CC BY
534
Клиническая фармакология
Антагонисты кальция как гипотензивные средства
Антагонисты кальция (АК) относятся к препаратам первого ряда для лечения артериальной гипертонии (АГ). Они приобрели большую популярность благодаря многообразным сердечно-сосудистым и внесосу-дистым эффектам. АК оказывают выраженное сосудорасширяющее действие и обладают не только антигипертензивным, но и органопротективным действием.
АК являются селективными блокаторами “медленных” кальциевых каналов (Ь-типа), локализованных в проводящих путях сердца, кардиомиоцитах, гладкомышечных клетках сосудов, скелетных мышцах.
Классификация АК
АК представляют собой разные химические соединения. В одну группу входят производные папаверина — фенилалкиламины (верапамил, галлопамил, тиапамил); в другую — производные бензотиазепина (дилти-азем); третью, наиболее многочисленную группу представляют производные дигидропиридина (нифедипин, нитрендипин, нимодипин, фелодипин, амлодипин и др.).
Различиями в химическом строении обусловлены разные тканевая селективность и фармакологические свойства АК. Верапамил и дилтиазем имеют тропность одновременно к миокарду и сосудам, дигид-ропиридины отличаются большей тропнос-тью к сосудам, причем у некоторых препаратов имеется избирательная тропность к коронарным или мозговым сосудам (табл. 1).
Блокирование медленных кальциевых каналов в кардиомиоцитах и проводящих путях сердца приводит к кардиодепрессив-ным эффектам, в миоцитах сосудов — к периферической вазодилатации. Верапамил вызывает отрицательные хронотропный,
^ М.В. Леонова
Кафедра клинической фармакологии РГМУ
дромотропный и инотропный эффекты наряду с умеренной вазодилатацией; нифедипин оказывает минимальное влияние на автоматизм, проводимость и сократимость миокарда, но приводит к выраженной вазо-дилатации; фармакологические эффекты дилтиазема занимают промежуточное положение между верапамилом и нифедипином. Таким образом, АК различаются степенью вазоселективности, причем коэффициент селективности сосуды/миокард составляет: верапамил — 0,92; дилтиазем — 8,9; нифедипин — 20; нитрендипин — 80; амлодипин — 80; фелодипин — 103.
В соответствии с различиями в химической структуре и тканевой селективности построена современная классификация АК (табл. 2). К АК I поколения относят обычные таблетки и капсулы нифедипина, вера-памила и дилтиазема, II поколение представлено пролонгированными лекарствен-
Таблица 1. Тканевая селективность АК
Щниараш Карцдо, Проводящая система сердца Гладкая мускулатура сосудов
Верапамил + + +
Дилтиазем + + +
Нифедипин + - ++
Нитрендипин + - +++
Нисолдипин + (коронарные)
Нимодипин + — (мозговые)
Фелодипин + - ++++
Амлодипин + - ++++
Лацидипин + - ++++
Антагонисты кальция
Таблица 2. Классификация АК (T. Toko-Oka, W.G. Nayer, 1995 г., в модификации)
Группа I поколение II поколение III поколение
(тканевая селективность) IIa IIb
Дигидропиридины (артерии > миокард) Нифедипин Нифедипин SR/GITS Фелодипин ER Никардипин SR Бенидипин Фелодипин Никардипин Исрадипин Манидипин Нилвадипин Нимодипин Нисолдипин Нитрендипин Амлодипин Лацидипин
Бензотиазепины (артерии = миокард) Дилтиазем Дилтиазем SR
Фенилалкиламины (артерии < миокард) Верапамил Верапамил SR
ными формами этих препаратов и их новыми производными.
Новые лекарственные формы АК представлены ретардированными таблетками или капсулами, таблетками с двухфазным высвобождением лекарственного вещества или лекарственными терапевтическими системами 24-часового действия.
Таблетки ретард представлены формами с замедленным высвобождением (slow-release, sustained-release — SR, extended-release — ER). Используемый метод послойного микрокапсулирования обеспечивает длительность действия 12—24 ч. В этой форме существуют препараты верапамила (изо-птин SR, калан SR), дилтиазема (дилзем SR), нифедипина (адалат SR, нифелат LP, нифегексал ретард).
В виде капсул ретард (микрогранулы в растворимой капсуле, длительность действия 12—24 ч) выпускаются препараты верапамила (веранорм ISIS) и дилтиазема (кар-дизем SR, алтиазем RR, кардизем CD, ди-лакор XR).
В виде таблеток с двухфазным высвобождением (rapid—retard, длительность действия 12 ч), получаемых методом мик-рокапсулирования (с оболочкой или без оболочки), существуют формы нифедипи-на (адалат CL, адалат СС).
