CC BY
43Антагонист кальция третьего поколения лацидипин - особенности механизма действия
Э.Б. Тхостова, Н.В. Мясоедова
К настоящему времени уже определились основные фармакологические классы гипотензивных препаратов, представляющих клинический интерес. Современное фармакологическое лечение артериальной гипертонии (АГ) основано на применении пяти основных групп лекарств. Это бета-адре-ноблокаторы, диуретики, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, антагонисты АТгрецепторов и антагонисты кальция (АК). Почти треть всех препаратов (29,5%) в мире приходится на антагонисты кальция (по данным IMS, 2000 г).
Такая популярность АК не случайна, поскольку эта группа обладает целым комплексом положительных свойств. Это существенный гипотензивный эффект без ортостатических реакций, метаболическая нейтральность (в отношении липидов, чувствительности к инсулину, электролитного баланса), специфичный механизм действия, вызывающий обратное развитие патологических изменений в органах-мишенях АГ, доказанное в ряде крупных исследований снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. При указанных положительных свойствах имеется совсем небольшое количество побочных эффектов. Наиболее частые побочные эффекты, включая покраснение лица, головную боль, тахикардию, сердцебиение и отеки голеней, являются
Эльмира Борисовна Тхостова -
канд. мед. наук, доцент кафедры
клинической фармакологии РГМУ.
Наталия Викторовна Мясоедова -
аспирант.
преходящими и очень редко требуют отмены препарата.
Существующая классификация АК [1] помогает врачу сделать правильный выбор (табл. 1). Эта классификация учитывает сразу несколько параметров: различия в химической структуре, тканевую селективность, кратность назначения и продолжительность действия [2, 3].
К III поколению АК относятся два препарата - представители дигидро-пиридинов. Свойства амлодипина и лацидипина позволяют избежать рефлекторной симпатической активации, присущей первому и второму поколениям АК, проявляющейся сердцебиением, и обеспечивают постепенное начало и большую продолжительность действия, т.е. то, что необходимо для идеального гипотензивного препарата [4, 5].
Механизм действия лацидипина
Лацидипин обладает самым высоким в своем классе коэффициентом мембранного связывания, способствующим наиболее глубокому проникновению в двойной слой клеточной мембраны. Это свойство позволяет лацидипину аккумулироваться в ли-пидной мембране и постоянно пополнять резервуар, в котором расположены кальциевые каналы. За счет этого гипотензивное действие развивается постепенно и сохраняется длительно [5, 6].
Кроме того, особенности действия лацидипина позволяют избегать рефлекторной тахикардии, которая характерна для антагонистов кальция с
быстрым вазодилатирующим действием.
Другое важное качество, отличающее один АК от другого, - сосудистая селективность. При более высокой сосудистой селективности можно ожидать от препарата больших защитных свойств, таких как антиатеросклеро-тический эффект, способность уменьшать гипертрофию сердца, благоприятно влиять на липидный спектр крови. Среди всех АК лацидипин обладает наибольшей селективностью к сосудам. Так, он вызывает кардиоде-прессивный эффект в дозе, превышающей гипотензивную в 54 раза, в то время как верапамил и дилтиазем -только в 3-6 раз [7].
Влияние на сосуды
Гипертонические сосуды характеризуются увеличением толщины сосудистой стенки, сужением диаметра просвета и увеличением матрикса (при АГ в сосудах протекает так называемый процесс ремоделирования). В результате этих изменений в периферических сосудах увеличивается сопротивление кровотоку, развивается эндотелиаль-ная дисфункция, которая сопровождается снижением синтеза и высвобождения вазодилататоров и ингибиторов факторов роста. Напротив, имеет место увеличение синтеза и высвобождения вазоконстрикторов и стимуляторов факторов роста.
В эксперименте показано положительное влияние лацидипина на мелкие резистивные артерии у гипертен-зивных крыс, что подтверждает защитное влияние этого препарата на сосуды [8].
