CC BY
28DOI: 10.26442/2075-1753_19.10.113-117
Роль антагониста рецепторов эндотелина-1 бозентана в лечении легочной гипертензии
Н.А.Шостаки, А.А.Клименко, Н.А.Демидова
ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова» Минздрава России. 117997, Россия,
Москва, ул. Островитянова, д. 1
eshostakkaf@yandex.ru
В статье приводятся классификация, патогенетические механизмы легочной артериальной гипертензии. Представлены современный обзор литературы по применению антагониста рецепторов эндотелина-1 бозентана при разных вариантах легочной артериальной гипертензии, особенности практического применения препарата. Обсуждаются результаты последних исследований, посвященных применению бозентана в клинической практике.
Ключевые слова: легочная гипертензия, антагонист рецепторов эндотелина-1, бозентан.
Для цитирования: Шостак Н.А., Клименко А.А., Демидова Н.А. Роль антагониста рецепторов эндотелина-1 бозентана в лечении легочной гипертензии. Consilium Medicum. 2017; 19 (10): 113-117. DOI: 10.26442/2075-1753_19.10.113-117
Review
The role of endothelin-1 receptor antagonist bosentan in the treatment of pulmonary hypertension
N.A.Shostak^, A.A.Klimenko, N.A.Demidova
N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 117997, Russian Federation, Moscow,
ul. Ostrovitianova, d. 1
eshostakkaf@yandex.ru
Abstract
The article presents the classification and the pathogenesis of pulmonary arterial hypertension. The article also presents a modern literature review of application of endothelin-1 receptor antagonist bosentan in different variants of pulmonary hypertension and the characteristics of the drug application in practice. The article shows the recent studies results concerning the application of bosentan in clinical practice. Key words: pulmonary hypertension, endothelin-1 receptor antagonist, bosentan.
For citation: Shostak N.A., Klimenko A.A., Demidova N.A. The role of endothelin-1 receptor antagonist bosentan in the treatment of pulmonary hypertension. Consilium Medicum. 2017; 19 (10): 113-117. DOI: 10.26442/2075-1753_19.10.113-117
Введение
Легочная гипертензия (ЛГ), за исключением идиопати-ческой легочной артериальной гипертензии (ИЛАГ), является вторичным состоянием и может развиваться при разных заболеваниях и патологических нарушениях. ЛГ характеризуется увеличением легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) и постепенно приводит к развитию правожелудочковой сердечной недостаточности и смерти пациентов [1, 2]. Согласно современной классификации ЛГ существует 5 групп ЛГ (табл. 1) [3, 46].
Для правильного установления диагноза ЛГ, определения гемодинамического варианта и выбора тактики лечения необходимо проведение катетеризации правых отделов сердца. Диагноз ЛГ устанавливается при среднем давлении в легочной артерии (ДЛА) в покое более 25 мм рт. ст. [4]. Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) относится к редким заболеваниям. ЛАГ является прекапилляр-ным вариантом ЛГ и включает в себя ИЛАГ, наследственные формы, ЛАГ, ассоциированную с системными заболеваниями соединительной ткани - СЗСТ (системная склеродермия - ССД, системная красная волчанка, смешанное заболевание соединительной ткани) и др. Распространенность разных форм ЛАГ варьирует от 6,6 до 15 случаев на 1 млн человек, по данным разных регистров, заболеваемость ЛАГ составляет от 1,1 до 2,4 случая на 1 млн человек [5].
Патогенетические механизмы формирования ЛАГ
Точные процессы, которые инициируют патологические изменения, наблюдаемые при ЛАГ, до сих пор неизвестны.
Считается, что пусковым фактором является дисфункция легочных сосудов, которая приводит к дисбалансу вазоак-тивных субстанций и факторов пролиферации. Эндотели-альная дисфункция проявляется нарушением синтеза сосудорасширяющих и антипролиферативных веществ, таких как оксид азота (N0) и простациклин, гиперэкспрессией сосудосуживающих и пролиферативных веществ, таких как тромбоксан А2 и эндотелин (ЭТ)-1. Это приводит к ремоделированию сосудов мелкого и среднего калибра: происходит пролиферация клеток интимы и медии, в ад-вентиции отмечается повышенная выработка внеклеточного матрикса, включая коллаген, эластин, фибронектин и тенасцин. Воспалительные клетки и тромбоциты также могут играть важную роль в формировании ЛАГ, запуская процесс тромбообразования, что еще больше способствует легочной вазоконстрикции и повышению ЛСС [6, 7]. При сосудистых поражениях на фоне ССД (синдром Рей-но, склеродермический почечный криз) в сосудах происходят аналогичные изменения [8]. ЛГ при СЗСТ может быть обусловлена интерстициальным фиброзом или про-лиферативным процессом в сосудистой стенке. Определенный вклад вносит также поражение левых отделов сердца, клапанов и миокарда, связанное с болезнями соединительной ткани [9]. При ХТЛГ процессы в ЛА, аналогичные ИЛАГ, запускаются нелизированными тромботи-ческими массами [10].