Лекарственные терапевтические системы 24-часового действия (gastrointestinal therapeutic system — GITS) обеспечивают контролируемое высвобождение лекарственного вещества на основе осмотически действующей системы с полупроницаемой нерастворимой оболочкой. Они представлены препаратами верапамила (верелен) и нифедипина (осмо-адалат, нифедипин GITS).
Эффекты АК при АГ
Гипотензивный эффект АК связан с периферической вазодилатацией, при этом не только происходит снижение артериального давления (АД), но и повышается приток крови к жизненно важным органам — сердцу, головному мозгу, почкам. Этот механизм сочетается с натрийуретическим и диуретическим действием, что приводит к дополнительному снижению сосудистого сопротивления и объема циркулирующей крови (ОЦК). Кроме того, АК оказывают благоприятное влияние на морфологические изменения в сосудах и других органах-мишенях АГ (органопротективное действие).
В результате снижения АД антагонисты кальция могут оказывать триггерное влияние на симпатоадреналовую и ренин-ан-гиотензин-альдостероновую системы, что из-за развития рефлекторной тахикардии
Клиническая фармакология
Таблица 3. Влияние АК на ренин-ангиотензин-альдостероновую и симпатоадреналовую систему
Препараты Ренин r г плазмы Альдостерон Норадреналин плазмы
Острые эффекты
Верапамил « « Т«
Нифедипин Т « Т
Дилтиазем « « Т
Нитрендипин « « Т
Никардипин «Т « Т
Длительные эффекты
Верапамил « « Т
Нифедипин «Т « Т
Дилтиазем «Т « Т
Нитрендипин «Т « «
Никардипин «Т « «
Обозначения: Т — увеличение, « - нет влияния.
ухудшает их переносимость больными (табл. 3). Поскольку особенно это свойственно короткодействующим формам ни-федипина, то были созданы пролонгированные лекарственные формы производных дигидропиридина IIa поколения, которые благодаря медленному увеличению плазменной концентрации не вызывают активации контррегуляторных механизмов и лучше переносятся.
Фармакодинамическим критерием длительности и стабильности гипотензивного эффекта лекарственного препарата является индекс Т/р (trough/peak ratio) — отношение минимального снижения АД к максимальному снижению АД за период дейст-
вия. По рекомендациям FDA (Управление по контролю качества пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств США), индекс Т/р у современных антиги-пертензивных препаратов должен быть не менее 50%. Многие пролонгированные формы АК и АК III поколения имеют индекс Т/р > 50%: верапамил SR — 82%, дил-тиазем SR — 51%, нифедипин SR — 60%, исрадипин SRO — 44%, фелодипин ER — 38%, амлодипин — 63%, лацидипин — 75%.
Кардиопротективное действие АК у больных с АГ связано с их способностью приводить к регрессу гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ) и улучшать диастолическую функцию миокарда. В основе этих эффектов лежит гемодинамическое действие АК (снижение постнагрузки) и уменьшение перегрузки кардиомиоцитов ионами кальция. По данным метаанализов при сравнении с другими классами антиги-пертензивных препаратов АК по степени регресса ГЛЖ не уступают ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), несколько превосходя диуретики и Р-адреноблокаторы (табл. 4).
АК способны устранять вазоконстрик-цию почечных сосудов, являющуюся следствием повышения или понижения перфу-зионного давления (особенно вызванную ангиотензином II), и при этом повышать почечный кровоток. Особенно это свойственно АК дигидропиридинового ряда. Кроме того, АК увеличивают скорость клубочковой фильтрации. В результате внутрипо-чечного перераспределения кровотока увеличивается экскреция натрия с мочой, что
Таблица 4. Сравнение АК с другими классами антигипертензивных препаратов по влиянию на степень регресса ГЛЖ (%)
Препараты Количество клинических исследований (год) 109 (1992 г.) 39 (1996 г.) 54 (1997 г.) 50 ( 1998 г.)
Диуретики 11,3 7 10,1 8,6
Р-адреноблокаторы 8 6 6,5 4,5
Антагонисты кальция 8,5 9 14,3 11,1
Ингибиторы АПФ 15 13 14,9 11,8
дополняет гипотензивное действие АК. АК благодаря способности подавлять пролиферацию клеток мезангиума осуществляют нефропротекцию не только у больных с АГ, но и при начальных проявлениях нефроан-гиосклероза. Таким образом, нефропротек-тивное действие АК при АГ складывается из следующих механизмов: благоприятное влияние на внутрипочечную гемодинамику (прямая вазодилатация почечных сосудов и опосредованный эффект — через блокирование вазоконстрикторного влияния ангиотензина II), уменьшение гипертрофии и пролиферации мезангиальных клеток, предотвращение нефрокальциноза благодаря уменьшению перегрузки клеток почечной паренхимы ионами кальция.