Таблица 1. Классификация антагонистов кальция (по T. Toyo-Oka, W.G. Nayler, 1996 [1])
II поколение
Группа АК I поколение IIa (новые формы) IIb (новые химические соединения) III поколение
Дигидропиридины (артерии и миокард, артерии в большей степени) Нифедипин, Никардипин Нифедипин SR/GITS, Фелодипин ER, Никардипин SR Бенидипин, Израдипин, Нилвадипин, Нимодипин, Нисолдипин, Нитрендипин Амлодипин, Лацидипин
Бензодиазепины (артерии и миокард в равной степени) Дилтиазем Дилтиазем SR
Фенилалкиламины (артерии и миокард, артерии в меньшей или равной степени) Верапамил Верапамил SR Галлопамил
Обозначения: SR - непрерывное высвобождение, GITS - гастроинтестинальная система высвобождения, ER - длительное высвобож-
Влияние на коронарные сосуды
Идеальный антигипертензивный препарат должен снижать артериальное давление (АД) без ухудшения регионального кровотока жизненно важных органов (сердца, почек, головного мозга). Препараты III поколения, в частности лацидипин, имеют именно такой благоприятный гемодинамичес-кий профиль. Лацидипин оказывает выраженное релаксирующее действие на коронарные артерии и мягкое -на периферические, не вызывая синдрома "обкрадывания" [8].
Позитивное влияние лечения ла-цидипином на коронарный кровоток в течение нескольких недель в стандартных дозах (4-6 мг/сут) подтверждено у больных эссенциальной гипертонией. Несмотря на значительное снижение диастолического АД после 3-6 нед лечения лацидипином, показатели коронарного кровотока были значительно выше, чем до начала лечения [9].
Влияние на мозговое
кровообращение
Церебральная кровеносная система обладает саморегулирующим механизмом, который поддерживает постоянство церебральной перфузии даже при значительных колебаниях АД. У больных АГ этот механизм функционирует и при достаточно высоких
уровнях АД, однако при быстром снижении АД он выключается, и возникает гипоперфузия [10]. В исследовании у 10 здоровых добровольцев, несмотря на системную вазодилатацию, церебральный кровоток при применении лацидипина был выше, чем при приеме плацебо. Это объясняется выраженным снижением сопротивления мелких резистивных сосудов головного мозга без изменения диаметра крупных сонных артерий [11].
Влияние на сосуды почек
Почечный кровоток часто снижается при эссенциальной гипертонии из-за увеличения внутрипочечной сосудистой резистентности, что может сопровождаться снижением скорости клубочковой фильтрации. Лацидипин обладает ренопротективным действием.
Оно обусловлено способностью лацидипина расширять почечные артерии, ингибируя избыточный кальциевый ток в гладкомышечных клетках афферентных артерий. При этом почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации модулируются таким образом, что задержки натрия и воды не происходит [12]. У больных мягкой и умеренной АГ с нормальной функцией почек лацидипин вызывал увеличение плазменного кровотока и скорости клубочковой фильтрации при первом
приеме к третьему часу. Через 7 сут и 6 мес лечения эти показатели оставались нормальными. В этом же исследовании у больных с нарушенной функцией почек лацидипин увеличивал оба показателя. При этом в обеих подгруппах сохранялось снижение сопротивления почечных сосудов [13].
Влияние на эндотелиальную
функцию сосудов
У больных АГ в ответ на повышение АД развиваются адаптационные механизмы в эндотелии сосудов, что неизбежно приводит к гипертрофии сосудов и атеросклеротическому поражению. В этот процесс вовлекаются различные факторы: снижение образования эндотелийзависимых ва-зодилататоров (в особенности оксида азота) и увеличение образования эн-дотелийзависимых вазоконстрикто-ров (эндотелина-1).
В результате 8-недельного лечения лацидипином (6 мг один раз в сутки) 12 больных АГ со средним АД 152/101 мм рт. ст. значительно увеличилась способность к вазодилатации в ответ на введение брадикинина (на 20,7%) и ацетилхолина (на 33,3%), что свидетельствовало об улучшении эндотелиальной функции сосудов [14]. У больных АГ в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа также были получены данные об улучшении эн-
f \ 21
дотелийзависимой функции сосудов при 4-месячном лечении лацидипи-ном [15].
Фармакокинетика лацидипина
Лацидипин быстро абсорбируется, пища не влияет на абсорбцию и биодоступность препарата.
Биодоступность стабильная (около 10%), пик плазменной концентрации наступает через 1 ч. Лацидипин метаболизирует преимущественно с участием системы цитохрома Р450. Элиминируется с билиарной секрецией (70%), период полувыведения 8-14 ч.
