 2012 Apr; 29 (4): 491-500.
28. Shapiro S, Torres F, Feldman J, Keogh A et al. Clinical and hemodynamic improvements after adding ambrisentan to background PDE5i therapy in patients with pulmonary arterial hypertension exhibiting a suboptimal therapeutic response (ATHENA-1). Respir Med. 2017, May; 126:84-92.
29. Simonneau G, Channick R N, Delcroix M, et al. Incident and prevalent cohorts with pulmonary arterial hypertension: insight from SERAPHIN. Eur Respir J. 2015; 46: 1711-20.
30. Simonneau G, Gatzoulis MA, Adatia I, Cel-ermajer D et al. Updated clinical classification of pulmo-
nary hypertension. J Am Coll Cardiol. 2013 Dec 24; 62 (25 Suppl): D34-41.
31. Sitbon O, Lascoux-Combe C, Delfraissy JF, Yeni PG et al. Prevalence of HIV-related pulmonary arterial hypertension in the current antiretroviral therapy era. Am J Respir Crit Care Med. 2008 Jan 1; 177 (1): 108-13.
32. Tran K, Coyle K, Jabr MF, Coyle D et al. Drugs for pulmonary arterial hypertension comparative efficacy, safety, and cost-effectiveness report of Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health. 2015: 337.
33. URL: htpp:// www.aids43.ru (accessed 22.10.2018)
34. URL: htpp://www.gks.ru (accessed 22.11.2018)
35.URL: htpp://www.pul-hyp.medbase.ru(accessed 01.02.2019)
УДК 616.37 DOI 10.24411/2220-7880-2019-10015
МЕДИКО-СТАТИСТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ЧАСТОТЫ ВСТРЕЧАЕМОСТИ ВРОЖДЕННЫХ ПОРОКОВ СЕРДЦА У ДЕТЕЙ Г. КИРОВА И РАЙОНОВ КИРОВСКОЙ ОБЛАСТИ, РОЖДЕННЫХ В 2015 Г.
'МамедоваС.М., 2Андреева. С.Д., 'ПоходенькоИ.В., 'ШипицътаВ.В.
'ФГБОУ ВО Кировский государственный медицинский университет Минздрава России, Киров, Россия (610027, г. Киров,ул. К. Маркса, 112), e-mail: sevindzh.m@mail.ru.
2ФГБОУ ВО Вятская государственная сельскохозяйственная академия, Киров, Россия (610017, г. Киров, Октябрьский пр., 133), e-mail: a_s_d_16@bk.ru.
Цель исследования: изучить эпидемиологические проявления заболеваемости новорожденных врожденными пороками сердца (ВПС). Задачи исследования: дать медико-статистическую характеристику распространенности ВПС по Кирову и районам Кировской области; выявить территории риска ВПС, а также виды ВПС и факторы их риска. Исследование проведено в Детском клиническом консультативно-диагностическом центре г. Кирова и в районных детских поликлиниках Кировской области. Изучены данные историй болезни за 2015 год и данные амбулаторного наблюдения в течение года с момента постановки диагноза ВИС. Ежегодно в Российской Федерации рождается около 17,5 тысяч детей с различными пороками сердца, что в среднем составляет 249 ВПС на 100 000 населения. В Кировской области ВИС встречаются значительно чаще, чем в целом по стране (р < 0,05). К районам с наихудшей ситуацией по рожденным в 2015 году с ВПС были отнесены Котельничский район (частота выявляе-мости - 94,5 на 100 родов), Мурашинский район - 88,0; Вятскополянский район - 59,7. Самый низкий показатель выявляемости ВИС по Кировской области выявлен в Омутнинском районе (8,3 на 100 родившихся) и в Советском районе (9,2 на 100 родившихся в 2015 г.).
Ключевые слова: врожденный порок сердца, дети, Кировская область, г. Киров.
MEDICAL AND STATISTICAL STUDY OF CONGENITAL HEART DISEASE IN CHILDREN BORN IN 2015 (KIROV AND KIROV REGION)
'Mamedova S. M., 2Andreeva S.D., 'Pokhodenko I.V., 'Shipitsina V.V.
'Kirov State Medical University, Kirov, Russia (610998, Kirov, K. Marx Street, 112), e-mail: sevindzh.m@mail.ru 2Vyatka State Agricultural Academy, Kirov, Russia (610017, Kirov, Oktyabrsky Avenue, 133), e-mail: a_s_d_16@ bk.ru
The aim of the study has been to analyze the epidemiological manifestations of congenital heart disease (CHD) incidence in newborns.
Objectives of the study are to give a medical and statistical description of prevalence of CHD in Kirov and the districts of Kirov region; to identify areas with higher risks for CHD, as well as types of CHD and their risk factors. The research was done in Kirov Clinical Pediatric Diagnostic Center and in the district children's clinics of Kirov region. Data from case histories for 2015 and outpatient follow-up during the year after the diagnosis of CHD had been made were studied. Every year, about 17,500 children in the Russian Federation are born with various heart defects, which on average is 249 CHD cases per 100,000 of population. In Kirov region, UPU are much more common than in the whole country (p <0.05). The areas with the worst situation for children born in 2015 with CHD are Kotelnichskiy district (detection rate - 94.5 per 100 births), Murashinsky
