CC BY
91Место антагонистов кальция третьего поколения в современной фармакотерапии артериальной гипертонии
Появившись около 20 лет назад, антагонисты кальция стали одним из наиболее важных достижений в лечении артериальной гипертонии. В течение последних нескольких лет происходит активное увеличение арсенала применяемых препаратов этого класса. Совершенствуются формы существовавших ранее препаратов, синтезируются новые химические соединения, пересматриваются показания для их применения.
На сегодняшний день в группе антагонистов кальция - производных дигидропиридина - современные пролонгированные лекарственные формы практически полностью вытеснили короткодействующие препараты первого поколения.
Наиболее значимые отрицательные свойства короткодействующих дигидропиридинов объясняются быстрым началом и небольшой продолжительностью действия, что не только определяет необходимость многократного приема препаратов в течение суток, но может сопровождаться рефлекторной нейрогумо-ральной активацией. В результате возможно повышение вариабельности (колебаний) АД и частоты сердечных сокращений. Суточная кривая АД в результате напоминает зубья пилы. Эти моменты заслуживают особого внимания, так как тахикардия и вариабельность АД являются независимыми факторами риска прогресси-рования осложнений артериальной гипертонии.
Кроме того, при применении этих препаратов у пожилых пациентов может реализоваться их прямое отри-
цательное инотропное действие с последующим угнетением функции миокарда.
Некоторые из этих недостатков были преодолены у антагонистов кальция второго поколения, однако и их фармакокинетические, и фарма-кодинамические характеристики еще далеки от идеала. Так, при однократном назначении в течение суток имеется неравномерность гипотензивного действия с возможным чрезмерным снижением АД в период максимального действия (максимальный эффект) и недостаточным - к исходу суток (остаточный эффект). Эти коле-
бания АД могут сопровождаться периодической активацией симпатической нервной системы.
Для некоторых препаратов имеются проблемы высокой биодоступности. История клинического внедрения антагонистов кальция была несколько омрачена опытом применения мибефрадила, представителя новой подгруппы селективных бло-каторов Т-каналов, который, обладая высокой антигипертензивной активностью, был изъят из клинического применения из-за многочисленных случаев взаимодействия с другими препаратами.
Таблица 1. Классификация антагонистов кальция, используемых для лечения артериальной гипертонии
Группа (тканевая селективность: артерии и сердце) Второе поколение
Первое поколение новые лекарственные формы (IIa) новые химические соединения (IIb) Третье поколение
Дигидропиридины (артерии в большей степени) Нифедипин Никардипин Нифедипин SR/GITS Фелодипин ER* Никардипин SR Бенидипин Исрадипин Манидипин Нилвадипин Нимодипин Нисолдипин Нитрендипин Амлодипин Лацидипин
Бензодиазепины (артерии и сердце в равной степени) Дилтиазем Дилтиазем SR
Фенилалкиламины (артерии в меньшей степени) Верапамил Верапамил SR Галлопамил
Фенилалкиламины/ Бензимидазололы (артерии в большей степени) Мибефрадил**
* Фелодипин можно классифицировать как препарат IIa и IIb группы.
** Мибефрадил является первым препаратом этого химического класса, и он, соответственно, классифицируется как препарат первого поколения, но его фармакокинетичес-кие и фармакодинамические свойства близки таковым у препаратов третьего поколения. Дальнейшие исследования прояснят его место в терапии по отношению к другим существующим в настоящее время антагонистам кальция.
Атм^сферА. Кардиология 2*2002
www.atmosphere-ph.ru
Взаимодействие между дигидропиридиновыми рецепторами и лацидипином (препарат депонируется в двойном липидном слое мембран клеток и постепенно проникает в структуры кальциевых каналов). 1 - эндотелиальная клетка, 2 - эритроцит, 3 - просвет сосуда, 4 - препарат, 5 -гладкомышечная клетка, 6 - цитоплазма, 7 - межклеточное пространство, 8 - межклеточное пространство, 9 - ла-цидипин (символ), 10 - длительное закрытие медленного кальциевого канала, 11 - прочная связь с рецептором, 12 - "резервуар" лацидипина.