Основным патогенетическим медиатором ЛАГ и мишенью для терапевтического воздействия можно назвать ЭТ-1. ЭТ-1 - длительно действующий пептид, который
вырабатывается эндотелиальными клетками сосудов и бронхоальвеолярными клетками и является мощным вазо-констриктором. ЭТ-1 вызывает пролиферацию и диффе-ренцировку клеток, продукцию факторов роста, цитоки-нов, биологически активных веществ [3, 11]. Синтез ЭТ-1 повышается под влиянием гипоксии, в результате воздействия некоторых вазоактивных веществ (адреналин, ангио-тензин II, вазопрессин), цитокинов - трансформирующего фактора роста b, интерлейкина-ip и тромбина [12]. ЭТ-1 связывается с рецепторами 2 типов - А и В (ЭТ-А и ЭТ-В). [13]. Активация ЭТ-А и ЭТ-В-рецепторов гладкомышеч-ных клеток вызывает вазоконстрикторный и митогенный эффект. Стимуляция ЭТ-В-рецепторов способствует клиренсу ЭТ-1 в легких, увеличению продукции NO и проста-циклина. Важно, что при ЛАГ имеется дефицит ЭТ-В-ре-цепторов в эндотелии [14]. Установлено, что повышенный уровень ЭТ-1 способствует прогрессированию заболевания. Уровень ЭТ-1 коррелирует с клинической (функциональный класс - ФК по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, дистанция в тесте 6-минутной ходьбы -ТШХ) и гемодинамической (среднее ДЛА) тяжестью заболевания [15].
Таким образом, понимание механизмов патогенеза ЛАГ в последние десятилетия определило подходы к лечению этой тяжелой патологии. Для лечения ЛАГ в настоящее время используются симптоматические средства, направленные на профилактику тромбоэмболических осложнений, лечение правожелудочковой сердечной недостаточности, и препараты патогенетического действия. Современная патогенетическая терапия (ЛАГ-специфическая терапия) включает применение простаноидов, ингибиторов фосфодиэстеразы-5 (ИФДЭ-5), увеличивающих синтез NO, и антагонистов рецепторов ЭТ (АРЭ). АРЭ могут быть неспецифическими блокаторами рецепторов ЭТ-А и В (бозентан и мацитентан) и селективными блокаторами рецептора ЭТ-А (амбризентан).
Применение бозентана при разных вариантах ЛГ
Бозентан является неселективным АРЭ, который имеет наибольший опыт применения при ЛАГ. В России препарат применяется более 10 лет для ЛАГ-специфической терапии при ИЛАГ, ССД при отсутствии значимого интер-стициального поражения легких и синдроме Эйзенменге-ра [16]. Проведенные клинические исследования показали, что бозентан эффективно повышает переносимость физических нагрузок, снижает риск прогрессирования функциональных нарушений, увеличивая время до клинического ухудшения и выживаемость больных ЛАГ (Study-351, BREATHE-1, BREATHE-2, BREATHE-5, EARLY, COM-PASS-2) [3]. Отчетливый эффект лечения наблюдается уже к 3-4-му месяцу применения препарата - увеличивается дистанция в ТШХ, уменьшается ФК ЛГ [17].
Начальная доза бозентана составляет 62,5 мг 2 раза в день с последующим увеличением дозы через 4 нед до 125 мг 2 раза в день. Эффективность оценивают через 8 нед лечения. Отменять препарат желательно постепенно, одновременно назначая другие лекарственные средства. Лечение требует ежемесячного контроля уровня печеночных трансаминаз [18]. Важно, что бозентан, активируя систему цитохрома Р450, взаимодействует со многими лекарственными препаратами, в частности с варфарином, в связи с чем рекомендован обязательный контроль международного нормализованного отношения в начале применения бозентана и при увеличении дозы.