Лацидипин и его метаболиты подвергаются минимальной почечной секреции, поэтому его фармакокинети-ческие и фармакодинамические параметры аналогичны таковым у здоровых субъектов. Таким образом, у больных с почечной недостаточностью не требуется изменения режима дозирования.
Однако у больных с нарушенной функцией печени из-за снижения степени пресистемного метаболизма концентрация лацидипина увеличивается вдвое. Доза лацидипина в 2 мг/сут у больных с начальной стадией печеночной недостаточности имеет такой же фармакокинетический профиль, как доза в 4 мг/сут у здоровых добровольцев без изменения эффективности или переносимости. У лиц пожилого возраста отмечают увеличение продолжительности действия, что также обусловлено снижением степени печеночного метаболизма [16]. По этой причине лицам пожилого возраста и больным с наличием печеночной недостаточности рекомендуют начинать лечение лаци-дипином с 2 мг/сут.
Таблица 2. Смертность по данным исследований с ла-цидипином в сравнении с другими исследованиями
Клиническая
эффективность
лацидипина
Гипотензивный эффект
В крупном открытом мультицент-ровом исследовании 2206 амбулаторных больных получали лацидипин в течение 12 нед начиная с дозы 4 мг/сут у больных среднего возраста (59%) и с дозы 2 мг/сут у больных старше 64 лет (68%). После 4-й и 8-й недели при необходимости (снижение диастоличе-ского АД ниже 90 мм рт. ст. или снижение не менее чем на 10 мм рт. ст.) проводилось титрование дозы. После 8-й недели доза в 2 мг/сут потребовалась 29% больных, 4 мг/сут - 64,6%, 6 мг/сут - 6,3% больных [17]. Данная работа подтверждает, что доза препарата 4 мг/сут является оптимальной для эффективного снижения АД.
Изолированная систолическая гипертония является одной из форм АГ у больных старше 60 лет. Поскольку изолированная систолическая гипертония является самостоятельным фактором риска, современные рекомендации по лечению АГ требуют применения медикаментозных препаратов у этих больных. Однако в пожилом возрасте больные нередко страдают сопутствующими заболеваниями, ограничивающими возможность применения многих гипотензивных препаратов. В исследовании SHELL (Systolic Hypertension in the Elderly Long-term Lacidipine trial) сравнивали эффективность длительного лечения лацидипи-ном с хлорталидоном у пожилых больных с изолированной систолической гипертонией. К настоящему времени в работу включено 1019 больных: около 26% из них старше 80 лет, у 53% систолическое АД выше 180 мм рт. ст.
Согласно предварительным результатам, за один год лечения у больных, полу-
Окончательные результаты получены в этом году.
будут
Частота смерти на 1000 пациентов/лет Лацидипин Другие исследования
Сердечно-сосудистая 2,93 4,93
Не сердечно-сосудистая 2,34 4,20
Общая 5,27 9,13
чавших лациди-пин, отмечалось среднее снижение систолического АД со 179 до 148 мм рт. ст. и со 180 до 144 мм рт. ст.
Влияние на сердечнососудистую заболеваемость и смертность
Был проведен ретроспективный анализ 50 исследований с 1985 по 1995 г. В эти исследования были включены 16590 больных, принимавших лацидипин (средний возраст 61 год), и 16898 больных, получавших иную гипотензивную терапию (средний возраст 52,7 лет). Анализ сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, а также общей смертности выявил меньшую частоту этих показателей на фоне лечения лацидипином, чем в других исследованиях, предусматривающих гипотензивное лечение (табл. 2) [25].
Влияние лацидипина на гипертонию
в сочетании с атеросклерозом. Исследование ELSA
Нарушение эндотелиальной функции при АГ вызывает агрегацию тромбоцитов и тромбоцитарную адгезию в сосудистой стенке, клеточную пролиферацию, формирование соединительной ткани и этерификацию холестерина, изменение конфигурации эластина. Эти процессы являются каль-цийзависимыми.
АК могут изменять процесс формирования атеромы. Экспериментальными данными были доказаны антиокси-дантные свойства лацидипина (в 10 раз более выраженные, чем у амлодипина, и в 35 раз, чем у никардипина), в глад-комышечных клетках лацидипин препятствует перекисному окислению ли-пидов, индуцированному ионами кальция, подавляет окисление липопроте-инов высокой плотности [18-21].