АГ тесно взаимосвязана с атеросклерозом сосудов. Так, в исследовании ELSA было установлено, что у 2/3 пациентов с АГ имеет место увеличение толщины слоя интима—медиа (ТИМ) сонных артерий, что свидетельствует об их атеросклеротическом поражении и ухудшает прогноз больных. Современным требованием к антиги-пертензивным препаратам является наличие дополнительных антиатерогенных свойств. АК проявляют антиатерогенное действие, получившее подтверждение в клинических исследованиях. В частности, в исследовании ELSA показано преимущество лацидипина перед атенололом по способности замедлять увеличение ТИМ сонных артерий у больных с АГ, а при лечении нифедипином GITS отмечено даже уменьшение этого показателя (исследование INSIGHT-IMT). Механизмами антиатеро-генного действия АК являются их антиок-сидантные и антипролиферативные свойства, а также способность препятствовать проникновению и депонированию эфиров холестерина в сосудистой стенке.
Фармакокинетика АК
Большинство АК назначаются внутрь, а верапамил, дилтиазем, нифедипин и нимо-
дипин имеют также формы для парентерального введения.
АК после приема внутрь характеризуются высокой скоростью всасывания, но значительно варьирующей биодоступностью, что связано с наличием у них “эффекта первого прохождения” через печень. В плазме крови АК сильно связываются с белками, преимущественно с альбуминами и в меньшей степени с липопротеидами. Скорость достижения максимальной концентрации в плазме крови и период полувыведения (Т^2) зависят от лекарственной формы АК: от 1—2 ч у препаратов I поколения до 3—12 ч у препаратов 11—111 поколения (табл. 5).
Поскольку гемодинамические эффекты АК зависят от их концентрации, важной фармакокинетической характеристикой АК с пролонгированным действием является отношение максимальной концентрации в плазме крови к минимальной (Стах/Ст;п). Стабильная плазменная концентрация препарата в течение суток без резких пиков и спадов обеспечивает стабильность эффекта и не стимулирует “стрессорные” системы организма. Отношение Стах/Ст1п составляет: верапамил SR — 5,6, дилтиазем SR — 2,4, нифедипин SR — 10,4, исрадипин SRO — 2,6, фелоди-пин ER — 2,9, амлодипин — 1,5.
Влияние АК на прогноз при АГ
Благодаря совокупности своих эффектов АК при длительном применении благоприятно влияют на прогноз и качество жизни больных с АГ. Улучшение долгосрочного прогноза больных с АГ — главная цель гипотензивной терапии. В плацебоконтроли-руемых клинических исследованиях у больных с АГ АК снижали частоту основных осложнений — инсультов и инфарктов миокарда на 39 и 21% соответственно, а сердечно-сосудистую смертность — на 28%. По долгосрочному прогнозу АК дополнительно уменьшают риск развития инсультов на 13% по сравнению с диуретиками и
Клиническая фармакология
Таблица 5. Сравнительная фармакокинетика новых лекарственных форм АК
Кратность Средние
Препарат Биодоступ- Стах ность (%) (нг/мл) а и ет рие су = SQ \ 3 г терапевтические дозы (мг/сут)
Верапамил
А 10-35 160 1-2 3-7 3 240-360
Б 100 5-7 5-9 1-2 120-240 (до 300)
Нифедипин
А 45-68 65-100 0,5-2 2 3-4 20-40 (до 120)
Б 32-57 20-70 3-6 4-5 1-2 20-40 (до 80)*
Дилтиазем
А 30-45 40-200 1-3 2-3,5 3 240-360
Б 20-80 3-5 5-8 1-2 180-360
Фелодипин
А 15 5-40 2-3 10 3 15-30
Б 22 20-70 3-5 15 1-2 20-40
Исрадипин
А 20 3-6,5 1,5-2 7-8 2-3 10-22,5
Б 2 5-7 5-8 1-2 180-360
Обозначения: С „„ — максимальная концентрация в плазме крови, Т „„ — скорость достижения С Ti/2 — период полувыведения, А — простые лекарственные формы, Б — пролонгированные лекарственные формы, * — для нифедипина GITS — 30—90 мг.