Наиболее частыми побочными эффектами препаратов группы АРЭ являются нарушения функции печени с повышением уровня ферментов, головная боль, задержка жидкости и/или периферические отеки, сердцебиение, снижение гемоглобина. При этом повышение уровня трансами-наз является дозозависимым и обратимым [3]. Гепатоток-
Таблица 1. Клиническая классификация ЛГ
1. Легочная артериальная гипертен-зия 1.1. Идиопатическая 1.2. Наследственная 1.2.1. В1У^2-мутация 1.2.2. Другие мутации 1.3. Индуцированная воздействием лекарственных средств или токсинов 1.4. Ассоциированная с: 1.4.1. заболеванием соединительной ткани 1.4.2. инфекцией ВИЧ 1.4.3. портальной гипертензией 1.4.4. врожденным пороком сердца 1.4.5. шистосомозом
1'. Веноокклюзион-ная болезнь и/или гемангио-матоз легочных капилляров 1'.1. Идиопатическая 1'.2. Наследственная 1'.2.1. EIF2AK4-мутация 1'.2.2. Другие мутации 1'.3. Индуцированная воздействием лекарственных средств, токсинов или радиации 1'.4. Ассоциированная с: 1'.4.1. заболеванием соединительной ткани 1'.4.2. ВИЧ-инфекцией
1". Персистирую-щая легочная гипертензия новорожденных
2. ЛГ, ассоциированная с поражением левых отделов сердца 2.1. Систолическая дисфункция левого желудочка 2.2. Диастолическая дисфункция левого желудочка 2.3. Патология клапанов 2.4. Врожденная/приобретенная обструкция вносящего/выносящего тракта левых отделов сердца и врожденные кардиомиопа-тии 2.5. Врожденный/приобретенный стеноз легочной вены
3. Легочная гипер-тензия, ассоциированная с болезнями легких и/или гипоксеми-ей 3.1. Хроническая обструктивная болезнь легких 3.2. Интерстициальные заболевания легких 3.3. Другие заболевания легких смешанного рестриктивно-обструктивного характера 3.4. Нарушения дыхания во время сна 3.5. Альвеолярная гиповентиляция 3.6. Высокогорная легочная гипертензия 3.7. Пороки развития легких
4. Хроническая тромбоэмболиче-ская легочная ги-пертензия и другие виды обструкции легочной артерии 4.1. Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия 4.2. Другие виды обструкции легочной артерии 4.2.1. Ангиосаркома 4.2.2. Другие внутрисосудистые опухоли 4.2.3. Артериит 4.2.4. Врожденный стеноз легочной артерии 4.2.5. Паразитарное поражение (эхинокок-коз)
5. Легочная гипер-тензия с неясными и/или многофакторными механизмами 5.1. Гематологические заболевания: хроническая гемолитическая анемия, миелопроли-феративные заболевания, спленэктомия 5.2. Системные заболевания, саркоидоз, ги-стиоцитоз легких, лимфангиолейомиома-тоз 5.3. Метаболические нарушения: гликогеноз, болезнь Гоше, заболевания щитовидной железы 5.4. Другие: опухолевая легочная тромботиче-ская микроангиопатия, фиброзирующий медиастинит, хроническая почечная недостаточность (с диализом или без), сегментарная легочная гипертензия
сичность бозентана связана со снижением печеночного обмена вследствие разных вариантов CYP2C9 [19].
У пациентов с хронической тромбоэмболической ЛГ (ХТЭЛГ) ЛАГ-специфическая терапия показана при невозможности проведения хирургической коррекции и ре-зидуальной ЛГ после тромбэндартерэктомии [3, 20, 21]. При ХТЭЛГ лечение бозентаном ассоциируется со значительным улучшением параметров функции правого желудочка - ПЖ (увеличивается фракция выброса ПЖ, уменьшается масса миокарда ПЖ, время изоволюмического расслабления ПЖ), среднее ДЛА [22], увеличивается дистан-
ция в ТШХ, снижается уровень мозгового натрийуретиче-ского пептида [23, 24].