Антагонисты кальция третьего поколения: реальные и потенциальные преимущества Однако несмотря на то, что с появлением антагонистов кальция второго поколения связан несомненный прогресс в эффективности и безопасности, актуальной проблемой было создание более совершенных препаратов. Требованием к антагонистам кальция третьей генерации стало равномерное
высвобождение активного вещества на фоне равномерно выраженного (включая ранние утренние часы) и более продолжительного действия. При разработке новых препаратов стояли задачи улучшения органопро-тективных характеристик, а также безопасности в группе высокого риска и при взаимодействии с другими широко применяемыми препаратами.
В настоящее время в группу антагонистов кальция третьего поколения входят два препарата из группы производных дигидро-пиридина - ам-лодипин и лаци-дипин (табл. 1).
От других представителей класса они отличаются уникальным способом взаимодействия с высокоаффинными специфическими связывающими участками в комплексах кальциевых каналов и большой продолжительностью действия. Амлодипин имеет период полувыведения, составляющий 40-50 ч. Ла-цидипин, будучи высоко липофильным препаратом, обладает самым большим среди дигидропиридиновых антагонистов кальция коэффициентом мембранного распределения, что позволяет ему проникать через мембраны эндотелиоцитов и образовывать депо в двойном слое липидов, где располага-
8
Атм#сферА. Кардиология
www.atmosphere-ph.ru
2*2002
ются медленные кальциевые каналы (рисунок).
Вышеуказанные характеристики амлодипина и лацидипина определяют постепенное начало и длительное антигипертензивное действие. Эти свойства являются важнейшими характеристиками антагонистов кальция третьего поколения, поскольку считаются необходимыми для оптимальной антигипертензивной терапии. Опытом клинического применения подтверждена высокая значимость отношения (коэффициента) остаточного эффекта к максимальному, а также незначительных колебаний артериального давления при однократном (в течение суток) приеме препаратов.
По-видимому, симпатическая активация играет главную роль в потенциально негативном влиянии короткодействующих антагонистов кальция первого поколения. Следует подчеркнуть, что, несмотря на отсутствие у антагонистов кальция третьего поколения реактивной симпатической активации, они не лишены малосущественных побочных эффектов, таких как гиперемия кожных покровов, головная боль, отеки голеней. Эти эффекты дозозависимы и обусловлены вазо-дилатацией.
В то же время антагонисты кальция современной генерации - уникальный класс по спектру безопасности. В отличие от ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента и антагонистов рецепторов ан-гиотензина II при их клиническом применении не описано угрожающих жизни нежелательных явлений. Хорошая долгосрочная переносимость и безопасность препаратов третьего поколения была установлена для ам-лодипина в исследовании PRAISE (Prospective Randomised Amlodipine Survival Evaluation) в подгруппе пациентов с повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений (больных с застойной сердечной недостаточностью) и для лациди-пина при общей оценке данных по безопасности у большой группы пациентов.
Сведения об эффективности лаци-дипина в краткосрочном исследовании у пациентов с застойной сердечной недостаточностью также вселяют надежду в отношении безопасности применения данного препарата в рассматриваемой группе больных. Результаты этой работы указывают на определенное место, которое должны занять антагонисты кальция третьего поколения в терапии артериальной гипертонии, осложненной застойной сердечной недостаточностью.
Результаты исследования VHeFT III (Vasodilator Heart Failure Trial III) показали, что дополнительное назначение пролонгированного антагониста кальция второго поколения фелодипина ER (extended release - с постепенным высвобождением) пациентам с застойной сердечной недостаточностью, предварительно получавшим эналаприл и диуретики, было безопасным при долгосрочном применении. Смертность и частота госпитализации была подобной у пациентов, получавших фелодипин и плацебо.
Важным аспектом применения антагонистов кальция третьего поколения представляется их специфический антиатеросклеротический эффект. Экспериментальные данные, а затем и результаты широкомасштабного рандомизированного контролируемого исследования ELSA (European Lacidipine Study in Atherosclerosis) показали, что лацидипин оказывает антиатеро-склеротический эффект. Возможно, это свойство препарата реализуется за счет антиоксидантного действия, угнетения эндотелина и других механизмов атерогенеза.