Р-адреноблокаторами и уступают лишь ингибиторам АПФ в предупреждении хронической сердечной недостаточности. Различий по отдаленной эффективности между дигидропиридиновыми и недигидропири-диновыми АК в клинических исследованиях не было выявлено.
В соответствии с современными рекомендациями ВОЗ/МОАГ (1999 г.) и ВНОК (2001 г.), основанными на данных доказательной медицины, АК показаны больным с АГ в сочетании с ИБС, стенокардией напряжения, пожилым лицам с АГ и изолированной систолической АГ. Предпочтение дигид-ропиридиновым антагонистам кальция следует отдавать при наличии сопутствующих облитерирующих заболеваний периферических артерий или бронхообструктивных заболеваний, а недигидропиридиновым АК — у больных с острым инфарктом миокарда, диабетической нефропатией и протеинурией.
Сочетание АК с другими антигипертензивными средствами
Р-адреноблокаторы могут потенцировать брадикардию и нарушение атриовентрикулярной проводимости, вызываемые антагонистами кальция. Другие антигипертензив-ные средства и диуретики могут усиливать их гипотензивный эффект. Предпочтительны комбинации АК с ингибиторами АПФ, а препаратов дигидропиридинового ряда — с Р-адреноблокаторами. Комбинация АК с диуретиками считается менее предпочтительной ввиду сходности механизмов действия.
Побочные действия АК
Общими для АК побочными действиями являются:
1) эффекты, связанные с периферической вазодилатацией (головная боль, гиперемия лица и шеи, сердцебиение, отеки голеней, артериальная гипотония);
Антонины кальция
2) нарушения проводимости (брадикар-дия, атриовентрикулярная блокада);
3) желудочно-кишечные расстройства (запоры или диарея).
При приеме короткодействующего ни-федипина возможны тахикардия и про-ишемические сердечно-сосудистые реакции (синдром стенокардии). Верапамил вследствие кардиодепрессивного действия может вызывать брадикардию, атриовентрикулярную блокаду и в редких случаях (при применении больших доз) — атриовентрикулярную диссоциацию. Артериальная гипотония как побочный эффект может развиваться в основном при внутривенном введении препаратов. Частота побочных эффектов некоторых АК представлена в табл. 6.
При метаанализе ряда клинических исследований у больных с АГ было высказано предположение об увеличении риска коронарных осложнений при использовании дигидропиридиновых АК. Полагают, что этот эффект свойственен короткодействующему нифедипину: из-за быстро развивающейся вазодилатации может возникнуть рефлекторная активация симпатоадрена-ловой системы, что ведет к повышению потребности миокарда в кислороде и склонности к аритмиям. Убедительных данных о повышении риска коронарных осложнений при использовании пролонгированных АК (амлодипина, фелодипина и др.) нет. В связи с этим при лечении АГ рекомендуется использовать длительнодействующие АК, эффект которых начинается плавно и сохраняется в течение суток. Ни-федипин короткого действия можно применять в средних или небольших дозах; его целесообразно назначать в комбинации с Р-адреноблокаторами. Больным пожилого возраста АК следует назначать в низких дозах, учитывая снижение метаболизма этих препаратов в печени.
Таблица 6. Частота побочных эффектов АК
Жар, покрас- 1,7 6-25 0-3
нение лица
Головная боль 1,1—2,2 10-23 4-9
Сердцебиение, 0 7-25 0
тахикардия
Брадикардия 1,4 0 1,5-6
Головокружение 7 10-27 3-7
Запор 34 0 4
Сыпь 0-2 Редко Редко
Отеки голеней 2-6 10-30 6-10
Противопоказания к назначению АК
АК не следует назначать при исходной гипотонии, синдроме слабости синусового узла, беременности (при беременности АК относятся к категории С). Верапамил противопоказан при брадикардии, нарушениях атриовентрикулярной проводимости, синдроме слабости синусового узла, синдроме WPW, остром инфаркте миокарда, выраженной сердечной недостаточности.
Рекомендуемая литература
Арабидзе ГГ, Белоусов Ю.Б., Карпов Ю.А. Артериальная гипертония: Руководство для врачей. М.: Р-врач, Библиотека журнала “Ремедиум”, 1999.
Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия: Руководство для врачей. М.: Универсум, 1997.
Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А. Лечение артериальной гипертонии. М., 1999.
Epstein M. Calcium Antagonists in Clinical Medicine. Philadelphia: Hanley & Belfus, 1998. Opie L.H. Clinical Use of Calcium Channel Antagonists Drugs. Boston: Kluwer Academic Publishers, 1990.
Opie L.H. Myocardial Protection by Calcium Antagonists. N.Y.: Author’s Publishing House, 1994.