Первый отечественный опыт применения бозентана при ЛАГ, развившейся на фоне СЗСТ, опубликован в 2011 г. Авторами показаны высокая эффективность и безопасность применения препарата у этой категории больных: отмечался прирост дистанции в ТШХ, увеличивалась систолическая экскурсия кольца трикуспидального клапана, улучшалась диффузионная способность легких, снижался уровень мочевой кислоты [25]. Трудности лечения больных ЛАГ на фоне ССД связаны с тем, что эта группа пациентов, в отличие от пациентов с ИЛАГ, более старшего возраста, больные имеют большее количество сопутствующих заболеваний, часто принимают иммуносупрессивные препараты и глюкокортикостероиды. Тактика ведения больных с СЗСТ и ЛАГ должна соответствовать алгоритму, принятому для больных ИЛАГ [3]. Важно, что при ССД, помимо ЛАГ, у больных наблюдается других сосудистые поражения - генерализованная микроангиопатия, диги-тальные язвы. Применение бозентана в течение 6 мес в дозе 62,5 мг/сут у 22 больных ССД способствовало улучшению микроциркуляции в сосудах кожи, тканевой перфузии, что было измерено с помощью лазерного допплеров-ского исследования [26]. В исследованиях и описаниях клинических случаев пациентов с ССД и дигитальными язвами показан положительный эффект терапии бозента-ном для заживления язв. После курса лечения в течение 6 мес отмечено значимое уменьшение количества новых язв, у некоторых пациентов отмечается улучшение заживления язв [27, 28]. В работе М.МаШса-Сепшс и соавт. выявлено, что на фоне лечения бозентаном новые язвы не появляются, однако частота заживления язв не отличается от плацебо [29]. В исследовании с маленькой выборкой пациентов с ССД и дигитальными язвами для достижения терапевтического эффекта требовалась меньшая, чем для лечения ЛАГ, доза бозентана (62,5-125 мг/сут) [30]. В исследовании S.Hetzer и соавт. выявлено, что бозентан, назначаемый больным ССД с дигитальными язвами, может способствовать появлению телеангиэктазий на коже лица [31].
Существует опыт применения бозентана при тяжелых ишемических язвенно-некротических повреждениях у пациентов с болезнью Бюргера, в том числе у больных после недостаточного ответа на применение вазодилататоров и внутривенного алпростадила. Показано, что после применения бозентана в течение 3-16 мес у больных не отмечалось появления новых ишемических поражений конечностей. Полный терапевтический ответ получен в 80% случаев [32]. Бозентан положительно влияет на клинические проявления, ангиографическую картину и эндотелиальную функцию у больных с облитерирующим тромбангиитом [33].
Показан положительный эффект применения бозентана на легочную гемодинамику у пациентов с ЛГ, ассоциированной с саркоидозом. Бозентан назначался в дозе до 125 мг/сут в течение 16 нед пациентам с ЛГ, подтвержденной при катетеризации правых отделов сердца, что приводило к значимому уменьшению среднего ДЛА и ЛСС, но отсутствию изменений в дистанции, пройденной в ТШХ [34].
Применение бозентана достаточно хорошо изучено у взрослых пациентов. В ряде исследований показаны значимое улучшение гемодинамических показателей, улучшение ФК ЛГ и выживаемости у детей с 2 лет при ИЛАГ [35, 36]. Бозентан является единственным специфическим легочным вазодилататором, официально разрешенным в России для применения у детей и имеющим соответствующую детскую лекарственную форму [37]. В исследовании К.Т.Щеглова и соавт., посвященном влиянию бозентана на течение послеоперационного периода у детей первого года жизни после радикальной коррекции врожденного порока сердца, являющегося причиной высокой ЛГ, показано, что при-
Таблица 2. Рекомендации по эффективной начальной медикаментозной комбинированной терапии ЛАГ в соответствии с ФК по Всемирной организации здравоохранения
Терапия Класс рекомендаций (уровень доказательности)
ФК II ФК III ФК IV
Амбризентан + тадалафил I (B) I (B) IIb (C)
Другой АРЭ + ИФДЭ-5 IIa (C) IIa (C) IIb (C)
Бозентан + силденафил + внутривенно эпопростенол - IIa (C) IIa (C)
Бозентан + внутривенно эпопростенол - IIa (C) IIa (C)
Другой АРЭ или ИФДЭ-5 + подкожно трепростинил IIb (C) IIb (C)
Другой АРЭ или ИФДЭ-5 + другой внутривенный аналог простациклина IIb (C) IIb (C)
менение этого АРЭ в дополнение к силденафилу способствовало более быстрому снижению среднего давления в легочной артерии в послеоперационном периоде, позволило избежать осложнений, связанных с искусственной вентиляцией легких, и сократить пребывание больного в отделении реанимации [38]. Согласно данным W.Mohamed, у детей с персистирующей ЛГ бозентан вызывал благоприятные эффекты (улучшение индекса оксигенации, снижение ДЛА, отсутствие лекарственной токсичности) у 87,5% пациентов в отличие от 20% больных, получавших плацебо [39]. В другом исследовании у новорожденных с персистирующей ЛГ применение бозентана не улучшало оксигенацию крови, продолжительность механической вентиляции легких, хотя препарат назначался более тяжелой когорте пациентов [40]. В исследовании, включавшем 215 взрослых пациентов с ЛАГ на фоне врожденного порока сердца, показано, что прием бозентана в течение 3-6 мес приводил к увеличению дистанции в ТШХ и повышению насыщения артериальной крови кислородом в покое [41].