Механизмы антиатеросклеротиче-ского действия лацидипина приведены ниже:
Увеличение оттока холестерина. Уменьшение:
• тока ионов Са через каналы L-типа;
• адгезии и миграции моноцитов;
• пролиферации гладкомышечных клеток;
• депонирования эфиров холестерина;
• агрегации тромбоцитов;
• высвобождения факторов роста;
• продукции супероксида;
• перекисного окисления липидов;
• синтеза коллагена.
По данным исследования ELSA, где сравнивалось влияние лацидипи-на и атенолола на прогрессирование атеросклероза, было обнаружено, что скорость увеличения толщины оболочек интимы и медии (ТИМ) в области бифуркации общей сонной артерии на фоне терапии лацидипином составила 0,009 мм/год и была на 40% ниже, чем при лечении атенололом.
Более выраженный эффект лаци-дипина в отношении ТИМ в области бифуркации общей сонной артерии -наиболее уязвимого места с точки зрения развития атеро-склеротических бляшек - подтверждает правомочность интерпретации регресса ТИМ сонных артерий как проявления антисклеротических свойств лацидипина, а не как следствия регресса гипертрофии сосудистой стенки в ответ на снижение АД.
Сопоставимая антигипертензив-ная эффективность атенолола и лаци-дипина позволяет рассматривать ан-тиатерогенное действие лацидипина как эффект, не зависящий от снижения АД. Эти данные являются подтверждением результатов экспериментальных исследований, в которых был показан антисклеротический эффект препарата в дозах меньших, чем антигипертензивные.
Индивидуальный выбор антагониста кальция у пациента с артериальной гипертонией
Еще раз следует отметить, что антагонисты кальция первого поколения могут использоваться только в отдельных случаях, когда стоимость лечения является главной проблемой, желательно в комбинации с ß-блокаторами. У остальных
пациентов предпочтение следует отдавать препаратам более поздних поколений. Общепризнанно, что данные, полученные в исследованиях с препаратами короткого действия, не могут быть перенесены на более новые лекарственные формы.
Существуют следующие показания и противопоказания к назначению антагонистов кальция (ОНК VI, ВОЗ/МОАГ, 1999):
Показания к назначению антагонистов кальция
Стенокардия
Артериальная гипертония в пожилом возрасте Систолическая артериальная гипертония (длительно действующие дигидропиридины)
Возможные показания к назначению антагонистов кальция
Заболевания периферических артерий Мигрень (недигидропиридиновые) Тахиаритмии (недигидропиридиновые) Артериальная гипертония, вызванная циклоспорином Сахарный диабет с протеинурией
Противопоказания к назначению антагонистов кальция
Нарушение проводимости (верапамил и дилтиазем при атриовентрикулярной блокаде II-III степени)
Возможные противопоказания к назначению антагонистов кальция
Сердечная недостаточность (недигидропиридиновые)
При назначении препаратов из группы антагонистов кальция больному с артериальной гипертонией:
• сначала производится выбор подкласса препарата (например, ди-гидропиридины или фенилалкин-амины);
• затем в пределах каждого подкласса осуществляется выбор конкретного препарата.
Верапамил и дилтиазем, обладая отрицательным ино- и хронотропным действием, противопоказаны при АВ-блокаде II-III степени, застойной сердечной недостаточности (NYHA III-IV). Дилтиазем и верапамил назначаются при остром инфаркте миокарда при неэффективности или непереносимости ß-блокаторов, особенно в ситуациях с сохраняющимся болевым синдромом, тахисистолическим мерцанием предсердий при отсутствии застойной сердечной недостаточности и АВ-блокады.
