CC BY
96Эталонный антагонист кальция амлодипин: современные аспекты применения в клинической практике
В.Г. Кукес, О.Д. Остроумова, А.К. Стародубцев
Классификация антагонистов кальция
Антагонисты кальция (АК) по своей химической структуре подразделяются на следующие группы (табл. 1):
• фенилалкиламины, или группа вера-памила;
• бензотиазепины, или группа дил-тиазема;
• дигидропиридины, или группа ни-федипина.
Данная классификация АК имеет важное клиническое значение, так как позволяет врачу судить о потенциальных преимуществах препарата из данной группы и возможных недостатках.
В свою очередь, каждая из групп этих препаратов представлена медикаментозными средствами трех поколений - I, II и III (см. табл. 1).
В основе вышеизложенной классификации АК лежат следующие принципы.
• Химическая структура, от которой зависят эффекты АК: дигидропири-дины оказывают большее влияние на гладкую мускулатуру сосудов и практически не влияют на миокард и проводящую систему сердца; фе-нилалкиламины, напротив, оказывают большее влияние на миокард, функции синусового и атриовентри-кулярного узлов, чем на гладкую му-
Кафедра клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова. Владимир Григорьевич Кукес -академик РАМН, профессор. Ольга Дмитриевна Остроумова -профессор.
Алексей Константинович Стародубцев - профессор.
скулатуру сосудов. Бензотиазепины занимают промежуточное положение между дигидропиридинами и фенилалкиламинами.
• Фармакокинетика. АК II поколения разделяют на две подгруппы - На и ИЬ. К первой подгруппе принадлежат пролонгированные формы лекарственных средств, ко второй -препараты с новой химической структурой. АК II поколения отличаются от препаратов I поколения большей продолжительностью действия. Благодаря своим фармакоки-нетическим особенностям АК II поколения лишены многих побочных эффектов препаратов I поколения, прежде всего связанных с рефлекторной активацией симпатоадрена-ловой системы (особенно для производных дигидропиридинов), кроме того, препараты II поколения применяются 1-2 раза в сутки.
Эталонным АК принято считать амлодипин, который отличается такими важными особенностями, как более предсказуемой эффективностью, сверхдлительным действием -более 24 ч.
Амлодипину присущи уникальные особенности, позволяющие оказывать мощное фармакологическое воздействие при артериальной гипертонии (АГ) и ишемической болезни сердца (ИБС). Амлодипин можно безопасно сочетать с самыми различными препаратами. Нарастание концентрации амлодипина в крови происходит медленно, что позволяет препарату действовать мягко и в то же время надежно. Наконец, амлодипин "работает" более суток, при этом кумуляции в организме не происходит.
Амлодипин - препарат с самой большой продолжительностью действия. Если сравнить его со множеством
Таблица 1. Классификация антагонистов кальция
II поколение
Группа I поколение На(пролонгированные лекарственные формы) IIb (новые химические соединения) III поколение
Дигидропиридины Нифедипин Нифедипин SR/GITS Фелодипин ER Никардипин ER Исрадипин ER Нисолдипин ER Бенидипин Фелодипин Никардипин Исрадипин Манидипин Нилвадипин Нимодипин Нисолдипин Нитрендипин Амлодипин Лацидипин
Бензотиазепины Дилтиазем Дилтиазем SR Клентиазем
Фенилалкиламины Верапамил Верапамил SR Анипамил Галлопамил
Дифенилпиперазины Циннаризин Флунаризин
Обозначения: SR и ER - замедленного высвобождения; GITS - гастроинтестинальная терапевтическая система.
An j Кардиология 2*2005 39
www.atmosphere-ph.ru
Время,ч
12 10 8 6 4
СИ Минимальное время НИ Максимальное время
Амлодипин Фелодипин ЕЯ Дилтиазем Верапамил Нитрендипин Исрадипин Нифедипин Рис. 1. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови у различных АК [1].
широко используемых в клиническои практике АК, можно отметить, что период полувыведения нифедипина составляет всего 2-3 ч, что обусловливает кратность его назначения не реже 3-4 раз в день. Несколько выше период полувыведения у верапамила, дилтиазема и дигидропиридиновых производных II поколения. Амлодипин намного превышает их по этому показателю, а значит и по продолжительности действия.
Другим важным показателем действия медикаментов является время достижения максимальной концентрации в плазме крови (рис. 1). Именно этот показатель определяет возможность возникновения побочных эффектов. Амлодипин начинает действовать постепенно - через 6-12 ч после приема, что минимизирует риск возникновения побочных эффектов (см. рис. 1).
Следовательно, на сегодняшний день амлодипин является эталонным препаратом в группе дигидропириди-новых антагонистов кальция благода-
ря максимальным показателям эффективности и безопасности.
Амлодипин отличается от верапа-мила и дилтиазема большим влиянием на гладкую мускулатуру сосудов (вазоселективность) и отсутствием клинически значимого действия на функцию синусового узла и атриовен-трикулярное проведение. ЧСС обычно не уменьшается при лечении амлоди-пином, кроме того, он положительно влияет на коронарный кровоток.