Применение комбинированной терапии у пациентов с ЛАГ
Применение комбинированной терапии для лечения больных ЛАГ патогенетически обосновано, поскольку применение различных препаратов воздействует на разные молекулы, принимающие участие в развитии болезни. Комбинированное лечение может быть назначено последовательно или сразу, однако чаще начинают монотерапию, а затем добавляют 2 и 3-й препараты. Показанием для комбинированной терапии является отсутствие стабильного клинического эффекта. Комбинированная терапия во многих специализированных центрах по лечению ЛГ является стандартом лечения. Наиболее частыми комбинациями являются сочетание АРЭ (бозентан, мацитен-тан) и ИФДЭ-5 (силденафил, тадалафил), или АРЭ (бозентан) и ингаляционного илопроста, или риоцигуата и бозентана (табл. 2) [3].
Комбинированная ЛАГ-специфическая терапия позволила увеличить выживаемость больных ИЛАГ [42]. В исследовании S.BeUando-Randone и соавт. комбинированная терапия бозентаном и силденафилом у больных ССД позволяла добиться значимого улучшения микроциркуляции, оцененной с помощью ежедневного опросника для оценки активности синдрома Рейно и капилляроскопии ногтевого ложа. Монотерапия этими препаратами давала менее выраженный эффект [43]. В работе длительная (до 4 лет) комбинированная терапия бозентаном и синтетическим аналогом простациклина илопростом, вводимым внутривенно, способствовала значимому восстановлению структуры и функции микроциркуляторного русла независимо от тяжести заболевания - у пациентов отмечались прогрессивное увеличение количества капилляров и перфузия пальцев, уменьшение эпизодов феномена Рейно, при этом значения диффузионной способности легких и систолическое ДЛА не изменялись [44].
Согласно исследованию, проведенному в 44 регионах России и включавшему 198 больных с разными вариантами ЛАГ, 68% больным была назначена ЛАГ-специфическая терапия. Из них 66,7% принимали 1 препарат, 31,7% -2 и 1,6% - 3. Из пациентов, получавших ЛАГ-специфическую терапию, силденафил принимали 75,4% (51,1% от всей когорты), в том числе 31,2% в комбинации с бозента-ном, 7,5% - с илопростом и 4,3% больных - с препаратом клинического исследования. Бозентан принимали 40,4% пациентов (27,4% от всей когорты), илопрост - 9,5% (6,5% от всей когорты) и 9,6% пациентов получали препарат в рамках исследований (6,5% от всей когорты). Для сравнения, в американском регистре REVEAL все классы ЛАГ-специфических препаратов имеют сопоставимую частоту назначения: силденафил получали 49%, бозентан 47%, простаноиды 42%, илопрост 9,7% больных. Различия в доле назначаемых препаратов связаны с лекарственным обеспечением и стоимостью препаратов в стране [45].
Заключение
Таким образом, бозентан является наиболее изученным препаратом из группы АРЭ. Препарат рекомендован к применению у больных ИЛАГ, ЛАГ вследствие ССД и при синдроме Эйзенменгера уже при начальных стадиях ЛГ. Показано, что при ЛАГ этот препарат положительно влияет на функциональные, клинические и гемодинамические параметры, увеличивает продолжительность и качество жизни этой тяжелой группы больных ЛГ. Препарат эффективен как в монотерапии, так и при комбинированном назначении.
Литература/References
1. Galie N, Hoeper MM, Humbert M et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Respir J 2009; 34: 1219-63.
2. Vachiery J-L, Gaine S. Challenges in the diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension. Eur Respir Rew 2012; 21: 313-20.