Атм^сферА. Кардиология 2*2002
www.atmosphere-ph.ru
Таблица 2. Применение антагонистов кальция при артериальной гипертонии и сопутствующих состояниях (по Luscher T.F, Cosentino F. // Drugs. 1998. V. 55. P. 509-517, с изменениями)
Показания: артериальная гипертония +
Гиперлипидемия
Сахарный диабет 2-го типа
Гипертрофия
левого
желудочка
Перенесенный
инфаркт
миокарда
Заболевания почек
Периферический атеросклероз (по данным обследования сонных или других артерий)
Застойная сердечная недостаточность
Приверженность лечению
Антагонисты кальция второго поколения
Большинство являются метаболически нейтральными
Большинство не влияет на уровень гликемии или чувствительность к инсулину. Некоторые данные подтверждают, что антагонисты кальция, не являющиеся дигидропиридинами, могут иметь преимущества при наличии диабетической нефропатии.
Нет окончательных данных о сравнительной эффективности дигидропиридинов и недигидропиридинов в отношении способности вызывать обратное развитие гипертрофии левого желудочка
Возможно назначение верапамила и дилтиазема при отсутствии признаков застойной сердечной недостаточности
Манидипин имеет свойства почечной селективности, что может иметь дополнительное значение у пациентов с заболеваниями почек. Все препараты могут применяться у пациентов с нарушенной функцией почек.
Предпочтение следует отдавать препаратам с постепенным началом действия для того, чтобы избежать развития острой гипотонии и ишемии (синдром обкрадывания) в пораженных атеросклерозом сосудистых бассейнах
Недигидропиридиновые антагонисты кальция верапамил и дилтиазем не рекомендуются к применению у больных с застойной сердечной недостаточностью из-за своего отрицательного ино- и хронотропного эффекта
Короткодействующие препараты первого поколения необходимо принимать 3-4 раза в сутки. Как для дигидропиридинов, так и для недигидропиридинов разработаны специальные лекарственные формы (SR, ER, GITS)*, обеспечивающие эффективность при однократном приеме.
Антагонисты кальция третьего поколения
Все метаболически нейтральны
Сообщалось о некотором увеличении чувствительности к инсулину, однако его клиническая значимость не доказана
По-видимому, все вызывают обратное развитие гипертрофии левого желудочка подобно тому, что было получено с антагонистами кальция второго поколения
Данные крупных исследований при этом сопутствующем состоянии отсутствуют
Все препараты могут применяться у пациентов с нарушенной функцией почек
Лацидипин, по-видимому, обладает антисклеротическим действием, что может замедлять прогрессирование атеросклероза
Амлодипин и лацидипин являются единственными препаратами, чья безопасность при этом состоянии подтверждена в широкомасштабных контролируемых исследованиях
Амлодипин и лацидипин являются "истинно" длительно действующими соединениями (а не специальными фармацевтическими лекарственными формами)
* SR (slow release) - замедленное высвобождение, ER (extended release) -tic system) - желудочно-кишечная терапевтическая система.
постепенное высвобождение, GITS (gastro-intestinal therapeu-
В табл. 2 обобщены некоторые положения, которые могут определять выбор антагониста кальция для лечения пациентов с артериальной гипертонией.
Выводы
Антагонисты кальция в модифицированных лекарственных формах с контролируемым высвобождением активного вещества и дигидропири-диновые антагонисты кальция III поколения, обладающие большой продолжительностью действия, доказанной
безопасностью в группах высокого риска и выраженным органопротектив-ным потенциалом, обоснованно сохраняют ведущие позиции среди основных классов антигипертензивных препаратов.
В отношении высоколипофильно-го антагониста кальция лацидипина с особыми мембраносвязывающими характеристиками впервые в условиях широкомасштабного продолжительного исследования ELSA подтвержден выраженный антисклеротический потенциал.
Таким образом, данные исследования ELSA не только укрепили позиции дигидропиридиновых антагонистов кальция третьего поколения, но и расширили перспективы их клинического применения.
Реферат подготовлен по материалам Интернета Ж.Д. Кобалава -докт. мед. наук, профессор, кафедра внутренних болезней Российского университета дружбы народов
10 Атм«сферА. Кардиология
www.atmosphere-ph.ru
2*2002