Имеются данные о способности амлодипина тормозить прогрессиро-вание атеросклероза. Механизмы ан-тиатеросклеротического эффекта сложны и многообразны. Это замедление пролиферации гладкомышеч-ных клеток, ингибирование гиперплазии интимы сосудов, уменьшение способности макрофагов к захвату эфи-ров холестерина, антиоксидантное действие, благоприятное влияние на липидный профиль и др. В исследовании PREVENT (825 больных с ангио-графически документированной ИБС, длительность наблюдения 3 года) ам-
Таблица 2. Действие амлодипина на прогрессирование каротидного атеросклероза у больных с документированной ИБС (PREVENT) (Amer. J. Hypertens. 1999. V. 12. № 4. Pt. 2)
Локализация Изменение толщины комплекса интима-медиа, мм Р
амлодипин плацебо
Все 12 стенок -0,0126 0,0330 0,007
4 стенки ОСА -0,0458 0,0114 0,001
4 стенки БСА 0,0270 0,0543 0,39
4 стенки ВСА -0,0123 0,0408 0,11
лодипин достоверно отличался от плацебо по показателю влияния на толщину комплекса интима-медиа (табл. 2). Это способствовало достоверному урежению случаев нестабильной стенокардии, хронической сердечной недостаточности (ХСН) у больных, получавших амлодипин, а также более редко возникающей необходимости в любых операциях на коронарных артериях (рис. 2).
Амлодипин обладает нефропро-тективным действием. Так, через 6 нед монотерапии амлодипином отмечается увеличение скорости клубочковой фильтрации на 13%, эффективного почечного плазмотока на 19% и почечного кровотока на 17%. Причем нефро-протективное действие амлодипина оказалось более выраженным, чем у фелодипина, верапамила и дилтиазе-ма. В основе нефропротективного действия - способность препарата расширять не только приносящую (афферентную), но и в большей степени выносящую (эфферентную) клубочко-вую артерию.
Амлодипин, в отличие от АК-произ-водных дигидропиридина первых поколений, не оказывает влияния на углеводный обмен у больных сахарным диабетом (известно, что дигидропири-дины первых поколений могут индуцировать гипергликемию). У амлодипина обнаружено положительное влияние на липидный обмен. Отмечено, что применение амлодипина в течение 9 мес
40
An > Кардиология
www.atmosphere-ph.ru
2*2005
2
0
— Плацебо
Рис. 2. Эффект амлодипина на прогрессирование атеросклероза и частоту осложнений (PREVENT). а - документированная нестабильная стенокардия/застойная сердечная недостаточность. б - все реваскуляризации.
привело к снижению общего холестерина, холестерина ЛНП, коэффициента атерогенности, увеличению ЛВП.
Относительными и абсолютными противопоказаниями к назначению амлодипина, так же как и других дигидро-пиридиновых АК, являются следующие.
Абсолютные противопоказания: тяжелый аортальный стеноз, об-структивная форма гипертрофической кардиомиопатии, кардиогенный шок, артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 90 мм рт. ст.).
Относительные противопоказания: выраженная дисфункция левого желудочка, нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда. Комбинация с празозином, нитратами, хи-нидином, дизопирамидом (опасность развития резкой гипотонии).
Амлодипин является препаратом первого ряда для лечения АГ.
Согласно 2-й редакции отечественных рекомендаций по лечению АГ амлодипин - препарат первого выбора при сочетании АГ и стенокардии, АГ и атеросклероза периферических сосудов (сонных артерий и артерий нижних конечностей) у пожилых больных и у пациентов с изолированной систолической гипертонией.
Помимо очень хорошего антигипер-тензивного эффекта, этот препарат обладает рядом дополнительных свойств, которые очень благоприятно сказываются на течении АГ [1-4]. Амлодипин:
• способствует обратному развитию гипертрофии левого желудочка, которая является независимым фактором риска возникновения сердечной недостаточности, ИБС, нарушений ритма. Показано, например, что амлодипин через 20 нед терапии в дозе 5-10 мг приводит к достоверному снижению массы миокарда левого желудочка, достоверному уменьшению толщины межжелудочковой перегородки;
• обладает нефропротективным эффектом, замедляя и приостанавливая поражение почек при АГ (см. выше);
• не обладает отрицательными метаболическими эффектами;
• тормозит прогрессирование атеросклероза.
У больных с ИБС амлодипин показан в следующих ситуациях:
1) в качестве препарата первой линии при вариантной стенокардии;
2) после перенесенного инфаркта миокарда - в тех случаях, когда противопоказаны ß-адреноблокаторы, или в
случае появления побочных эффектов Р-блокаторов;
3) у больных с сопутствующей стенокардией - в тех случаях, когда противопоказаны р-адреноблокаторы, или в случае появления побочных эффектов р-блокаторов;
4) у больных со стенокардией в случае сохраняющихся приступов стенокардии на фоне терапии р-бло-каторами показана их комбинация с пролонгированными дигидропири-динами.
У больных хронической сердечной недостаточностью, обусловленной ИБС, амлодипин не оказывает отрицательного влияния на выживаемость. Поэтому амлодипин может в случае необходимости применяться для лечения стенокардии и АГ у больных сердечной недостаточностью. В то же время следует помнить, что результаты рандомизированных исследований, в которых проводилось изучение клинической эффективности нифеди-пина короткого действия, свидетельствуют о том, что у больных сердечной недостаточностью он в ряде случаев оказывал отрицательное действие. Неблагоприятные эффекты нифеди-пина короткого действия связаны не только с отрицательным инотропным действием, но также с тем, что вазо-дилатация с последующей нейроэн-докринной активацией, которую вызывают АК, также может привести к усугублению клинических проявлений сердечной недостаточности.
Список литературы
1. Кукес В.Г., Фисенко В.П. Клиническая фармакология блокаторов медленных кальциевых каналов. М., 2003. 86 с.
2. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Применение антагонистов кальция в кардиологической практике. М., 1997. 121 с.
3. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. // Кардиология. 2001. № 4. С. 87.
4. Рекомендации по ведению больных со стабильной стенокардией (1999 г.) // Клиническая фармакология и фармакотерапия. 1999. № 6. С. 719. 4
42 Ai > Кардиология 2*2005
www.atmosphere-ph.ru