3. Galie N, Humbert M, Vachiery JL et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J 2016; 37 (1): 67-119.
4. McLaughlin VV, Archer SL, Badesch DB et al. ACCF/AHA 2009 Expert Consensus Document on Pulmonary Hypertension: A Report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents and the American Heart Association Developed in Collaboration With the American College of Chest Physicians; American Thoracic Society, Inc.; and the Pulmonary Hypertension Association. J Am Coll Cardiol 2009; 53 (17): 1573-619.
5. Thenappan T, Ryan JJ, Archer SL. Evolving epidemiology of pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2012; 186 (8): 707-9.
6. Humbert M, Morrell NW, Archer SL et al. Cellular and molecular pathobiology of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2004; 43 (12 Suppl. S): 13S-24S.
7. Morrell NW, Adnot S, Archer SL et al. Cellular and molecular basis of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2009; 54 (1 Suppl.): S20-31.
8. Волков A.B. Легочная артериальная гипертензия при системных заболеваниях соединительной ткани. Науч.-практ. ревматология. 2015; 53 (1): 69-77. / Volkov A.V.
Legochnaia arterial'naia gipertenziia pri sistemnykh zabolevaniiakh soedinitel'noi tkani. Nauch.-prakt. revmatologiia. 2015; 53 (1): 69-77. [in Russian]
9. Chaisson NF, Hassoun PM. Systemic sclerosis-associated pulmonary arterial hypertension. Chest 2013; 144 (4): 1346-56.
10. Савельев B.C., Гологорский B.A., Кириенко А.И. Флебология. Руководство для врачей. Под ред. В.С.Савельева. м.: Медицина, 2001; с. 321. / Savel'ev V.S., Golo-gorskii V.A., Kirienko A.I. Flebologiia. Rukovodstvo dlia vrachei. Pod red. V.S.Savel'eva. M.: Meditsina, 2001; s. 321. [in Russian]
11. Чазова И.Е., Мартынюк T.B., Наконечников С.Н. Антагонисты рецепторов эндотелия при легочной артериальной гипертензии: вчера, сегодня и завтра. рос. кар-диол. журн. 2009; 4: 73-81. / Chazova I.E., Martyniuk T.V., Nakonechnikov S.N. Antago-nisty retseptorov endoteliia pri legochnoi arterial'noi gipertenzii: vchera, segodnia i zavtra. Ros. kardiol. zhurn. 2009; 4: 73-81. [in Russian]
12. Luscher TF, Wenzel RR. Endothelin and endothelin antagonists: pharmacology and clinical implications. Agents Actions Suppl 1995; 45: 237-53.
13. Wagner OF, Christ G, Wojta J et al. Polar secretion of endothelin-1 by cultured endothelial cells. J Biol Chem 1992; 267: 16066-8.
14. Clozel M, Gray GA. Are there different ETB receptors mediating constriction and relaxation? J Cardiovasc Pharmacol 1995; 26 (Suppl. 3): S262-4.
15. Humbert M, Morrell NW, Archer SL et al. Cellular and molecular pathobiology of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 13-24.
16. Мартынюк T.B., Наконечников С.Н., Чазова И.Е. Оптимизация специфической терапии легочной артериальной гипертензии: возможности применения антагонистов рецепторов эндотелина. Евразийский кардиол. журн. 2017; 2: 20-7. / Martyniuk T.V., Nakonechnikov S.N., Chazova I.E. Optimizatsiia spetsificheskoi terapii legochnoi arterial'noi gipertenzii: vozmozhnosti primeneniia antagonistov retseptorov endoteli-na. Evraziiskii kardiol. zhurn. 2017; 2: 20-7. [in Russian]
17. Provencher S, Sitbon O, Humbert M et al. Long-term outcome with first-line bosentan therapy in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J 2006; 27 (5): 589-95.
18. Чазова И.Е., Авдеев С.Н., Царева Н.А. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению легочной гипертензии. Терапевт. арх. 2014; 9: 4-23. / Chazova I.E., Avdeev S.N., Tsareva N.A. i dr. Klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniiu legochnoi gipertenzii. Terapevt. arkh. 2014; 9: 4-23. [in Russian]
19. Seyfarth HJ, Favreau N, Tennert C et al. Genetic susceptibility to hepatoxicity due to bosentan treatment in pulmonary hypertension. Ann Hepatol 2014; 13 (6): 803-9.