Антиатеросклеротический эффект лацидипина был подтвержден в крупном 4-летнем исследовании ELSA (European Lacidipine Study on Atherosclerosis). Целью исследования было сравнение влияния двух антигипер-тензивных препаратов - антагониста кальция лацидипина и бета-блокатора атенолола - на развитие и прогресси-рование атеросклероза у больных АГ.
Таблица 3. Частота побочных эффектов при лечении лацидипином, другими АК и плацебо по данным сравнительных исследований в период с 1985 по 1995 г
Частота побочных эффектов, %
Эффект лацидипин другие АК плацебо
Головная боль 9,0 16,5 7,8
Покраснение 6,0 7,0 0,9
Отеки стоп 4,4 14,4 1,5
Головокружение 3,7 3,2 1,5
Сердцебиение 2,9 2,0 1,1
В работу было включено 2255 больных, исходное АД составило в среднем 163/101 мм рт. ст. У больных детально были обследованы сонные артерии при помощи ультразвуковых методов. У 82,6% больных обнаружены атеро-склеротические гемодинамически незначимые бляшки, у 16% утолщенные стенки сонных артерий и только у 1,4% интактные сонные артерии. Кроме того, у большинства больных имел место утолщенный слой комплекса интима-медиа (от 1,3 до 2,0 мм).
Начальная доза лацидипина составила 4 мг/сут, атенолола -50 мг/сут. При недостаточном снижении АД дозу лацидипина впоследствии увеличивали до 6 мг/сут, атеноло-ла - до 100 мг/сут. Для усиления гипотензивного эффекта при необходимости к обоим препаратам добавлялся гидрохлортиазид. В конце периода подбора доз были получены следующие результаты: должная величина снижения АД была достигнута при приеме лацидипина в дозе 4 мг/сут у 54,5% пациентов, 6 мг/сут - у 34%, комбинированная терапия потребовалась 11,5% пациентам.
Замедление прогрессирования увеличения толщины комплекса интима-медиа сонных артерий было достоверно выше (на 40%) при лечении лацидипином, чем у больных,
принимавших ате-нолол (доказано, что при прогрес-сировании ате-росклеротической бляшки у гипертоников в пределах 0,011-0,17 мм в год риск инфаркта миокарда и внезапной коронарной смерти возрастает на 60%). На фоне лечения лацидипином была также выявлена более высокая частота обратного развития атеросклеротической бляшки по сравнению с группой ате-нолола, что еще раз доказывает наличие антиатеросклеротического эффекта лацидипина.
Гипотензивный эффект в обеих группах был сопоставим.
Переносимость лацидипина. Метаболические эффекты лацидипина
Лацидипин не влияет на уровень глюкозы и толерантность к инсулину, уровень калия, триглицеридов у больных АГ.
Препарат обладает существенно меньшим количеством побочных эффектов и лучшей переносимостью, чем АК с коротким действием. В табл. 3 представлены данные мультицентро-вых сравнительных исследований за десятилетний период [22-25].
Заключение
Сегодня в арсенале каждого клинициста имеется достаточно широкий выбор различных антигипертен-зивных препаратов. Выбирая группу препаратов, следует взвесить все "за" и "против" представителей каждого класса.
В заключение перечислим основные достоинства современного АК III поколения лацидипина, надеясь облегчить врачам нелегкую задачу выбора.
Итак, лацидипин - это:
• постепенное начало и продолжительное действие;
• контроль повышенного АД в течение суток при однократном приеме;
• высокая селективность к сосудам;
• уменьшение массы левого желудочка и толщины его стенок, улучшение диастолической функции левого желудочка и коронарного резерва;
• высокая эффективность у больных из группы высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений -у больных с атеросклеротическими поражениями сонных артерий;
• хорошая переносимость с небольшим количеством побочных эффектов легкой и средней степени;
• хорошая переносимость и эффективность у больных пожилого возраста;
• отсутствие необходимости в изменении схемы дозирования при хронической почечной недостаточности.
При заболеваниях, требующих постоянного медикаментозного лечения, очень важно применять такие лекарственные средства, которые обеспечивают равномерное действие в течение суток.
Использование препаратов, способных вызывать эффективное снижение АД на протяжении 24 ч, включая время непосредственно перед приемом очередной дозы препарата, обеспечивает реальный контроль АД у большинства больных. S
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