20. Шостак Н.А., Клименко A.A., Демидова Н.А. и др. Хроническая тромбоэмболиче-ская легочная гипертензия - подходы к диагностике и лечению. Мед. совет. 2013; 9: 10-6. / Shostak N.A., Klimenko A.A., Demidova N.A. i dr. Khronicheskaia tromboembo-licheskaia legochnaia gipertenziia - podkhody k diagnostike i lecheniiu. Med. sovet. 2013; 9: 10-6. [in Russian]
21. Шостак Н.А., Новиков Ю.К., Клименко А.А., Новиков П.В. Вторичная легочная артериальная гипертензия при системных заболеваниях соединительной ткани. рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2009; 2: 65-9. / Shostak N.A., Novikov Iu.K., Klimenko A.A., Novikov P.V. Vtorichnaia legochnaia arterial'naia gipertenziia pri sistemnykh zabolevaniiakh soedinitel'noi tkani. Ratsional'naia farmakoterapiia v kardiologii. 2009; 2: 65-9. [in Russian]
22. Surie S, Reesink HJ, Marcus JT et al. Bosentan treatment is associated with improvement of right ventricular function and remodeling in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Clin Cardiol 2013; 36 (11): 698-703.
23. Hoeper MM, Madani MM, Nakanishi N et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Lancet Respir Med 2014; 2 (7): 573-82.
24. Nishikawa-Takahashi M, Ueno S, Kario K. Long-term advanced therapy with bosentan improves symptoms and prevents deterioration of inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Life Sci 2014; 118 (2): 410-3.
25. Волков А.В., Мартынюк Т.В., Юдкина Н.Н. и др. Первый российский опыт применения ингибитора рецепторов эндотелина-1 траклира у пациентов с легочной артериальной гипертензией, ассоциированной с системными заболеваниями соединительной ткани. Науч.-практ. ревматология. 2011; 6: 22-7. / Volkov A.V., Martyniuk T.V., Iudkina N.N. i dr. Pervyi rossiiskii opyt primeneniia ingibitora retseptorov endotelina-1 trak-lira u patsientov s legochnoi arterial'noi gipertenziei, assotsiirovannoi s sistemnymi zabo-levaniiami soedinitel'noi tkani. Nauch.-prakt. revmatologiia. 2011; 6: 22-7. [in Russian]
26. Руженцова У.Ю. Антагонист эндотелиновых рецепторов бозентан в комплексной терапии микроциркуляторных нарушений у больных системной склеродермией. Тромбоз, гемостаз и реология. 2007; 3: 48-57. / Ruzhentsova U.Iu. Antagonist endotelinovykh
retseptorov bozentan v kompleksnoi terapii mikrotsirkuliatornykh narushenii u bol'nykh si-stemnoi sklerodermiei. Tromboz, gemostaz i reologiia. 2007; 3: 48-57. [in Russian]
27. Naert A, De Haes P. Successful treatment with bosentan of lower extremity ulcers in a scleroderma patient. Case Rep Med 2013; 2013: 690591.
28. Hamaguchi Y, Sumida T, Kawaguchi Y. Safety and tolerability of bosentan for digital ulcers in Japanese patients with systemic sclerosis: Prospective, multicenter, open-label study. J Dermatol 2017; 44 (1): 13-7.
29. Matucci-Cerinic M, Denton CP, Furst DE et al. Bosentan treatment of digital ulcers related to systemic sclerosis: results from the RAPIDS-2 randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis 2011; 70 (1): 32-8.
30. Nagai Y, Hasegawa M, Hattori T et al. Bosentan for digital ulcers in patients with systemic sclerosis. J Dermatol 2012; 39 (1): 48-51.
31. Hetzer S, Buhren BA, Schrumpf H et al. Retrospective analysis of the frequency of centro-facial telangiectasia in systemic sclerosis patients treated with bosentan or ilomedin. Eur J Med Res 2014; 19: 2.
32. Narváez J, García-Gómez C, Alvarez L et al. Efficacy of bosentan in patients with refractory thromboangiitis obliterans (Buerger disease): A case series and review of the literature. Medicine (Baltimore) 2016; 95 (48): e5511.
33. De Haro J, Acin F, Bleda S et al. Treatment of thromboangiitis obliterans (Buerger's disease) with bosentan. BMC Cardiovasc Disord 2012; 12: 5.
34. Baughman RP, Culver DA, Cordova FC et al. Bosentan for sarcoidosis-associated pulmonary hypertension: a double-blind placebo controlled randomized trial. Chest 2014; 145 (4): 810-7.
35. Maiya S, Hislop AA, Flynn Y, Haworth SG. Response to bosentan in children with pulmonary hypertension. Heart 2006; 92: 664-70.
36. Rosenzweig EB, Ivy DD, Widlitz A et al. Effects of long-term bosentan in children with pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2005; 46: 697-704.
37. Шмальц A.A., Белкина M.B., Горбачевский C.B. Специфические легочные вазоди-лататоры после операции Фонтена. Детские болезни сердца и сосудов. 2017; 14 (1): 16-24. / Shmal'ts A.A., Belkina M.V., Gorbachevskii S.V. Spetsificheskie legochnye vazodilatatory posle operatsii Fontena. Detskie bolezni serdtsa i sosudov. 2017; 14 (1): 16-24. [in Russian]
38. Щеглова K.T., Горностаев A.A., Черногривов A.E., Базылев B.B. Первый опыт применения бозентана в составе комбинированной терапии легочной гипертензии в раннем послеоперационном периоде у детей первого года жизни после радикальной коррекции ВПС с избыточным легочным кровотоком. Детские болезни сердца и сосудов. 2015; 3: 57-64. / Shcheglova K.T., Gornostaev A.A., Chernogrivov A.E., Bazy-lev V.V. Pervyi opyt primeneniia bozentana v sostave kombinirovannoi terapii legochnoi gi-pertenzii v rannem posleoperatsionnom periode u detei pervogo goda zhizni posle radi-kal'noi korrektsii VPS s izbytochnym legochnym krovotokom. Detskie bolezni serdtsa i so-sudov. 2015; 3: 57-64. [in Russian]
39. Mohamed WA, Ismail M. A randomized, double-blind, placebo-controlled, prospective study of bosentan for the treatment of persistent pulmonary hypertension of the newborn. J Perinatol 2012; 32 (8): 608-13.
40. Steinhorn RH, Fineman J, Kusic-Pajic A et al. Bosentan as Adjunctive Therapy for Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn: Results of the Randomized Multicenter Placebo-Controlled Exploratory Trial. J Pediatr 2016; 177: 90-6.e3.
41. Guo L, Liu YJ, Xie ZL. Safety and tolerability evaluation of oral bosentan in adult congenital heart disease associated pulmonary arterial hypertension: a systematic review and meta-analysis. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2014; 18 (5): 638-45.
42. Souza R, Jardim C, Humbert M. Idiopathic pulmonary arterial hypertension. Semin Respir Crit Care Med 2013; 34 (5): 560-7.
43. Bellando-Randone S, Lepri G, Bruni C et al. Combination therapy with Bosentan and Sil-denafil improves Raynaud's phenomenon and fosters the recovery of microvascular involvement in systemic sclerosis. Clin Rheumatol 2016; 35 (1): 127-32.
44. Trombetta AC, Pizzorni C, Ruaro B et al. Effects of Longterm Treatment with Bosentan and Iloprost on Nailfold Absolute Capillary Number, Fingertip Blood Perfusion, and Clinical Status in Systemic Sclerosis. J Rheumatol 2016; 43 (11): 2033-41.
45. Чазова И.Е., Aрхипова O.A., Валиева З.С. и др. Легочная гипертензия в России: первые результаты национального регистра. Терапевт. арх. 2014; 86 (9): 56-64. / 45. Chazova I.E., Arkhipova O.A., Valieva Z.S. i dr. Legochnaia gipertenziia v Rossii: per-vye rezul'taty natsional'nogo registra. Terapevt. arkh. 2014; 86 (9): 56-64. [in Russian]
46. Simonneau G, Gatzoulis MA, Adatia I et al. Updated Clinical Classification of Pulmonary Hypertension. J Am Coll Cardiol 2013; 62 (25 Suppl.): D34-D41.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Шостак Надежда Александровна - д-р мед. наук, проф. каф. факультетской терапии им. акад. А.И.Нестерова ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И.Пирогова». E-mail: shostakkaf@yandex.ru Клименко Алеся Александровна - канд. мед. наук, доц. каф. факультетской терапии им. акад. А.И.Нестерова ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И.Пирогова». E-mail: aaklimenko@yandex.ru Демидова Наталья Александровна - канд. мед. наук, ассистент каф. факультетской терапии им. акад. А.И.Нестерова ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И.Пирогова». E-mail: ndemidova03@gmail.com
